Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 4 2018

Натуралният Вит. К2 Знаем ли достатъчно за него и има ли място в лечението на метаболитния синдром?

виж като PDF
Текст A
Стефка Владева1, Величка Златарева1, Атанас Боюклиев1, Гинка Цветкова2, Теодора Станкова3
Клиника по Ендокринология и болести на обмяната1, Клинична лаборатория2, УМБАЛ „Каспела“, гр. Пловдив; Катедра „Химия и биохимия“3, Фармацевтичен факултет, Медицински университет, гр. Пловдив


История

През 1929 г. датският биохимик и физиолог Хенрик Дам (1895-1976) установява, че зърнените храни съдържат вещества с кръвосъсирващо действие. В първата си публикация по този въп­рос той ги нарича „Витамини за коаулация“ и дава названието Вит. К. През 1939 г. швейцарският учен Паул Карер (1889-1971) екстрахира Вит. К от люцерна, назовавайки го филохинон (Вит. К1).

През същата година американските биохимици Едуард Дойзи (1893-1986) и Бинкли изолират от гниещо рибно брашно антихеморагично вещество с различни свойства от Вит. К1 – наричат го Вит. К2. През 1943 г. Дам и Дойзи получават Нобелова награда за физиология и медицина за откритието и описанието на химическата структура на Вит. К[7]. Благодарение на това достижение днес знаем, че Вит. К е фамилия мастноразтворими и хидрофобни витамини, свързани далеч не само с кръвосъсирването. Двата природни витамина – Вит. К1 и Вит. К2, съществено се различават по своето физиологично действие, но имат и редица общи етапи в метаболизма си. Вит. К1 (филохинон) – синтезира се от зелените растения (електронен акцептор за фотосинтеза). Вит. К2 (менахинон, МК) се състои от няколко подтипа: предимно МК-7 и МК-11 (продуцират се от анаеробни бактерии в червата – главно E. coli); МК-4 – получава се чрез преобразуване на Вит. К1 в тестисите, панкреаса и артериалните стени; МК-8 и МК-9. Познати са и синтетични видове Вит. К: К3 и К4  – нетоксични и К5 – токсичен[1].


Усвояване

Като мастноразтворим, Вит. К се емулгира от жлъчните соли, резорбира се под форма на липопротеинови частици (Вит. К2 с над 50% от общо резорбирания) и се депозира в най-висока степен в черния дроб. МК-7 притежава оптимална бионаличност, период на полуразпад и биоактивност. При ежедневен прием МК-7 се натрупва през първите 2 седмици, след което се поддържа равновесно ниво. Неговият полуживот е 3 дни и само за сравнение: на МК-4 – 1 час, на Вит. К1 – 1,5 часа. Дълговерижните МК-7-9, след черния дроб се транспортират и усвояват от екстрахепатални тъкани (кости, хрущяли, съдове). Такъв процес не се наблюдава при К1, който доминиращо акумулира в черния дроб.


Физиология

Основната функция на Вит. K е модифициране на протеините, свързващи калция (Ca) – карбоксилирт се краищата на глутаминовата киселина в полипептидните вериги на някои белтъци в костите, съдовата гладка мускулатура и хрущялната тъкан.

В резултат се образуват Gla-радикали (гама-карбоксилглутаминова киселина), респ. белтъците се наричат Gla-белтъци. Именно Gla-радикалите определят специфичната биологична активност на Gla-белтъците: за Вит. К1 – фактори II, VII, IX, X, протеини C, S и Z (черен дроб, участие в кръвосъсирването); за Вит. K2 – костен Gla-протеин (BGP), матричен Gla-протеин (MGP) – регулират насочването и отлагането на калция на правилното място в организма и така повлияват широка палитра от физиологични процеси[4,5].


Костен метаболизъм и ставно здраве

Филохинон и менахинон еднакво стимулират стромните клетки с последващо доза-зависимо образуване на остеобласти.

Синтезираният в остео­бластите остеокалцин се карбоксилира до BGP и така участва в костната минерализация[10,12]. МК-4 инхибира образуването на остео­кластите. По-слабият синтез на карбоксилиран MGP в хондроцитите води до калцификация на хрущялите и артритни промени.


Възпаление и имунология

Изследвания показват обратна корелация между концентрацията на Вит. К и CRP. Интерлевкин-6 негативно корелира с хранителния прием на филохинон и плазмената концентрация на филохинон. Предполага се, че увеличената концентрация на Вит. К потиска секрецията на ИЛ-6 от възпалителни фактори, но механизмите за това остават неясни.


