Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 4 2018

Анемичен синдром при пациенти със системен лупус еритематодес

виж като PDF
Текст A
Димитър Клинканов, Мариела Генева, Камен Клинканов
Медицински университет, Пловдив, Медицински факултет, Катедра по пропедевтика на вътрешни болести


Хематологичните отклонения са често срещани при пациенти със системен лупус еритематозус (СЛЕ). Те обхващат трите кръвни реда и са предиктор за активност на заболяването. Повечето пациенти със СЛЕ развиват анемия в даден етап от болестта си. От патогенетична гледна точка анемичният синдром при пациенти със СЛЕ е с разнообразна генеза и е анемия на хроничното заболяване (аnаemia of chronic disease), желязо-дефицитна анемия, автоимунна хемолитична анемия, ренална анемия и други по-рядко срещани. При значителна част от болните анемичният синдром е проявен в различна степен, в различен патогенетичен вид, но винаги създава трудности на болните и на лекуващите лекари. Неговото детайлно анализиране помага на ревматолозите за правилното му лекуване и дава нови насоки за научното изследване

Хематологичните отклонения са често срещани при пациенти със системен лупус еритематозус (СЛЕ). Те обхващат трите кръвни реда и са предиктор за активност на заболяването. Повечето пациенти със СЛЕ развиват анемия в даден етап от болестта си. От патогенетична гледна точка анемичният синдром при пациенти със СЛЕ е с разнообразна генеза и е анемия на хроничното заболяване (аnemia of chronic disease), желязо-дефицитна анемия, автоимунна хемолитична анемия, ренална анемия и други по-рядко срещани.


Анемия на хроничното заболяване (АХЗ)

Това е най-често срещаният патогенетичен тип при пациенти със СЛЕ. Широкообхватно проспективно проучване на 132 пациенти със СЛЕ и анемия сочи, че най-големият дял от пациентите развиват този тип анемия (37% от пациентите развиват АХЗ)[1]. Макар че обикновено АХЗ е лекостепенна (средна концентрация на хемоглобина (9.9±1.3 g/dL), 50% от пациентите със стойности на хемоглобина под 8 g/dL попадат в категорията АХЗ. Същото проучване стига до извода, че активността на СЛЕ при пациенти с този тип анемия, измерена чрез European Consensus Lupus Activity Measurement (ECLAM), е по-висока в сравнение с болестната активност при пациентите с други типове анемия.

Анемията на хроничното заболяване при СЛЕ представлява хипопролиферативно състояние. Активират се процеси, които:

  • Водят до нарушения в железния метаболизъм, които възпрепятстват утилизацията на желязото за синтеза на хемоглобин.
  • Довеждат до отслабване на физиологичните ефекти на еритропоетина (EPO) върху еритроцитните прекурсори.

Отклоненията в железния метаболизъм при АХЗ основно се свързват с един острофазов белтък, наречен хепцидин[3]. Цистеин-съдържащият катионен пептид хепцидин е регулаторен белтък, отговорен за намалената тънкочревна резорбция на желязото, за складирането на желязото в макрофагите. При пациенти с АХЗ продукцията на хепцидин е значително увеличена. Тази хиперпродукция основно се стимулира от интерлевкин-6. Въпреки съществуващите доказателства за обратнопропорционална връзка между серумните нива на интерлевкин-6 и концентрацията на хемоглобин при пациенти със СЛЕ[4], участието на хепцидиновия път в генезата на СЛЕ асоциираната анемия на хроничното заболяване до момента не е доказано и е обект на нови проучвания. Нивата на прохепцидин също са били обект на изследване и оценка, като не е открита връзка между тях и нивата на хемо­глобина при пациенти със СЛЕ и анемия. Съществуват съмнения, доколко прохепцидинът е обвързан с железния метаболизъм и някои автори смятат, че той не отразява точно циркулиращите нива на mature хепцидина[5].

