Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 4 2018

Съвременен подход за лечение на захарен диабет тип 2

виж като PDF
Текст A
Ц. Тотомирова, И. Даскалова, М. Арнаудова
Клиника по Ендокринология и болести на обмяната, ВМА, гр. София


Настоящите познания показват, че захарният диабет (ЗД) тип 2 е комплексно многофакторно заболяване, като три основни групи фактори имат роля за повишаването на нивото на глюкозата – инсулиновата резистентност, неадекватната бетa-клетъчна инсулинова секреция и повишената чернодробна глюкозна продукция[1].

Инсулиновата резистентност се наблюдава на различни нива: скелетна мускулатура, централна нервна система, адипоцити[2].

Повишената чернодробна глюкозна продукция при тези пациенти е резултат на хронична хиперглюкагонемия, а също и на повишената чернодробна чувствителност към действието на глюкагон. Инкретиновият недостиг от страна на гастроинтестиналния тракт също способства за повишената чернодробна глюкозна продукция. Глюкозната бъбречна реабсорбция и нейните промени също повлияват глюкозната хомеостаза на организма.

Посочените патогенетични механизми на повишаване на кръвните захари определят основните насоки в терапевтичното поведение при пациентите с тип 2 захарен диабет. Първа стъпка на лечението по правило е започването на терапия с метформин.

По ненапълно изяснен мехатнизъм, активирайки една МАР киназа метформинът повлиява почти всички етиопатогенетични механизми на заболяването.

В развитието на захарния диабет тип 2 се наблюдават два основни етапа, характеризиращи се с различие в бета-клетъчната функция[3]. През първия етап се отчита постепенно намаляване на последната с около 1.7% годишно. Смята се, че този етап започва 10-15 години преди изявата на диабета и продължава в първите няколко години след установяването му. На следващ етап редукцията на бета-клетката става по-значима и до­стига до 18.2% годишно[4]. Тези познания налагат лечението да бъде започнато в споменатата първа фаза още преди отключването на заболяването. На този етап може да се постигне нормализиране на кръвните захари и да се забави прогресивното отпадане на бета-клетъчната функция.

Становището на Американската диабетна асоциация (ADA) и Европейс­ката асоциация за изследване на диабета (EASD) за лечение на хипергликемията при пациентите със ЗД тип 2 определя подходящия терапевтичен подход и последователност за включване на наличните антихипергликемични медикаменти, вземайки предвид дългосрочните резултати, предимствата и недостатъците на всеки медикамент[5]. Това становище определя индивидуалния подход към всеки един пациент и дефинира таргетите в зависимост от допълнителни фактори.

Тези факторите могат да бъдат разделени в две големи групи – потенциално модифицируеми и такива, които не могат да бъдат модифицирани. Към първата група се отнасят отношението на пациентите и очакваните усилия, касаещи лечението, както и потенциалните ресурси и подпомагащите средства. Към факторите, които не могат да се модифицират се причисляват рискът от хипогликемии и други странични реакции на терапията, давността на заболяването, очакваната продължителност на живота, съпътстващите заболявания и наличните съдови усложнения. Степента на наличие на всеки от тези фактори определя целите на контрола на заболяването, оценен чрез HbA1c – дали целта да бъде HbA1c 7.0% по-малка, или по-голяма от тази стойност (Фиг. 1).

Фигура 1: Модифицируеми и немодифицируеми рискови фактори[5]

  
Преоценка на терапията трябва да бъде правена през период от 3 месеца. Здравословното хранене, контролът на телесното тегло и повишената физическа активност, заедно с адекватното обучение на пациентите продължават да бъдат неотделима част от лечението на пациентите със захарен диабет на всеки един етап.

Първи избор в терапията на захарен диабет тип 2 е метформин. Метформинът има ефект предимно върху производството на чернодробната глюкоза. Сравнително често се съобщават оплаквания от страна на гастроинтестиналния тракт. Те са сравнително леки по тежест и изявата им намалява при правилна титрация и приложение. Повишено внимание се налага при употребата му при някои състояния, като хронична бъбречна недостатъчност, ацидоза, хипок­сия, дехидратация. Медикаментът е ефективен и с ниска цена, има данни за редукция на сърдечно-съдовите инциденти при употребата му, липсват хипогликемични епизоди[6].

