Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 4 2018

Cъвременни стратегии за лечение на пациенти с ревматоиден артрит

виж като PDF
Текст A
д-р П. Петева, доц. д-р Л. Маринчев, дм
Отделение по ревматология, УМБАЛ „Софиямед”, гр. София


Ревматоидният артрит (РА) е хронична, системна възпалителна автоимунна болест, която може да засегне всеки пол и етническа група с 2.5 пъти по-голяма честота при женския пол. Заболяването може да стартира във всяка възрастова група, като пикът му е най-често между четвъртата и петата декада. Ревматоидният артрит е болест с хроничен ход, която води до инвалидизиране, ако не се лекува или се лекува неадекватно – 20% до 33% от засегнатите са трудово инвалидизирани в рамките на 2 години от началото на болестта.

Честотата на РА в България е около 0.9% от населението или приблизително 60 000-70 000 души от активното население у нас. Социалната значимост на заболяването се определя не само от големия брой засегнати болни в трудоспособна възраст, но и от големите разноски, свързани с тяхното лечение – очаква се разходите на НЗОК за финансиране на биологична терапия да достигнат 83 милиона лева годишно през следващите две години.

Етиологията на ревматоидния артрит не е ясна. Налице е имунна дис­регулация вследствие от взаи­мо­­действието на генетични, имунологични и фактори на околната среда. Главните провъзпалителни цитокини, които определят патогенетичните прояви на болестта са Il6, Il10 и TNF-α.

Като системно заболяване, РА може да започне с нетипични оплаквания, като температура, загуба на тегло, общо неразположение и умора, но ставните оплаквания остават отличителен белег на болестта. Ставното засягане при ревматоидния артрит най-характерно е симетрично – засягане на малките стави на ръцете и ходилата, с оток на засегнатите зони, болка и продължителна сутрешна скованост. Често РА протича като прогресивен ерозивно-деструктивен артрит. Различаваме остро, подостро и хронично протичане на заболяването. С прогресиране на заболяването и неадекватно лечение се наблюдават ограничения в движенията, ставни деформации с контрактури и анкилоза. Тези промени са в резултат от активен синовит с оформяне на панус – хипертрофирала съединителна тъкан, богата на възпалителни клетки, секретиращи цитолитични ензими, които увреждат хрущяла и субхондралната кост. Извънставните прояви на болестта, които може да се наблюдават при около 50% от засегнатите, са най-често ревматоидните възли, вторичен синдром на Сьогрен, с изява на keratoconjunctivitis sicca и xerostomia, интестициална болодробна болест, склерит, реактивна амилоидоза, остеопороза, васкулит. Очакваната преживяемост на пациентите с ревматоиден артрит може да бъде намалена с 3 до 10 години в зависимост от тежестта на заболяването, възрастта на неговото начало и коморбидността. Важна комормидност са сърдечно-съдовите усложнения, защото при болните с РА се наблюдава акцелерирана атеросклероза с увеличен сърдечно-съдов риск в резултат на хроничното възпаление; анемичен синдром и гастроинтестинални усложнение след дългогодишно лечение с нестероидни противовъзпалителни медикаменти и кортикостероиди (КС).

Лабораторните тестове, които подкрепят диагнозата включват завишени острофазови показатели – СУЕ, С-реактивен протеин, фибриноген, фракции на комплемента. Позитивният ревматоиден фактор се наблюдава в 75% до 85% от болните. Антитела с висока специфичност, сензитивност и прогностична стойност са ACPA-antibodies (Anti-cyclic citrullinated antibodies). Изброените антитела може да се срещат при пациентите години преди клиничната изява на болестта. Допълнително може да се наблюдават промени като при хроничен възпалителен процес, като анемия и хипоалбуминемия. Рентгенографските промени са ключов показател при поставяне на диагнозата, определяне на стадия и прогресията на РА. Наблюдават се периартикуларна остеопороза, стесняване на ставните междини, костни езрозии и ставни деформации. Магнитният резонанс и особено ставната ехография са други образни методи, които могат да помогнат за диагнозата и мониториране на терапевтичния отговор при болните с РА.

