Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 3 2018

Нещо ново за диагнозата и лечението на хроничната уртикария

виж като PDF
Текст A
доц. д-р Ваня Цветкова
УМБАЛ „Д-р Георги Странски”, гр. Плевен


Хроничната уртикария е инвалидизиращо алергично кожно заболяване засягащо 0.5 до 1% от общата популация. Характеризира се с еритемо-папулозни, сърбящи обриви, продължаващи над 6 седмици и сложност по отношение на етиология и лечение.

Справянето с болестта е предизвикателство дори за експерти в областта.

В най-общ план уртикарията се класифицира като остра (≤6 седмици) и хронична (≥6 седмици). Проблем за диагностичната и терапевтична практика на клиницистите е хроничната уртикария (спонтанна или индуцирана).

В последната ревизия от 2017 г. на ръководството на EAACI/GA²LEN/EDF/WAO се препоръчва следната класификация на хронична уртикария (Табл. 1).

Таблица 1:

Хронична спонтанна уртикария

Индуцирана уртикария

Спонтанна поява на папули, ангиоедем или и двете >6 седмици

Свързана с известни1 или неизвестни

причини

 

Симптоматичен дермографизъм2

Студова уртикария3

Забавена уртикария от натиск4

Слънчева уртикария

Топлинна уртикария5

Вибрационна уртикария

Холинергична уртикария

Контактна уртикария

Аквагенна уртикария

1Напр. автореактивност, т.е. наличие на автоантитела, активиращи мастоцити.
2Означавана още уртикария фактиция или демографска уртикария.
3Означавана още студова контактна уртикария.
4Означавана още уртикария от натиск.
5Означавана още топлинна контактна уртикария.

 

Болести, свързани с уртикария по исторически причини и синдроми, представящи се с уртикария и/или ангиоедем:

  • Кожна мастоцитоза (уртикария пигментоза).
  • Уртикария васкулит.
  • Брадикинин медииран ангиоедем (напр. наследствен ангиоедем).
  • Анафилаксия от физически усилия.
  • Синдром на Schnitzler – повтарящ се уртикариален обрив, разтрисане, костни и мускулни болки, артралгия, лимфаденопатия.
  • Синдром на Gleich – епизодичен ангиоедем с еозинофилия.
  • Синдром на Well – грануломатозен дерматит с еозинофилия/еозинофилен целулит.
  • Булозен пемфигоид (пребулозен стадий).

Тези заболявания и синдроми се свързват с уртикария по две причини:

  1. Исторически.
  2. Биха могли да се проявят с обриви и/или ангиоедем.

До 2017 г. индуцираната уртикария се класифицираше като физикална, включваща симптоматичния дермографизъм; студова, забавената от натиск, слънчева, топлинна и вибрационна уртикария и други индуцирани уртикарии: холинергична, контактна и аквагенна.

Острата уртикария обикновено не представлява диагностичен проблем в клиничната практика, поради факта че обикновено е „самолимитиращо” се състояние. Изключение прави съмнението за остра уртикария, дължаща се на IgE медиирана хранителна алергия при сенсибилизирани пациенти или наличието на други провокиращи фактори, като НСПВЛ. В тези случаи тестовете за алергии и обучение на пациентите биха били полезни поради по-висок риск при повторно излагане на съответните причини.

Хроничната уртикария (ХУ) е мастоцит зависима болест, характеризираща се с поява на уртики, ангиоедем или и двете, с продължителност над 6 седмици. Мастоцитната дегранулация може да бъде индуцирана от топлина, студ, слънчева светлина, вода, натиск. В тези случаи се дефинира като хронична индуцирана уртикария (ХИУ). Симптомите на ХИУ обикновено се ограничават в зоните на кожата, изложени на специфично въздействие. В някои случаи пациентите реагират на два или повече причиняващи фактори. При липса на специфични стимули болестта се определя като хронична спонтанна уртикария (ХСУ).

Разпространението на ХСУ в общата популация се оценява между 0.5-1%. Симптомите обикновено продължават няколко години.

Подобно на други кожни алергии, ХСУ оказва огромно влияние върху качеството на живот. Голяма част от пациентите развиват тревожност, депресия и психосоматични синдроми. Засегнатите показват значително по-висок риск от инфекция с вътрешни паразити в сравнение със здрави индивиди. Доказателство за това е ремисия на уртикариалните симптоми след лечение на паразитни инфекции.