Ключова роля за развитието на АХЗ при пациенти със СЛЕ имат патологичните процеси, възникващи на ниво продукция на еритропоетин и на ниво физиологични ефекти на ЕПО. Недостатъчна доставка на еритропоетин до еритроидните прекурсори поради потискане на продукцията му и повишена резистентност на тези еритроидни прекурсори към пролиферативните ефекти на еритропоетина са процесите, отговорни в най-голяма степен за развитието на СЛЕ асоциираната АХЗ. Намалената продукция на ЕПО може да се свърже с инхибиращото действие на цитокини с доказана патогенетична роля за СЛЕ, като интерлевкин-1α, интерлевкин-6, тумор некрозис фактор-α, интерферон-α, интерферон-β, интерферон-γ, трансформиращ растежен фактор-β[6,7]. При пациенти с лупусен нефрит ефекторни CD4+ T-лимфоцити и макрофаги инфилтрират бъбречния интерстициум и продуцират цитокини, потискащи производството на еритропоетин[8]. Тази подгрупа на пациенти с лупусен нефрит е с висока честота на AХЗ.

Наличието на антитела срещу ЕПО (анти-ЕПО антитела) дава основания за предлагането на алтернативно обяснение относно състоянието на нарушено взаимодействие на ЕПО с неговите рецептори на повърхността на еритроидните прекурсори. Предполага се, че антителата свързват и неутрализират ЕПО преди неговото свързване с рецепторите му върху таргетните клетки на хемопоезата. Анти-ЕПО антитела се установяват при значително по-висок процент анемични пациенти със СЛЕ, отколкото при такива без анемия. Още повече, по-високите титри на тези антитела съответстват на по-тежка анемия и пациенти с тези антитела имат по-висока активност на заболяването спрямо пациентите, при които не се откриват анти-ЕПО антитела[1,9]. Въпреки че наблюдението на тези зависимости косвено подкрепя тезата за неутрализиращ ефект на антителата върху ЕПО, остава неизяснен въпросът дали анти-ЕПО антителата имат пряка патогенетична роля в зараждането на АХЗ при пациенти със СЛЕ.    

Повишената резистентност на еритроидните прекурсори към пролиферативните ефекти на еритропоетина също трябва да се анализира като възможен патогенетичен механизъм за възникването на АХЗ при СЛЕ[10].

Анемията на хроничното заболяване обикновено е хипохромна, нормоцитна. Ретикулоцитният брой е нисък, което затвърждава хипопролиферативния  характер. Трябва да се има предвид възможността за наличието на анемия с комбиниран произход (анемия на хроничното заболяване, съчетана с желязодефицитна анемия). Точното отдиференциране на тези състояния става на базата на изследване на всички компоненти от железния метаболизъм.


Желязодефицитна анемия

Желязодефицитната анемия (ЖДА) е втората по честота анемия при пациенти със СЛЕ. В повечето случаи е резултат от кръвозагуба от гастроинтестиналния тракт или от менорагия, като странични ефекти от системната употреба на нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС) и кортикостероиди (КС), на аспирин и перорални антикоагуланти. ЖДА може да усложни и/или да съпътст­ва АХЗ.


Автоимунна хемолитична анемия

Това е третият най-често срещан тип анемия при пациенти със СЛЕ. Механизмите за увреждане на еритроцитите са два: комплемент-зависим и комплемент-независим. Данни от проспективно проучване сочат, че в сравнение с другите типове анемия, асоциирани със СЛЕ, този се манифестира с най-тежка анемия (стойности на хемоглобина 8.9±1.5 g/dL[11]. За поставяне на диагнозата се използва стъпаловиден подход. Първата задача е доказването на хемолитичния характер на анемията.