Най-често в клиничната практика за поставяне на диагнозата РА се използват класификационните критерии от 1987 г., които включват:

  • Сутрешна скованост
  • Артрит в 3 или повече ставни области
  • Артрит на малки стави на ръцете
  • Симетричен артрит
  • Ревматоидни възли
  • Положителен ревматоиден фактор
  • Радиографски промени

За поставяне на диагнозата е необходимо пациентът да покрива 4 от изброените 7 критерии, а критерии от 1 до 4 да са с давност поне 6 седмици.

През 2010 г. ACR/EULAR предлагат нови диагностични критерии, представени в Табл. 1.

Таблица 1:  Синовит, който не може да се обясни с друго заболяване + резултат ≥6/10

Ставно засягане

1 голяма става

0

 

2-10 големи стави

1

 

1-3 малки стави

2

 

4-10 малки стави

3

 

≥10 стави (поне една малка става)

5

Серология

Нисък ≥ГГН≤ 3 пъти ГГН

‘ГГН – горна граница на нормата

RF- и ACPA-

 

Нисък RF+ и нисък ACPA+

Висок RF+ и висок ACPA+

0

 

2

3

Острофазови реактанти

Нормален CRP и нормална СУЕ

0

 

Абнормален CRP и абнормална СУЕ

1

Продължителност на оплакванията

≤6 седмици

≥6 седмици

0

1

   

Ревматолозите са специалистите, които са отговорни за поставяне на диагнозата ревматоиден артрит, определяне на лечението и проследяването на болните. Целите на лечението са понижаването на болестната активност, предотвратяване на структурната увреда и намаляване на инвалидизацията. Лечението на заболяването е комплексно и включва нелекарствени, лекарствени и хирургични методи и средства. Нелекарствените методи включват обучение на болния, физиотерапия, помощни средства (канадки, патерици, проходилки, средства за отваряне на буркани, писане и самообслужване), групи за подкрепа.

Медикаментозното лечение на ревматоидния артрит включва следните групи лекарства:

  • Синтетични болестопроменящи антиревматични лекарствени продукти (сБПАРЛ): метотрексат, лефлуномид, сулфасалазин и други).
  • Биологични болестопроменящи антиревматични лекарствени продукти (бБПАРЛ): инхибитори на TNF (adalimumab, certolizumab pegol, eta­ne­rcept, golimumab, infliximab), rituximab, tocilizumab.
  • Биоподобни биологични болестопроменящи антиревматични лекарствени продукти.
  • Малки молекули – инхибитори на JAK-STAT сигналните пътища (tofacitinib, baricitinib).

Независимо дали се провежда моно- или комбинирана терапия целите на лечението е да се постигне клинична ремисия или поне ниска болестна активност. Дефинициите за клинична ремисия и ниска болестна активност при пациентите с ревматоиден артрит са дискутабилни теми. Аmerican college of Rheumatology (ACR) определя ремисията като състояние без ставна болка и оток, без умора, без болка при движения в засегнатите области, сутрешна скованост по-малко от 15 мин. и стойности на СУЕ под 30 mm/h за жените и под 20 mm/h за мъжете. Подобрението на посочените показатели трябва да се наблюдава поне два последователни месеца. Ниска болестна активност най-достъпно се дефинира чрез DAS28: показател за активност при болните с ревматоиден артрит, който се базира на преглед на 28 стави, заедно с индивидуални лабораторни и клинични показатели. Стойност ≥2.6 и ≤3.2 се определят като ниска болестна активност. Често при анализ на лечението при болни с ревматоиден артрит се използват ACR50 и ACR70 терапевтичен отговор: 50% или 70% подобрение в броя на болезнени и оточни стави и 50% или 70% подобрение на най-малко 3 от следните показатели: глобална оценка на пациента за болестното му състояние, оценка на болката от пациента, оценка на пациента за функционалния му капацитет, оценка на терапевта за клиничната активност, промяна в острофазовите реактанти.