Сърдечно-съдова система

MGP се съдържа и в миокарда и съдовата мускулатура – позитивно въздействие върху регенераторните процеси; антиаритмично действие (инхибира К-канали в сърцето); инхибира калцификацията на артериите – повлияване на атеросклеротичния процес, систолната хипертония, ЛК-хипертрофия, коронарната исхемия, застойната СН, сърдечно-съдовата смъртност[8].


Мастна тъкан и затлъстяване

Допуска се, че активираният ОК може да е ендокринен регулатор на мастната тъкан. Генетично променени мишки, способни на увеличена активност на OК, имат 3 пъти по-висока експресия и 2 пъти по-висока секреция на адипонектин (инсулин-чувствителен хормон, предотвратяващ затлъстяването и свързан с антиинфламаторна активност). Нивото на общия ОК в серума позитивно корелира с адипонек­тин и негативно с мастната маса[9]. Възможно е ОК да притежава „мастноизгарящо“ свойство, дължащо се на стимулиране на секрецията на адипонектин в мастните клетки.


Инсулин и глюкозен метаболизъм

Проучвания при при лица с наднормено тегло и при хора, които не упражняват физическа активност показват, че именно карбоксилираният ОК повишава чувствителността към инсулин. В едно изследване при здрави мъже с по-високи серумни нива на декарбоксилиран протромбин (показател за дефицит на Вит. К) се наблюдава по-висока секреция на инсулин на 120-та минута в хода на оралния глюкозотолерансен тест (OГТТ) в сравнение с тези, при които се наблюдава нормална наличност на Вит. К.

Ежедневният прием на 90 μg МК в продължение на седмица е способствало за нормализиране на инсулиновите нива.

Наблюдавана е правопропорционална зависимост между нивото на карбоксилирания ОК и подобряването на инсулиновата чувствителност. Допуска се и директно регулиране от карбоксилирания ОК на глюкозното усвояване в скелетната мускулатура или мастната тъкан.

Описана е положителна корелация между повишения карбоксилиран ОК и подобрената чувствителност към инсулин при хранителен прием на филохинон, поради което хранителният филохинон се свързва с понижен риск от развитие на захарен диабет (ЗД) – снижение на риска със 17% при всеки допълнителни 100 μg филохинон.

Тези забележителни наблюдения все още нямат завършено обяснение. Предполага се директно благотворно въздействие върху β-клетките или индиректно – през увеличаване секрецията на адипонектин. В клетъчни култури ОК участва в пролиферацията на бета-клетките, почти до степен на удвояване. Едномесечен прием на МК 30 μg/ден води до увеличаване на карбоксилирания ОК и подобрение на инсулиновата чувствителност при лица без изявени отклонения в кръвната захар или адипонектина[2,3].

Макар и ненапълно разшифровано, патогенетичното участие на Вит. К2 предизвиква интерес към възможното му приложение за превенция и лечение на редица социално-значими болести на съвремието (остеопороза, артериална хипертония, ИБС, инсулинова резистентност, ЗД) взети поотделно и в различна комбинация, като метаболитен синдром (МС). Според Международната диабетна федерация МС е съчетание от коремен тип затлъстяване, хипертония, хипергликемия, повишени серумни триглицериди, понижено ниво на HDL-холестерол – значими рискови фактори за ЗД и сърдечно-съдова увреда (IDF, 2006)[5,11]. Затлъстяването е доминиращ фактор при МС, което се свързва с промяна в продукцията на адипонектин, лептин, инфламаторни цитокини, плазминоген-активаторния инхибитор-1, резистин и ангиотензиноген. Инсулиновата резистентност (ИР) при недиабетици строго „пресказва“ последващо развитие на ЗД2, а след изявата му доминира в неговата хетерогенна характеристика. Ранното препятстване на ИР би могло да съдейства за ефективна превенция на прогресията до ЗД. Промяна в стила на живот, физическа активност, редукция на телесното тегло, метформин, тиазолидиндиони, акарбоза, орлистат – богата гама от подходи за повлияване на ИР. Всеки елемент от нея обаче има своите недостатъци и ограничения в приложенето. ИР не е само предшественик на ЗД, но е и рисков фактор за много други хронични заболявания. Това мотивира търсенето на допълнителни средства за ранна и ефективна превенция на ЗД през редукция на ИР.

В практиката за оценка на ИР широко се използва индексът HOMA-IR (homeostasis model assessment of insulin resistance). Използват се показатели, лесно изследвани по време на ОГТТ. Моделът НОМА е описан от Matthews и сътр. през 1985 г. (Diabetologia)[6]. Извлечен е от математическа оценка на взаимодействието между β-клетъчната функция и ИР в идеализиран модел, използващ steady-state инсулинова и глюкозна концентрация. Авторите предлагат и проста формула за изчисление, използвана широко в практиката днес. Предимство на модела – изиск­ва само еднократна плазмена проба на гладно за определяне на инсулин и глюкоза. Физиологична основа на модела – взаимовръзката между глюкозата и инсулина в базални условия отразява баланса между чернодробната глюкозна продукция и инсулиновата секреция, поддържан от обратната връзка между черния дроб и β-клетката.