Причините за уртикария при част от случаите включват наличие на автоимунитет, дължащ се на IgE или IgA антитела с придружаващи автоимунни заболявания, най-често тиреоидни. Въпросът е дискутабилен от няколко десетилетия с периоди на „съмнения” и пълно отрицание на подобни твърдения от някои автори. Понастоящем категорично се приема, че автоимунните тиреоидни нарушения, с участие на антитела (вкл. хипо-, хипертиреоидизъм) и хроничната уртикария са тясно свързани в много отношения. Остават неясни причините. Факт е обаче положителната „развръзка”, изразяваща се в подобрение или пълна ремисия на уртикарията при пациенти, лекувани с хормонални лекарствени продукти или тиреостатици. В някои случаи се постига положителен ефект върху алергичното страдание от хормонално лечение, прилагано дори в случаи на еутиреоидизъм. IgG антитиреоидните антитела може би не са пряко включени в дегранулацията на мастоцитите, но съществува възможност да повишат чувствителността им към други активиращи сигнали. Някои автори изказват хипотеза за директно индуциране на проинфламаторни цитокини от тиреостимулиращия хормон, предизвикващи синтез на IgG антителата. Причинявайки хронично възпаление на жлезата, същите нарушават нейната нормална структура. В резултат единични автоантигени предизвикват автоимунен отговор. Следва образуване на протеинни тиреоидни имунни комплекси, водещи до генериране на С3а и С5а комплекси, като причина за мастоцитна дегранулация. В актуални публикации се показват данни за високи нива на IgE-анти ТРО и IgE-анти dsDNA в серума на пациенти с хронична уртикария. Следователно, патогенетичните механизми при пациенти с ХУ и тиреоиден автоимунитет включват участие на IgE срещу автоантигени, имунни комплекси на комплементната система. Предстои изяс­няване на неясни въпроси, свързани с ефекта на левотироксиновото лечение върху ХУ, както и съществува ли връзка между ХИУ и щитовиден автоимунитет.

Интерес представлява публикуваното скорошно доказателство за генна мутация в патогенезата на вибрационната уртикария – рядка форма на ХИУ. За първи път се доказва генетична причина за уртикария, предизвикана от механичен стимул, което я отличава от останалите физикални уртикарии. Пациентите с вибрационна уртикария проявяват повишен клетъчен отговор на вибрации. Симптомите могат да са причинени от бягане, ръкопляскане, изсушаване с кърпа, пътуване по неравен път в превозно средство. Освен сърбящи червени петна на мястото на вибрационен натиск върху кожата, засегнатите изпитват и главоболие, умора, замъглено зрение или метален вкус в устата. Симптомите продължават до 1 час, но по няколко епизода дневно. В резултат на дегранулация кожните мастоцити освобождават хистамин и проинфламаторни цитокини. За оценка активността на мастоцитите се измерват серумните концентрации на хистамин по време на пристъп от уртикариални обриви, предизвикани от вибрации. Стойностите нарастват бързо в отговор на вибрациите и намаляват след около час, което показва, че мастоцитите са „освободили” съдържанието си. Установяват се и повишени нива на триптаза. След генетични анализи на 36 пациенти от три фамилии със сходни оплаквания се доказва мутация в гена ADGRE2 (Фиг. 1). Генна мутация на ADGRE2 не се открива в ДНК на над 1000 здрави индивиди (контроли) със сходен генотип на трите фамилии. Генът е отговорен за производство на ADGRE2 протеин, разположен върху повърхността на няколко типа имунни клетки, вкл. мастоцити. ADGRE2 се състои от две субединици – алфа и бета. Обикновено тези субединици си взаимодействат, като остават пространствено близко. Пациентите с фамилна вибрационна уртикария произвеждат мутирали ADGRE2 протеини, в които взаимодействието в субединицата е по-малко стабилно. След вибрации алфа субединицата на мутантния протеин вече не е в близък контакт с бета субединицата. Разделянето предизвиква сигнали до мастоцитите и дегранулация с последващи симптоми. Препоръките за терапевтичния подход към ХУ включват:

  • Идентифициране и елиминиране на причините.
  • Избягване на провокиращите фактори.
  • Индуциране на толерантност.
  • Фармакологично лечение за предот­вратяване на мастоцитна дегранулация и/или ефекта на медиаторите.

Идентифицирането на причина в повечето случаи е „трудна мисия”. Като пример инфекциите могат да бъдат причина, утежняващ фактор или не са свързани с болестта. Подозирани медикаменти, които влошават уртикарията, напълно се отстраняват (напр. НСПВЛ). Избягването на физически усилия е желателно, но трудно постижимо. Пациентите би трябвало да са достатъчно информирани да разпознават факторите и как биха могли да контролират експозицията към тях.

Ерадикация на инфекциозни агенти и лечение на възпалителни процеси. За разлика от ХИУ, ХСУ често се асоциира с различни инфекции – H. pylori или бактериални инфекции на назофаринкса.