Терапията при болните с ревматоиден артрит трябва да е персонализирана спрямо конкретния пациент и съобразена спрямо активността на заболяването, степента на структурна увреда, коморбидността и индивидуалния профил на безопасност.

Терапевтичният подход е споделено решение между ревматолога и пациента, което трябва да е съобразено и с препоръките на EULAR, а именно:

  • Терапията със синтетични бо­лесто­променящи антиревматични ле­карствени средства трябва да за­почне веднага след поставяне на ди­агнозата ревматоиден артрит.
  • Целта на лечението е постигане на продължителна клинична ремисия или ниска болестна активност при всеки пациент.
  • Необходимо е постоянно мониториране на пациентите с активен ревматоиден артрит – на всеки 1-3 месеца. Ако няма подобрение до третия месец след започване на лечението или ако пълната терапевтична цел не се постигне на шестия месец, е необходима корекция на терапията. Мониторирането се осъществява чрез комплекси показатели, като DAS28 и показатели за качеството на живот при пациентите. Корекцията на терапията може да се осъществи чрез оптимизация на дозата или промяна на болестопроменящото антиревматично лекарствено средство, промяна на начина му на приложение, вътреставно приложение на стероид в една или няколко активно възпалени стави.
  • Метотрексат трябва да бъде част от първоначалната терапевтична стратегия при болни с РА, които нямат противопоказания за неговия прием. МТХ е средство на първи избор при пациенти с ревматоиден артрит като моно- или част от комбинирана терапия поради неговата ефикасност, относителна безопасност (особено в комбинация с фолиева киселина), възможността за индивидуално дозиране и перорално или параентерално прилагане и относително ниската му цена. Освен изброените се смята, че МТХ редуцира рис­ка от коморбидност и смъртност при РА. При започване на лечение с МТХ и добра поносимост дозата му трябва бързо да се покачи до 25 mg/седмично заедно с прием на фолиева киселина в дните без МТХ. При липса на нежелани странични реакции дозата трябва да остане стабилна поне 8-12 седмици, за да може да се оцени ефикасността на лечението. Изброените дози не се отнасят за азиатското население – в Китай не се препоръчва надвишаването на 20 mg/седмично, а в Япония: 16 mg/седмично. Като инициираща терапия при болните с РА се препоръчва монотерапия с метотрексат пред комбинация от синтетични болестопроменящи антиревматични лекарствени средства. При започване на лечение на МТХ трябва да се следят ежемесечно лабораторните показатели, като пълна кръвна картина с диференциално клетъчно броене и хепатолитични ензими. В препоръките EULAR подчертава относителната безопасност на лечението с МТХ и необходимостта ревматологът да предостави изчерпателната информация на пациента, поради често възникващи страхове при болните след като прочетат лекарствената характеристика на медикамента.
  • При пациенти, които имат противопоказания за лечение с МТХ или проявяват ранна непоносимост към него, трябва да се обмисли терапия с лефлуномид или сулфасалазин. Препоръчва се започване на лечение с лефлуномид 20 mg/дн., без покачваща доза или сулфасалазин в доза до 3 g/дн. Метотрексат, лефлуномид и сулфасалазин могат да бъдат прилагани като монотерапии или като комбинации с други сБПАРЛ или биологично лечение. В някои страни е достъпно и лечението с параентерални соли на златото, което има доказан терапевтичен ефект, но не и без често наблюдавани странични реакции като алергия и нефропатия с протеинурия. Лечението с антималарици (като hydroxychloroquine и chloroquine) е често прилагано като комбинирана терапията или като монолечение само при болни с ниска болестна активност и липса на лоши прогностични фактори. Антималариците могат да имат позитивен ефект върху липидния и глюкозен метаболизъм и да намалят кардио-васкуларния риск при РА. Ефектът им обаче върху структурната ставна увреда е по-слаб в сравнение с другите сБПАРЛ.