В контекста на гореизложеното, представяме наше наблюдение върху въздействието на Вит. К2 при неголяма група хора с МС.


Цел

Да определим ИР при лица с МС, като използваме ОГТТ и сравним изследваните показатели след 60-дневен прием на 75 μg натурален Вит. К2.


Материал и методи

Наблюдавани са 33 лица с МС, диагностициран по критериите на IDF.

Антропометрични и биохимични анализи: физикален преглед, индекс на телесна маса (BMI), RR, серумни липиди на гладно, ОГТТ + имунореактивен инсулин (ИРИ, IRI 0-120 мин.).

Обособени са две групи, съобразно кръвнозахарните стойности (КЗ)(WHO/IDF, 2006):

гр. I – Нарушена гликемия на гладно (НГГ) ≥6.1 mmol/l

гр. II – Нарушен глюкозен толеранс (НГТ): 0 мин. <7.0 mmol/l; 120 мин. ≥7.8 mmol/l. Изключени са лица с КЗ на гладно (КЗГ) над 11.1 mmol/l.

Изчислени индекси:

HOMA-IR = (IRI-0 мин. х КЗ-0 мин.)/22.5. Колкото по-висока стойност, толкова по-висока е резистентността.
НОМА-%β = HOMA-S = (20 х IRI-0 мин.)/ (КЗ-0 мин. – 3.5). Служи за оценка на β-клетъчния секреторен капацитет, а не на β-клетъчното здраве и патология. Колкото е по-висок %, толкова повече β-клетки секретират инсулин, за да се справят със съществуващото КЗ-ниво. За норма се посочва интервалът 75-105%, който намалява с възраст­та.

Обхванатите в наблюдението лица приемат естествен продукт – патентована молекула, която съдържа в 100% активната TRANS-форма на МК-7 (KINON™, Valentis) (Табл. 1).

Таблица 1: Клинични характеристики

Показател

НГГ

НГТ

Възраст/години

46,4±3,8

44,1±5,3

Пол

Ж – 7; М – 5

Ж – 11; М – 10

BMI kg/m2

28,1±2,1

32,4±1,9

К3-0 мин.

6,5±0,4 mmol/l

8,8±1,2 mmol/l

IRI-0 мин.

12,9±3,2 µIU/ml

19,7±6,1 µIU/ml

HOMA-IR

7,4±0,6

11,7±0,9

HOMA-%β

115,14±29,15

123,67±31,26

  

  • Няма сигнификантна разлика между подгрупите по пол, докато възраст­та и ИТМ са обратно пропорционални на глюкозния толеранс. HOMA-IR се повишава сигнификантно с понижаването на глюкозния толеранс.
  • HOMA-IR показва положителна корелация с ИТМ.
  • HOMA-IR и КЗ-0 мин. не корелират с липидните параметри.
  • Лицата с НГГ показват по-ниска ИР и по-ниска базална секреция на инсулин НГТ – в подкрепа на хипотезата, че понижената β-клетъчната функция на фона на повишена ИР е главният определящ фактор за по-нататъшно развитие на ЗД (Табл. 2).
    Статистически незначимо намаление на BMI и КЗ-0 мин., но съществено понижение на HOMA-IR и НОМА-%β – повече в групата с НГТ.
  • Намираме изразена корелация между HOMA-IR и IRI-0 мин. ИР се повишава с влошаване на глюкозния толеранс.

Таблица 2: Промяна на показателите след 60-дневен прием на 75 μg Вит. К2

Показател

НГГ

НГТ

BMI kg/m2

27,5±1,7

31,1±1,3

К3-0 мин.

6,2±0,1 mmol/l

7,5±1,0 mmol/l

IRI-0 мин.