На следващ етап към терапията от метформин при непостигане на таргетните стойности може да бъде включен всеки един от медикаментите от другите групи антихипергликемични средства – сулфанилурейни препарати, тиазолидиндиони, DPP-4 ин­хи­битори, SGLT2 инхибитори, GLP-1 агонисти или инсулин. Изборът на конкретна група се определя от различни фактори – ефективност на терапията, риск от хипогликемии, ефект върху телесното тегло, възможни странични ефекти, потенциални сърдечни ползи и не на последно място удовлетвореността на пациентите и достъпа до назначеното лечение и неговата цена.

Хипогликемизиращият ефект на сулфанилурейните препарати (СУП) е открит случайно при разработване на медикаменти за тифоидна треска. Първото поколение медикаменти от тази група (толбутамид и хлорпропрамид) понастоящем се използват рядко и в практиката са в употреба предимно второ поколение СУП – гликлазид, глипизид и глимепирид. Ефектът му е резултат на повишаване на втората фаза на инсулиновата секреция. При част от представителите действието е по-дълго от полуживота им поради активност на техните метаболити. Смята се, че при монотерапия редукцията на HbA1c достига 1%[7].

Въпреки добрия ефект употребата на СУП се ограничава от наличните нежелани действия, най-чести от които са хипогликемиите и трупането на телесно тегло. Регистрираните хипогликемии са късни постпрандиални или на гладно в резултат на стимулиране на втората фаза на инсулиновата секреция. СУП се метаболизират в черния дроб и затова се налага повишено внимание при чернодробна дисфункция[8].

При наличие на алергия към сулфонамиди е възможна кръстосана алергична реакция и към сулфанилурейни средства. Повечето автори смятат, че алергията към сулфонамиди се развива по тип 1 алергична реакция и е към N1 хетероцикличен пръстен, който липсва при СУП. Поради тази причина алергията към сулфонамиди не е абсолютно противопоказание за употреба на СУП.

Въпреки това при анамнеза за тежка алергична реакция по типа на синдром на Steven-Johnson е препоръчано избягването на сулфанилурейните препарати поради вероятност за T-клетъчно медиирана реакция.

Проучването на UKPDS доказва редуциране на морталитета в рамото на интензифицирано лечение със сулфанилурейни средства.

По-нататъшни проучвания обаче изказват съмнение за кардиоваскуларната безопасност на СУП. В проучването DARTS оцененият релативен риск относно общата и кардиоваскуларна смъртност при монотерапия със сулфанилурейни средства е съответно 1.43 (95% CI 1.15-1.74) и 1.7 (95% CI 1.18-2.45)[9].

Глинидите са група секретагози, които имат подобно на СУП действие, свързвайки се със сулфанилурейния рецептор в място, различно от СУП, с основни представители натеглинид и репаглинид. Те стимулират както първата, така и втората фаза на инсулиновата секреция.

Репаглинид има дозо-зависим ефект с бързо начало на действие при прием около 15 минути преди съответното хранене. Той е ефективен като монотерапия и е регистрирана редукция на HbA1c с 1.14%[10]. Тази група е подходяща при нерегулярен и непредвидим прием на храна (напр. при възрастни пациенти, диета по време на Рамадан). В същото време честият прием може да е причина за неспазване на комплайънса. Подобно на другите секретагози, употребата на меглитиниди води до повишаване на телесното тегло и хипо­гликемии с честота, подобна на тази на сулфанилурейните препарати[11]. Репаглинид е контраиндициран за употреба в комбинация с гемфиброзил. Тази комбинация води до сигнификантно повишаване на експозицията на репаглинид, нещо което не се наблюдава при комбинация с фенофибрат. Меглинидите трабва да се използват с внимание при чернодробни заболявания. Липсват данни за негативен кардиоваскуларен ефект. Репаглинид се метаболизира в черния дроб до неактивен метаболит и се секретира в жлъчката, около 8% се екскретират в урината, затова може да се използва при пациенти с хронични бъбречни заболявания.