  • Краткотрайно приложение на глюкокортикоиди може да се обмисли при стартиране на сБПАРЛ или промяна на сБПАРЛ. Дозите и начинът на приложение на КС може да са индивидуализирани спрямо активността на РА, като тяхната доза трябва постепенно да се намали и да се преустанови приемът им толкова бързо, колкото позволява клиничната изява на заболяването – обичайно до третия месец след стартирането им. Проучванията убедително показват, че трябват да се избягва продължителното приложение на високи дози КС – продължително­то приемане на КС (над 7.5 mg/дн. преднизолон или комулативна доза от 40 g) значително увеличава сърдечно-съдовия и други рискове. От друга страна, при прилагане на ниски дози КС също не се постига терапевтичната цел – като ниска доза се определя доза от 7.5 mg или по-малко преднизолон дневно. Най-добра ефикасност е постигната при краткотрайно приложение на КС в дози по-големи от 7.5 mg/дн., а именно 30 mg начална доза пер­орално, 120 mg еднократна мускулна инжекция или еднократна пулсова терапия с 500-1000 mg метилпреднизолон. Като bridge-терапия КС се прилагат главно при приложението на синтетични антиревматични болестопроменящи лекарствени средства, при прилагане на биологични БПАРЛ или малки молекули поради техния бърз начален ефект обикновено не е нужно прилагането на курс с КС. Освен това КС увеличават допълнително риска от инфекции.
  • Ако целта на лечението не е постигната с първото сБПАРЛ и липсват лоши прогностични фактори, трябва да се обмисли прилагането на второ сБПАРЛ. Като лоши прогностични фактори се смятат: висока клинична активност, въпреки провежданата базисна терапия; високи стойности на провъзпалителни показатели; висок брой оточни стави; високи стойности на RF и ACPA; наличие на костни ерозии; неадекватен терапевтичен отговор към две или повече сБПАРЛ; комбинация от изброените. В тази препоръка на EULAR се обсъжда също и ранната непоносимост към определено сБПАРЛ, която не трябва да се приема като неуспех от първо сБПАРЛ и да се преминава към следващата стъпка от алгоритъма, а да се замени с друг медикамент, считан отново като първо средство.
  • Когато терапевтичната цел не е постигната след приложение на сБПАРЛ или са налице лоши прогностични фактори, трябва да се обмисли прибавянето на биологично болестопроменящо антиревматично средство или лечение с Jak-инхибитори. Сегашната практика е първо да се въведе бБПАРЛ. Поради наличието на по-дългогодишни проучвания за ефект и безопасност на TNF-инхибиторите спрямо другите бБПАРЛ, на тези медикаменти е дадена слаба преференция в терапевтичния подход. Поради същата причина лечението с Jak-инхибитори остава следваща терапевтична опция след бБПАРЛ. В препоръката е показано, че няма йерархично подреждане на биологичните препарати, техните биоподобни медикаменти имат сходен профил на без­опасност и ефективност и могат да бъдат предпочитани поради тяхната по-ниска цена. Rituximab e одобрен за приложение след неуспех от лечение с TNF-инхибиторите, макар че клиничните проучвания показват ефект на Rituximab при наивни болни и особено такива с предишна история на лимфом или деминилизиращи заболявания. В много рандомизирани проучвания се доказва превъзходството на първоначалното лечение с бБПАРЛ, без да се преминава през стъпаловидния подход при болни с висока активност на РА. Започването на лечение с бБПАРЛ като първи медикамент е дискутиран момент в тази препоръка, въпреки че рандомизирани проучвания показват превъзходството на бБПАРЛ пред монотерапията с МТХ, съответните фаза III проучвания не представят ясни клинични и структурни превъзходства на ранната терапията с бБПАРЛ+МТХ пред терапията МТХ+КС (със или без сБПАРЛ). Статистиката показва, че комбинацията бБПАРЛ+МТХ като иницииращо лечение, води само до 20-25% по-голям брой на респондерите в сравнение с пациентите, стартирали само с МТХ, което може да доведе до полипрагмазия.
