Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 3 2018

Кожен микробиом и атопичен дерматит

виж като PDF
Текст A
доц. д-р Боряна Върбанова
МУ „Проф. д-р Параскев Стоянов“, гр. Варна, Катедра Педиатрия


Микробиота е термин, опре­делящ съвкупността от обичайни микроорганизми, обитаващи телесните и лигавични повърхности на индивида – устна кухина, горни дихателни пътища, хранопровод, черва, кожа, генитален тракт. Само 20% от тези, населяващи червата, са култивируеми, т.е. в огромната си част (80%) те са непознати като микробиологични субекти от гледна точка на стандартните техники, поради липса на есенциални съставки в средите и условия за култивиране. Идентифицирани са с RCR.

Общият брой на бактериалните клетки е ~100 трилиона, а човешките са около 10 трилиона.

Доказано е, че докато човешкият геном кодира 30 000 протеина, микробният (метагеном) е 100 пъти по-голям. В този смисъл нагенетично ниво ние сме 99% „бактериални”.

Терминът „микробиом” е въведен от нобеловия лауреат Joshua Lederberg за дефиниране на комплекса от гени и взаимодействия на екологичните „общества” от коменсални, симбиотични и патогенни микроорганизми, които обитават човешкото тяло. Ученият пръв предлага идеята, че общият геном на микроорганизмите представлява допълнение към човешкия и се създава „колективен” геном, който превръща човека в суперорганизъм (холобионт) или по-точно в „екосистема”.

Отдавна е известен фактът, че микробиота не са само обитатели на хоста и консуматори на нутриенти. Те осигуряват продукти, есенциални за биологичното развитие и благополучие, като:

  1. Ензими, нужни за смилането на несмилаеми полизахариди, аминокиселини, късоверижни мастни киселини, ксенобиотици и др. Чрез тях се осъществяват процеси на ферментация, хидролиза, естерификация, редукция, деконюгация и ароматно разцепване на субстрати, недо­стъпни за дигестивните възможности на човешкия организъм.
  2. Протеини за регулация и матурация на имунната система.
  3. Cинтезират витамини – K, B.

Една от най-важните функции на човешкия микробиом е поддържането на хомеостазата, в т.ч. имунния баланс. Този процес (сross-talk) е двупосочен и включва сигнали и взаимодействия между макроорганизма и микробиома. Така се осъществяват редица структурни, биологични, протективни и метаболитни процеси, като ангиогенеза, постнатална интестинална матурация, имунна регулация, ксенобиотичен метаболизъм.

Най-голям и най-добре проучен е интестиналният микробиом. В червата се осъществяват 80% от имунните реакции в организма. В последните години все повече информация се натрупва относно състава и значението на коменсалните бактерии в устната кухина (орален микробиом), кожата (кожен микробиом) и микробиомите на бронхо-пулмоналния и урогениталния тракт.


Кожен микробиом

Кожата е най-големият орган в човешкото тяло и формира границата между организма и околната среда. Тя е място за широко взаимодействие между имунната система и микробните обитатели. Последните включват класически патогени, формиращи биофилми, и кожния микробиом. Дисбиозата в тези общества води до нарушаване на хомеостазата и заболяване.

Въпреки че човешката кожа е доста неблагоприятна среда (бедна на хранителни вещества, с относително висока киселинност, суха, с непрекъснато изхвърляне на повърхностни кожни клетки), тя е обитавана от един милиард бактерии на квадратен сантиметър. Микробиота на кожата се характеризира със същите четири преобладаващи типа, както и на други места на тялото:

Actinobacteria, Firmicutes, Proteobacteria и Bacteroidetes, но съотношението им се различава значително. Докато Firmicutes и

Bacteroidetes са в по-голямо изобилие в стомашно-чревния тракт, то Actinobacteria са по-добре представени в кожата.

Относителният дял на четирите вида в кожата е съответно: Actinobacteria 52%, Firmicutes 24%, Proteobacteria 17% и Bacteriodetes 6%.

В кожния микробиом съществува голяма вътревидова вариабилност. По кожата на лактите доминират Betaproteobacteria, по кожата на гърба – Propionobacteria, на носа – Cory­ne­bacteria.

Тези различия се дължат на разликите в температурата на кожата, влажността, разпределение на жлезите, експозиция на факторите на околната среда и т.н. Някои области на кожата, като слабините, аксиларните гънки и гънките между пръстите на краката, имат по-висока температура и влажност. Тези региони са обитавани от микроорганизми, предпочитащи влажни условия, като грам-отрицателни бацили, Corynebacterium spp. и Staphylococcus. Други области, характеризиращи се с висока плътност на мастните жлези, включително лицето, гърдите и гърба, са преференциално обитавани от липофилни микроорганизми, като Propionibacteriа и Malassezia spp.

Бактериалните популации на кожата могат да бъдат категоризирани като:

  • Преходни (контаминанти, невъзпроизвеждащи се).
  • Временни обитатели (не са обичайни обитатели, но могат да колонизират).
  • Резидентни обитатели (размножаващи се и възпроизвеждащи се).

"Нормалната" жива флора на кожата включва Propionibacterium ac­nes, Staphylococcus epidermidis, Staphy­loco­ccus aureus,

Corynebacterium diphtheria, Corynebacterium jeikeium и Pseudomonas aeruginosa. Ролите на резидентните бактерии са разнообразни и не са напълно изяснени.

Освен че е физическа бариера, кожата е имунологична бариера. Кожният имунен отговор е важен за защита от инфекция и заздравяване на рани, но също така модулира кожния микробиом (Фиг. 1).