Тиазолидиндионите са антагонисти на PPARγ рецепторите, които са отговорни за инсулиновата чувствителност. Те повишават глюкозното поглъщане от скелетните мускули и адипозната тъкан и супресират хепаталната глюконеогенеза[12].

Основни странични ефекти на тиазолидиндионите са свързани с повишаване на телесното тегло. За наблюдаван период от 5 години повишаването на телесното тегло с розиглитазон е 4.9 kg, докато при употребата на глибенкламид е 1.6 kg и се стабилизира след това, а при използване на метформин телесното тегло се редуцира с 2.9 kg. Промените в телесното тегло при лечение с тиазолидиндиони е за сметка на оточност и увеличена мастна тъкан (като натрупването на мастна тъкан е за сметка на подкожната, докато висцералната дори намалява). Отокът е дозозависим и най-изразен при комбинация с инсулин. Той е резистентен на терапия с бримкови диуретици, но може да се повлияе от прием на спиронолактон или тиазидни диуретици.

Употребата на този клас медикаменти трябва да бъде с повишено внимание при пациенти със сърдечна недостатъчност и чернодробни заболявания.

През 2007 г. метаанализ на 42 проучвания заключва, че при употребата на розиглитазон е налице сигнификантно повишаване на миокардния инфаркт (odds ration = 1.43, 95% CI 1.03-1.98) и несигнификантно повишаване на кардиоваскуларната смъртност, сравнено с плацебо[14]. През 2009 г. проучването RECORD доказа повишаване на сърдечната недостатъчност при прием на розиглитазон при добавяне към терапия със СУП или метформин, сравнено с комбинацията СУП и метформин, без данни за увеличаване на кардиоваскуларната смъртност. Пиоглитазон редуцира нефаталния и фаталния миокарден инфаркт и сигнификантно намалява риска от инсулт[15].

Акарбозата е алфа-глюкозидазен ин­хи­битор, който редуцира въгле­хи­драт­ната резорбция и покачването на постпрандиалните гликемии. Ефектът върху гликемиите е умерен, като се регистрира около 0.77% редукция на гликирания хемоглобин. Ефективността на лечението зависи от въглехидратното съдържание на диетата на пациента[16].

Основните странични ефекти са свър­зани с гастро-интестиналния тракт – абдоминална болка, фалтуленция, по­­дуване, диарийни изхождания. По-голяма е, честота на оплакванията при по-голяма доза и по-бързо титриране на дозировките, както и в началото на лечението (до 50% от пациентите). Едва 30% от лекарството се резорбира в червата и може да бъде открито в урината. Все пак е необходимо да се внимава с медикамента при пациенти с хронично бъбречно заболяване.

От инкретин-повлияващите средст­ва понастоящем по-широка употреба имат медикаментите, въздействащи на GLP-1 нивата. GLP1 се разгражда бързо от дипептидил-пептидаза 4 и използването в практиката на нейни инхибитори, т.нар. DPP-IV инхибитори (саксаглиптин, линаглиптин, виладаглиптин, ситаглиптин, алоглиптин и др.), което води до умерено увеличаване на GLP-1 нивата във физиологични граници. Поради това ефектът им върху глюкозното понижаване и телесното тегло не е така изразен, както при GLP-1 аналозите. Тези лекарства индуцират глюкозо-зависима инсулинова секреция в първа и втора фаза[17], рядко водят до хипогликемии при монотерапия и се смятат за неутрални по отношение на телесното тегло.

Приложението на DPP-IV инхибиторите може да доведе до алергични и анафилактични реакции, които като цяло са редки. Широко дискутиран проблем е вероятността за развитие на панкреатит, който не се потвърждава в клиничната практика. Вилдаглиптин може да доведе до чернодробни увреждания и е необходимо да се проследят трансаминазите при неговото приложение. При пациенти с хронична бъбречна недостатъчност се налага адаптиране на дозата на медикамента съобразно креатининовия клирънс.