  • бБПАРЛ и лечението с Jak-инхибитор е добре да се комбинират със сБПАРЛ. При пациенти, при които не може да се използват сБПАРЛ като комедикация, инхибиторите на Il 6 сигналния път и лечението с малки молекули могат да имат някои преимущества пред другите бБПАРЛ. В тази препоръка EULAR представя данни, че всички бБПАРЛ имат по-добра ефикасност, когато са комбинирани с МТХ в доза 7.5-10 mg/сед. МТХ допринася не само за допълнителна ефективност при комбинирата терапия, но и редуцира образуването на неутрализиращи лекарствени антитела – една от причините за неадекватен отговор към лечението.
  • Въпреки представените данни не се препоръчва изследване на лекарствените антитела в ежедневната клинична практика, защото при добър клиничен отговор на пациента лечението не бива да се прекъсва, даже и да се установят антитела. Комбинацията на малки молекули с МТХ също е показало превъзходство, отнасяйки се до структурната ставна увреда. Освен МТХ и другите сБПАРЛ може да се комбинират с биологична терапия. Когато монотерапията е терапевтична цел, tocilizumab е средство на избор.
  • Ако лечението с първо бБПАРЛ или Jak-инхибитор се е провалило, терапия с второ бБПАРЛ или друга малка молекула трябва да бъде обмислено. Ако с един TNF-инхибитор не е постигнат добър клиничен отговор, пациентът трябва да получи втори TNF-инхибитор (не биосимилар на първия) или бБПАРЛ с друг механизъм на действие. Ако и с втория TNF-инхибитор не се постигне терапевтичната цел, пациентът трябва да получи препарат с друг път на действие. Ако няма задоволителен контрол на болестта с дадено биологично средство или неговото биоподобно, то не трябва повторно да се прилага същата молекула – независимо дали оригинална или биоподобна формула.
  • Ако пациентът е в пълна ремисия, особено след постепенно намаляване на терапията с КС, може да се обмисли постепенно намаляване на лечението с бБПАРЛ, особено ако то е комбинирано със сБПАРЛ. В тази препоръка EULAR определя постепенно намаляване или намаляване в дозата на биологичния препарат или увеличаване на интервалите на неговото приложение, което не винаги означава напълно прекратяване на лечението с бБПАРЛ, поради възможност за релапс на болестта. Ако все пак лечението се прекрати и пациентът отново е с болестна активност, по-голямата част от болните (около 80%) имат повторен добър терапевтичен отговор при подновяване на лечението. Все още се търсят надеждни маркери при кои пациенти намаляването на лечението може да е успешно. Смята се, че то зависи от стадия на РА, степента на ангажиране и продължителността на ремисията.
  • Няма достатъчно данни, подкрепящи тезата за постепенно намаляване на биологичния препарат, ако той е използван като монотерапия. Последователността, в която се намалява комбинираната терапия при болните с РА, най-често е следната: първо КС, след което бБПАРЛ и накрая сБПАРЛ.
  • Ако пациентът е в пълна ремисия, може да се обмисли и постепенно намаляване на сБПАРЛ. Препоръката се отнася главно до намаляване на дозата, защото пълното прекратяване на лечението е допустимо в редки случаи.

Важно е да се подчертае, че въпреки представените препоръки, при всеки пациент терапевтичната стратегия трябва да е индивидуализирана.
   
  
  
 
  
  
книгопис:
1.    EULAR recommendations for management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: update.
2.    Primer on Rheumatic Diseases, John H. Klippel.