Фигура 1:

 

Кератиноцитите разпознават микробните антигени чрез рецептори за разпознаване (pattern recognition), които разпознават свързаните с патогена молекулярни модели (PAMPs), като липополизахарид, флагелин, нуклеинови киселини от грам-отрицателни бактерии, манан и цимозан от гъбични клетъчни стени, както и пептидогликан и липотейкоева киселина от грам-положителни бактерии. Ключови рецептори, разпознаващи тези микробни компоненти, са Toll-like рецепторите, NOD-рецепторите и манозните рецептори. Активацията на кератиноцитите инициира вродения имунен отговор, водещо до секреция на цитокини, хемокини и антимикробни пептиди (AMП), като кателицидини и β-дефензини, които активират адаптивния имунен отговор. АМП действат подобно на антибиотиците срещу инфекциозни патогени и някои от тях (като кателицидин) индуцират възпалителен отговор.

Кератоцитите модулират различни сигнали от хоста и от микробен произход.

Независимо че е изложена на действието на различни въздействия, кожата може да разграничи патогенни от непатогенни микроорганизми, и да развие толеранс към коменсалите. При нормални условия кожните Лангерхансови клетки и дермалните дендритни клетки поддържат толеранса чрез FOXP3+ регулаторните T лимфоцити.

Достатъчно доказателства са натрупани в полза на тезата, че коменсалната флора на кожата може да инхибира патогенната. Staph. epidermidis селективно инхибира Staph. аureus, стрептококи от група А и E. coli чрез фенол-разтворими модулини.

Последните активират също антимикробните пептиди. Те от своя страна сентизират кератиноцитите. Така се усилва имунният отговор спрямо патогени, но се подтиска възпалителният отговор срещу коменсалите. Това става чрез подтискане на цитокиновата продукция на кератиноцитите от липотейкоевата киселина на Staphylococcus epi­dermidis.

Дисбиозата е характерна черта на атопичния дерматит. Още от 70-те години на миналия век е доказано значението на Staph. aureus за обострянето на заболяването, както и ролята на формираните от него биофилми. Паралелно с това намалява количеството на останалите коменсали (Табл. 1).

Таблица 1: Промени в кожните коменсали при атопичен дерматит

Нормална атопична кожа

Кожна лезия

Actinobacteria (phylum)

- Corynecbacterium (genus)

- Propionibacterium (genus)

- Rothia (genus)

- Actinomyces (genus)

Намалено количество

Bacteroidetes (phylum)

- Prevotella (genus)

Без промяна

Proteobacteria (phylum)

- Alphaproteobacteria (class)

- Betaproteobacteria (class)

- Gammaproteobacteria (class)

Намалени

Firmicutes (phylum)

- Streptococcus (genus)

- Staphylococcus (genus)

- Streptococcus/Granulicatella

- Granulicatella (genus)

Намалени Streptococcus и Granulicatella.

Увеличен абсолютен брой и относителен дял на Staphylococcus.

 

При атопичен дерматит генетичните дефекти на физичната бариера (напр. FLG и SPINK5) и имунният отговор (напр. IL-4 и IL-13) на кожата водят до усилване на увреждането на бариерната функция на кожата (Фиг. 2). Намаленият кожен бариерен отговор повишава чувствителността на кожата към алергени.

Фигура 2:

Кожата става суха и сърбежът води до по-голям физически стрес върху вече увредената кожна бариера. Понижената кожна бариерна функция води до повишаване на рН на кожата, уврежда адхезията на кератиноцитите, повишава се сериновата протеазна активност и възпалението.

При остър Th2 отговор също се намалява продукцията определени антимикробни пептиди. Това играе важна роля при дисбиозата на кожния микробиом по време на обостряне на AД, която се характеризира с повишена колонизация на S. aureus на фона на намалено цялостно микробно разнообразие. Колонизацията със S. аureus увеличава тежестта на AД чрез секретиране на различни вирулентни фактори (хемолизин алфа или алфа токсин, стафилококови суперантигени, фенол-разтворими модулини и др.), които увреждат бариерата на кожата и увеличават възпалението.

Други механизми, свързани с ролята на дисбиозата на микробиома на кожата предстоят да бъдат изяснени в патогенезата на AД.

Освен фундаментално значение проучванията върху кожния микробиом имат и терапевтичен аспект с оглед преодоляване на дисбиозата.
 
  
  
  
 
 
книгопис:
1.    Brandwein M, D Steinberg and S Meshner. Microbial biofilms and the human skin microbiome. npj Biofilms and Microbiomes (2016) 2:3 ; doi:10.1038/s41522-016-0004-z.
2.    Chen YE1, Tsao H. The skin microbiome: current perspectives and future challenges. J Am Acad Dermatol. 2013, 69, 143-55.
3.    Kennedy EA, J Connolly, J O’B. Hourihane et al.Skin microbiome before development of atopic dermatitis: Early colonization with commensal staphylococci at 2 months is associated with a lower risk of atopic dermatitis at 1 year. J Allergy Clin Immunol, 2017, 166-172.
4.    Mańkowska-Wierzbicka D, J Karczewski, A Dobrowolska-Zachwieja et al. The microbiome and dermatological diseases. Postepy Hig Med Dosw (online), 2015; 69: 978-985.
5.    Williams MR and R Gallo The Role of the Skin Microbiome in Atopic Dermatitis. Curr Allergy Asthma Rep (2015) 15:65.