9,8±3,0 µIU/ml

15,5±5,1 µIU/ml

HOMA-IR (разл, 1,9/3,4)

5,5±0,6

8,3±0,9

HOMA-%β (13,1/6,47)

102,09±23,13

117,26±28,57

   

Резултатите от нашето наблюдение дават основание за обсъждане, някои изводи и практически препоръки за практиката:

  • Продължителният прием на Вит. К2 намалява ИР, съществено редуцира хиперинсулинемията и спобства за по-дълго съхраняване на β-клетъчния секреторен капацитет.
  • Намалената хиперинсулинемия ограничава изявата на редица свързани с нея последици: задръжка на Na, растежен фактор, симпатикусова активност, артериална хипертония.
  • Повишената КЗ на гладно е директен резултат от ИР поради компрометиране на глюкозопонижаващия ефект на инсулина.
  • Ежедневният прием на 75 μg Вит. К2 ефективно повишава инсулиновата чувствителност посредством повлияване на различни компоненти на метаболитния синдром.
  • По този комплексен механизъм натуралният Вит. К2, съдържащ активната TRANS-форма, може да коригира най-ранните стадии на нарушена глюкозна хомеостаза и да препятства прогресията на НГТ към ЗД.
  • Наред с диетата и повишената физическа активност при лицата с МС е препоръчителен продължителен прием на натурален Вит. К2 за намаляване на ИР и нейните последици.
  • Когато препоръчваме прием на Вит. К2, следва да запознаваме пациентите с опасността от подмяна на лечението с препарат, съдържащ неактивната CIS-форма.
  • Прости и достъпни показатели, като IRI-0 мин. и КЗ-0 мин. в хода на често използвания в практиката ОГТТ предоставят възможност за лесно и точно определяне на НОМА-IR.

   

   

    
   
   
книгопис:
1.    Ferland G. The discovery of vitamin K and its clinical applications. Send to Ann Nutr Metab. 2012;61(3):213-8. doi: 10.1159/000343108. Epub 2012 Nov 26.
2.    Gast, G. C ; de Roos, N. M.; Sluijs, I.; Bots, M. L.; Beulens, J. W.; Geleijnse, J. M.; Witteman, J. C.; Grobbee, D. E.; Peeters, P. H.; van der Schouw, Y. T. (Sep 2009). "A high menaquinone intake reduces the incidence of coronary heart disease". Nutrition, Metabolism, and Cardiovascular Diseases. 19 (7): 504–510. doi:10.1016/j.numecd.2008.10.004. PMID 19179058.
3.    Geleijnse, J. M.; Vermeer, C.; Grobbee, D. E.; Schurgers, L. J.; Knapen, M. H.; van der Meer, I. M.; Hofman, A.; Witteman, J. C. (Nov 2004). "Dietary intake of menaquinone is associated with a reduced risk of coronary heart disease: the Rotterdam Study". Journal of Nutrition. 134 (11): 3100–3105. doi:10.1093/jn/134.11.3100. PMID 15514282.
4.    Hartley, L.; Clar, C.; Ghannam, O.; Flowers, N.; Stranges, S.; Rees, K. (Sep 2015). "Vitamin K for the primary prevention of cardiovascular disease". The Cochrane Database of Systematic Reviews (Systematic review). 9 (9): CD011148. doi:10.1002/14651858.CD011148.pub2. PMID 26389791.
5.    http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/metabolicsyndrome.html MedlinePlus: Metabolic Syndrome.
6.    Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS, Naylor BA, Treacher DF, Turner RC (1985). "Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man". Diabetologia. 28 (7): 412–9. doi:10.1007/BF00280883. PMID 3899825.
7.    McGee, W. (1 Feb 2007). "Vitamin K". MedlinePlus. Retrieved 2 Apr 2009.
8.    O'Keefe, J. H.; Bergman, N.; Carrera Bastos, P.; Fontes Villalba, M.; Di Nicolantonio, J. J.; Cordain, L. (2016). "Nutritional strategies for skeletal and cardiovascular health: hard bones, soft arteries, rather than vice versa". Open Heart (Review). 3 (1): e000325. doi:10.1136/openhrt-2015-000325. PMC 4809188 Freely accessible. PMID 27042317.
9.    Price, P. A. (1988). "Role of vitamin-K-dependent proteins in bone metabolism". Annual Review of Nutrition. 8: 565–583. doi:10.1146/annurev.nu.08.070188.003025. PMID 3060178.
10.    Shearer, M. J.; Newman, P. (Oct 2008). "Metabolism and cell biology of vitamin K". Thrombosis and Haemostasis. 100 (4): 530–547. doi:10.1160/TH08-03-0147. PMID 18841274.
11.    The IDF consensus worldwide definition of the metabolic syndrome.
12.    Ushiroyama, T.; Ikeda, A.; Ueki, M (Mar 2002). "Effect of continuous combined therapy with vitamin K2 and vitamin D3 on bone mineral density and coagulofibrinolysis function in postmenopausal women". Maturitas. 41 (3): 211–221. doi:10.1016/S0378-5122(01)00275-4. PMID 11886767.

Промяна на показателите след 60-дневен прием на 75 μg Вит. К2