Лабораторни показатели, като нисък хаптоглобин, повишение на лактатдехидрогеназата (ЛДХ), увеличение на индиректния билирубин в серума, повишаване на уробилиногена в урината, са отражение на хемолитичния процес. Развиващата се ретикулоцитоза е индикация за стремежа на костния мозък да възстанови нарушения баланс продукция/деструкция за клетките от червения ред. Нивата на ЛДХ в серума са отражение на тежестта на хемолизата и проследяването на ЛДХ в динамика е добър показател за оценка на терапевтичния отговор. Втората стъпка е да бъде установена причината за хемолиза – имунна или неимунна. За целта се прилага тестът на Кумбс (Direct Antiglobulin Test – DAT). Той се извършва посредством преципитационна методика. Позитивен резултат потвърждава наличието на антитела и/или комплемент, свързани със структури, намиращи се върху еритроцитната мембрана. Позитивен DAT в контекста на установена хемолитична анемия потвърждава диагнозата автоимунна хемолитична анемия. Остава неизяснен въпросът за прогностичната значимост на антителния титър. Все пак, счита се, че силнопозитивният резултат корелира с по-голяма сила на автоимунната хемолиза и оттам като следствие – по-тежка анемия[12,13]. Третата стъпка е да се идентифицира типът на антиеритроцитните антитела. Автоимунната хемолитична анемия се разделя на две големи групи според оптималната температура, при която реагират антиеритроцитните антитела и антигените на еритроцитната повърхност. Топлинноантителната АИХА се опосредства от антитела, които реагират оптимално и предизвикват хемолиза при 37°C. Студовоантителната АИХА се медиира от IgM, комплемент-фиксиращи антитела, които се свързват оптимално при 4°C, а предизвикват хемолиза при 37°C.

СЛЕ асоциираната АИХА е почти винаги опосредствана от топлинни антитела (WA-AIHA)[14]. 6% от пациентите с WA-AIHA страдат от СЛЕ. Две по-стари проучвания излагат данни за развитието на АИХА в контекста на СЛЕ с наличие както на топлинни IgG, така и на студови IgM антитела. Sokol R. и колектив[15] провеждат проучване с 865 пациенти с АИХА, като в серума на 7% от тях се откриват топлинни IgG и студови IgM антитела. 20% от тази подгрупа пациенти страда от СЛЕ. Шулман и колектив[16] изнасят данни за 5 от 12 пациенти (42%) с комбинация от топлинни и студови антитела, които са болни от СЛЕ. Хемолизата при пациенти с този тип АИХА е тежка, но терапевтичният отговор към кортикостероиди при тези пациенти е добър, подобно на IgG WA-AIHA.

Антигенната специфичност на автоеритроцитните антитела при СЛЕ асоциирана АИХА засега остава неизяснена[17,18].

Съществуват данни, свидетелстващи за ролята на антифосфолипидните антитела в процеса на хемолиза при СЛЕ асоциирана АИХА. Според проучване[1,19] при 74% от пациентите със СЛЕ асоциирана АИХА се откриват IgG и IgM антикардиолипинови антитела, което надвишава в значителна степен процента на такива пациенти от другите подгрупи (СЛЕ и АХЗ, СЛЕ и ЖДА). Титрите на тези антитела са значително по-високи при тази група от пациенти[20] в сравнение с неселектирани пациенти със СЛЕ и с контроли. Установена е корелация между наличието на АИХА и наличието на антифосфолипидни антитела при пациенти със СЛЕ и позитивен резултат от теста на Кумбс, както и редуцирани нива на рецептор на комплемента 1 (CR1) на еритроцитната повърхност, отговорен за разграждане на C3 фракцията на комплемента; и двете открития съответстват на повишена активност на заболяването[21]. Някои IgG и IgM антифосфолипидни антитела имат способността да се свързват с еритроцити и да фиксират комплемент ин вив, което обяснява наблюдаваната асоциация между тези антитела и позитивния DAT резултат[22].

Анемичният синдром е безспорен патологичен процес, съпътстващ развитие на системния лупус еритематодес. При значителна част от болните той е проявен в различна степен, в различен патогенетичен вид, но винаги създава трудности на болните и на лекуващите лекари. Неговото детайлно анализиране помага на ревматолозите за правилното му лекуване и дава нови насоки за научното изследване.
  