Намаляване на физически и емоционален стрес

Редукция на функционални автоанти­тела. Хранителни диети: IgE медиирана хранителна алергия изключително рядко е основна причина за ХУ. Ако се установят специфични хранителни алергени, те би трябвало да бъдат елиминирани, което води до ремисия в рамките на по-малко от 24 часа.

Индуциране на толерантност е полезно при някои подтипове на ХИУ – студова, холинергична и слънчева. Изисква се постоянно ежедневно излагане на стимула на праговото ниво. Индуцирането на толерантност често не се приема положително от някои пациенти, напр. в случаи на студова уртикария, когато са необходими ежедневни студени вани/душове.


Симптоматично фармакологично лечение

През последните години бяха идентифицирани различни нови медикаменти и се разработват редица биологични лекарства.

Тъй като на хистамина се приписва ключова роля за алергичното възпаление, продължителното лечение с антихистамини (АХ) е изключително важ­но за лечение на ХУ. До момента две поколения АХ успешно се използват за лечение на алергии, но представителите на първо поколение не би трябвало повече да се използват поради подобреното съотношение риск/полза от медикаментите от втора генерация. Неотдавнашното откритие на Н4 рецептора постави въпроса, дали блокирането му може да подобри ефикасността на Н1 блокерите. В този аспект на пазара се очаква появата на Н4 антагонисти.

В настоящия момент за хроничната спонтанна уртикария се препоръчва дългосрочен прием предимно на Н1 блокери.

Европейската академия по алергология и клинична имунология препоръчва втора генерация антихистамини като първа линия за лечение на ХУ, както и редовното им продължително приложение. При някои форми на физикална уртикария (ХИУ) преди планирана експозиция на причиняващия фактор се препоръчва прием на антихистамин при нужда. Например 2 часа преди плуване през лятото при пациенти със студова или аквагенна уртикария. Изразените антихолинергични, седативни ефекти на АХ от първа генерация и взаимодействието им с алкохол, аналгетици, хипнотици и др., правят медикаментите неподходящи за лечение на ХУ. През последните десетилетия на разположение са модерните неседативни Н1 блокери: цетиризин, биластин, дезлоратадин, фексофенадин, рупатадин, лоратадин. Не се препоръчва едновременно използване на различни АХ. По-голяма част от пациентите, неотговарящи на стандартните дози, се повлияват от удвояване до четирикратно им използване. Този подход се препоръчва като втора линия на лечение.

Омализумаб. Препоръчва се като следваща стъпка за лечение на пациенти с ХУ, рефрактерни на АХ от втора генерация.

Циклоспорин А е с директен, но умерен ефект върху освобождаването на медиатори от мастоцити. Плацебо контролирани проучвания доказват положителен ефект от комбинирано приложение на циклоспорин А и втора генерация АХ. Поради високата честота на странични действия медикаментът не се препоръчва като стандратна терапия за ХУ. Прилага се само при тежки случаи, неповлияващи се от високи дози Н1 блокери в комбинация с омализумаб.

Системни кортикостероиди. Не се препоръчва продължително лечение. Полезни са кратки курсове, максимум до 10 дни.

Локални кортикостероиди. Не се установява положителен ефект от приложението им при пациенти с ХУ.

 

 

 
  
книгопис:
1.    Vibratory Urticaria Associated with a Missense Variant in ADGRE2. February 18, 2016, N Engl J Med 2016; 374:656-663.
2.    Staevska M, Popov TA, Kralimarkova T, Lazarova C, Kraeva S, Popova D, et al. The effectiveness of levocetirizine and desloratadine in up to 4 times conventional doses in difficult-to-treat urticaria. J Allergy Clin Immunol 2010;125(3):676-682.
3.    The EAACI/GA²LEN/EDF/WAO Guideline for the Definition, Classification, Diagnosis and Management of Urticaria. The 2017 Revision and Update
4.    Boyman O, Kaegi C, Akdis M, Bavbek S, Bossios A, Chatzipetrou A, Eiwegger T, Firinu D, Harr T, Knol E, Matucci A, Palomares O, Schmidt-Weber C, Simon H-U, Steiner UC, Vultaggio A, Akdis CA, Spertini. EAACI IG biologicals task force paper on the use of biologic agents in allergic disorders. Allergy 2015; 70: 727–754.
5.    Kolkhir P, Metz M, Altrichter S, Maurer M. Comorbidity of chronic spontaneous urticaria and autoimmune thyroid diseases: A systematic review. Allergy. 2017 Oct;72(10):1440-1460. doi: 10.1111/all.13182. Epub 2017 May 22.