GLP-1 аналозите са с различна хомоложност спрямо човешкия GLP-1 и са резистентни на разграждащия ефект на ензима DPP-IV. Тази група оказват ефекта си по глюкозо-зависим механизъм, потискайки централно апетита и забавяйки изпразването на стомаха. Ефектът им е значително по-изразен от този на DPP-IV инхибиторите, като се отчита значително намаляване на гликемиите, редукция на телесното тегло, подобряване на липидния профил и намаляване на систолното артериално налягане.

Основните странични ефекти са свързани с гастроинтестиналния тракт – долно-диспептични прояви, гадене, усещане за тежест в епигастриума. Обсъждана е повишена честота на панкреатитите, както и на медуларния карцином на щитовидната жлеза, които не се потвърждават в клиничната практика.

Благоприятният кардиоваскуларен профил при лечение с GLP-1 агонистите се потвърждава в проследяванията на кардиоваскуларната безопасност на приложението им. Не се наблюдава повишаване на кардиоваскуларния риск, а при лираглутид се доказва и редукция на общата смъртност и кардиоваскуларните инциденти (проучване LEADER). Бъбреците имат важна роля в глюкозната хомеостаза чрез ензима натриев-глюкозен контранспортер 2 (sodium-glucose cotransporter 2, SGLT2), който води до реабсорбция на натрий и глюкоза в проксималния тубул. Този ензим може да реабсорбира до 90% от 180 g глюкоза[18]. Разработените инхибитори на SGLT2 (като dapagliflozin, canagliflozin, empagliflozin и др.) намират значително приложение в клиничната практика.

SGLT2 инхибиторите водят до глюкозурия и осмотична диуреза със загуба на около 300 кcal дневно, което спомага за редукция на телесното тегло и подобряване на инсулиновата чувствителност. Страничните ефекти са свързани с повишена честота на генито-уринарни инфекции и въпреки че се лекуват сравнително лесно, не се препоръчва употребата на тези медикаменти при пациенти с рекурентни инфекции[19]. При терапия с дапаглифозин е установено начално намаление на гломерулната филтрация с 10.8%, което спонтанно се възстановява при проследяване. Канаглифлозин води до увеличаване нивата на серумния К. При пациентите, лекувани с глифлозини, съществува съмнение за редукция на костната минерална плътност. Опи­сани са случаи на еугликемична кетоацидоза при приложение на SGLT2 инхибитори при пациенти с тип 1 захарен диабет или при комбинирана употреба с инсулин.

Приложението на използваните понастоящем представители на група на SGLT-2 инхибиторите показват ефект върху липидната обмяна, като повишават HDL-холестерола, както и LDL-холестерола без да променят съотношението на двете фракции. Редица допълнителни ефекти на SGLT-2 инхибиторите водят до предположение за благоприятното им въздействие върху кардиоваскуларните рискови фактори. EMPA-REG Outcome е проучване, сравняващо емпаглифлозин с плацебо по отношение на кардиоваскуларните събития. При проследяваните главни нежелани събития (MACE, major adverse cardiac events) се установява редукция на кардиоваскуларната смъртност с 38%, намаление на хоспитализациите по повод на сърдечна недостатъчност с 35% и намаление на смъртността по различни причини с 32%[20]. Липсва разлика на честотата на инфарктите на миокарда и мозъчните инсулти в двете проследявани групи, като се отбелязва несигнификантна редукция на миокардния инфаркт – HR 0.87 (95% CI 0.70, 1.09), а инсултите са несигнификантно увеличени – HR 1.18 (95% CI 0.89, 1.56).

Към тези терапии не на последно място трябва да се добави лечението на ЗД тип 2 с инсулин, който може да бъде прилаган в различни схеми – базален, прандиална апликация, премиксиран инсулин и интензифицирани схеми.