  
 
 
  
  
книгопис:
1.    Voulgarelis M, Kokori SI, Ioannidis JP, et al: Autoimmune hemolytic anemia in patients with systemic lupus erythematosus. Am J Med 108(3):198–204, 2000.
2.    Ganz T: Molecular pathogenesis of anemia of chronic disease. Pediatr Blood Cancer 46(5):554–557, 2006.
3.    Ripley BJ, Goncalves B, Isenberg DA, et al: Raised levels of interleukin 6 in systemic lupus erythematosus correlate with anaemia. Ann Rheum Dis 64(6):849–853, 2005.
4.    Koca SS, Isik A, Ustundag B, et al: Serum pro-hepcidin levels in rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus. Inflammation 31(3):46– 153, 2008.
5.    Faquin WC, Schneider TJ, Goldberg MA: Effect of inflammatory cytokines on hypoxia-induced erythropoietin production. Blood 79(8):1987– 1994, 1992.
6.    Giannouli S, Voulgarelis M, Ziakas PD, et al: Anaemia in systemic lupus erythematosus: from pathophysiology to clinical assessment. Ann Rheum Dis 65(2):144–148, 2006.
7.     12. Sturfelt G, Nived O, Norberg R, et al: Anticardiolipin antibodies in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 30(4):382– 388, 1987.
8.    Lang B, Straub RH, Weber S, et al: Elevated anticardiolipin antibodies in autoimmune haemolytic anaemia irrespective of underlying systemic lupus erythematosus. Lupus 6(8):652–655, 1997.
9.    Tzioufas AG, Kokori SI, Petrovas CI, et al: Autoantibodies to human recombinant erythropoietin in patients with systemic lupus erythematosus: correlation with anemia. Arthritis Rheum 40(12):2212–2216, 1997.
10.    Means RT Jr, Dessypris EN, Krantz SB: Progress in understanding the pathogenesis of the anemia of chronic disease. Blood 80(7):1639–1647, 2006.
11.    Ross GD, Yount WJ, Walport MJ, et al: Disease-associated loss of erythrocyte complement receptors (CR1, C3b receptors) in patients with systemic lupus erythematosus and other diseases involving autoantibodies and/or complement activation. J Immunol 135(3):2005–2014, 1985.
12.    Arvieux J, Roussel B, Ponard D, et al: Reactivity patterns of antiphospholipid antibodies in systemic lupus erythematosus sera in relation to erythrocyte binding and complement activation. Clin Exp Immunol 84(3):466–471, 1991.
13.    Ziakas PD, Giannouli S, Zintzaras E, et al: Lupus thrombocytopenia: clinical implications and prognostic significance. Ann Rheum Dis 64(9): 1366–1369, 2005.
14.     Valent P, Lechner K: Diagnosis and treatment of autoimmune haemolytic anaemias in adults: a clinical review. Wien Klin Wochenschr 120(5-6):136– 151, 2008.
15.    Sokol RJ, Hewitt S, Stamps BK: Autoimmune haemolysis: an 18-year study of 865 cases referred to a regional transfusion centre. Br Med J (Clin Res Ed) 282(6281):2023–2027, 1981.
16.     Shulman IA, Branch DR, Nelson JM, et al: Autoimmune hemolytic anemia with both cold and warm autoantibodies. JAMA 253(12):1746–1748, 1985.
17.    Pistiner M, Wallace DJ, Nessim S, et al: Lupus erythematosus in the 1980s: a survey of 570 patients. Semin Arthritis Rheum 21(1):55–64, 1991.
18.    Kuwana M, Kaburaki J, Okazaki Y, et al: Two types of autoantibodymediated thrombocytopenia in patients with systemic lupus erythematosus. Rheumatology (Oxford) 45(7):851–854, 2006.
19.    Nossent JC, Swaak AJ. Prevalence and significance of haematological abnormalities in patients with systemic lupus erythematosus. Q J Med 1991;80:605–12.
20.    Isenberg DA, Patterson KG, Todd-Pokropek A, et al. Haematological aspects of systemic lupus erythematosus: a reappraisal using automated methods. Acta Haematol 1982;67:242–8.
21.    Mirzayan MJ, Schmidt RE, Witte T. Prognostic parameters for flare in systemic lupus erythematosus. Rheumatology (Oxford) 2000;39:1316–19.