 

 
 
  
книгопис:
1.    Cernea S., I. Raz. Therapy in the early stage: Incretins, Diabetes Care, 2011, 34 (suppl 2), S264-S271.
2.    Umegaki H. Insulin resistance in the brain: A new therapeutic target for Alzheimer’s disease. Journal of Diabetes Investigation, 2013, 4(2), 150-151
3.    Cho JH., JW. Kim, JA. Shin, J. Shin, KH. Joon, Beta-cell mass in people with type 2 diabetes, J Diabetes Invest, 2011, 2(1), doi: 10.1111/j2040-1124.2010.0072.x.
4.    Levy J, A Atkinson, P. Bell, D. McCance, D. Hadden, Beta‐cell deterioration determines the onset and rate of progression of secondary dietary failure in Type 2 diabetes mellitus: the 10‐year follow‐up of the Belfast Diet Study. Daibetic Medicine, 2004; 15 (4), 290-296.
5.    Inzucchi SE., Bergenstal RM., Buse JB, Diamant M., Ferrannini E., Nauck M., Peters A., Tsapas A., Wender R, Matthews DR. Management of hypeglycemia in type 2 diabetes: a patient centered approach. Position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD), Diabetologia, 2012, 55: 1577-1596.
6.    UK Prospective Diabetes Study Group, Intensive blood-glucose control with sulfonylureas or insulin, compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes. Lancet, 1998, 352: 837-853.
7.    Inzucchi SE. Oral antihyperglycemic therapy for type 2 diabetes scientific review. J Am Med Assoc 2002; 287: 360e372.
8.    Tolman KG, Fonseca V, Dalpiaz A, Tan MH. Spectrum of liver disease in type 2 diabetes and management of patients with diabetes and liver disease. Diabetes Care 2007; 30: 734e743.
9.    Evans JM, Ogston SA, Emslie-Smith A, Morris AD. Risk of mortality and adverse cardiovascular outcomes in type 2 diabetes: a comparison of patients treated with sulfonylureas and metformin. Diabetologia 2006; 49: 930e936.
10.    Moses RG, Gomis R, Frandsen KB, Schlienger J, Dedov I. Flexible meal-related dosing with repaglinide facilitates glycemic control in therapy-naive type 2 diabetes. Diabetes Care 2001; 24: 11e15.
11.    Bennett WL, Maruthur NM, Singh S, Segal JB, Wilson L, Chatterjee R, et al. Comparative effectiveness and safety of medications for type 2 diabetes: an update including new drug and 2-drug combinations. Ann Intern Med 2011; 154: 602e613.
12.    Cheatham WW. Peroxisome proliferator-activated receptor translational research and clinical experience. Am J Clin Nutr 2010; 91: 262Se266S.
13.    Karalliedde J, Buckingham R, Starkie M, Lorand D, Stewart M, Viberti G, Rosiglitazone Fluid Retention Study Group. Effect of various diuretic treatments on rosiglitazone-induced fluid retention. J Am Soc Nephrol 2006; 17: 3482e3490.
14.    Nissen SE, Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med 2007; 356: 2457e2471.
15.    Lincoff AM, Wolski K, Nicholls SJ, Nissen SE. Pioglitazone and risk of cardiovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus. A meta-analysis of randomized trials. J Am Med Assoc 2007; 298: 1180e1188.
16.    Zhu Q, Tonq Y, Wu T, Li J, Tong N. Comparison of the hypoglycemic effect of acarbose monotherapy in patients with type 2 diabetes mellitus consuming an Eastern or Western diet: a systematic meta-analysis. Clin Ther 2013; 35: 880e899.
17.    Aaboe K, Knop FK, Vilsbøll T, Deacon CF, Holst JJ, Madsbad S, et al. Twelve weeks treatment with the DPP-4 inhibitor, sitagliptin, prevents degradation of peptide YY and improves glucose and non-glucose induced insulin secretion in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Obes Metab 2010; 12: 323e333.
18.    Gerich JE. Role of the kidney in normal glucose homeostasis and in the hyperglycaemia of diabetes mellitus: therapeutic implications. Diabet Med 2010; 27: 136e142.
19.    HeerspinkHJL, deZeeuwD,WieL,LeslieB,List J.Dapagliflozin a glucose-regulating drug with diuretic properties in subjects with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2013; 15: 853e862.
20.    Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Davins T, Johansen OE, Woerle H, Broedi U, Inzucchi S. Empagliflozin, cardiovascular outcomes and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015; 373: 217-28.