Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 4 2018

Захарен диабет и сърце отвъд коронарната болест

виж като PDF
Текст A
д-р Весела Георгиева
МБАЛ МК "Св. Иван Рилски", гр. Стара Загора


Инсулиновата резистентност, основно звено в патогенезата на захарен диабет тип 2, се отразява негативно на метаболитната функция както на сърдечния мускул, така и на епикардната мастна тъкан. Диабетната кардиомиопатия се дължи на метаболитни, структурни и функционални промени в миокарда при захарен диабет тип 1 и тип 2, които обуславят развитието на диастолна и систолна дисфункция с последваща сърдечна недостатъчност в отсъствие на друго известно сърдечно-съдово заболяване. Поради дискретната симптоматика в началните фази основна роля за диагностицирането има и ехокардиографията. Нарушената функция на епикардната мастна тъкан в условията на инсулинова резистентност уврежда кардиомиоцитите по различни механизми. Промените в сърдечния мускул в началните етапи от развитието на диабетната кардиомиопатия са отчасти реверзибилни, затова подобреният контрол на диабета и редукцията на тегло подобряват миокардната функция.

Ключови думи: диабетна кардиомиопатия, сърдечна недо­статъчност, инсулинова резистентност, епикардна мастна тъкан

Въведение

Според дефиницията на СЗО: „Терминът захарен диабет описва метаболитно нарушение с мултиплена етиология, отличаващо се с хронична хипергликемия и нарушения във въглехидратната, мастната и белтъчната обмяна в резултат на дефекти в инсулиновата секреция, инсулиновото действие или и двете. Ефектите на захарния диабет включват дългосрочно увреждане, нарушена функция и недостатъчност на различни органи“[18].

Сърцето е уникален в метаболитно отношение орган. Миокардът е изключително „непретенциозен” по отношение на веществата, които разгражда, за да си набави енергия. В присъствието на кислород ензимните му системи могат да произведат АТФ от глюкоза, свободни мастни киселини, кетони, лактат, пируват и други. Но интерес предизвикват не само кардиомиоцитите, отдавна известни като „всеядни”, но и епикардната мастна тъкан[13]. Процесите на липолиза и липидогенеза протичат в нея с около два пъти по-голяма активност, отколкото в бялата мастна тъкан, поради което се лансира хипотезата, че тя е малък, но стратегически разположен буфер, предпазващ сърдечния мускул от ексцесивно количество свободни мастни киселини[16]. Освен това епикардната мастна тъкан притежава собствена ренин-ангиотензинова система и произвежда редица цитокини[13].

Инсулиновата резистентност, основно звено в патогенезата на захарен диабет тип 2 (ЗД тип 2), се отразява негативно на метаболитната функция както на сърдечния мускул така и на епикардната мастна тъкан, нарушавайки „хармоничните отношения”, които те имат във физиологично състояние[16].


История

Преди почти половин век S. Rubler и сътр. описват 4 случая на пациенти със захарен диабет и сърдечна недо­статъчност, развила се въпреки липсата на хипертонична болест и коронарни лезии[3,15].

Интерес представлява фактът, че напоследък се говори за още една подобна нозологична единица, асоциирана със затлъстяването – кардиомиопатията, която се изразява в диастолна и систолна дисфункция вследствие на апоптоза и фиброза поради липотоксичността и нарушения липиден метаболизъм на кардиомиоцитите при пациенти със затлъстяване[16].


Значение

Според Фрамингамското проучване честотата на сърдечната недостатъчност (СН) е 2.4 пъти по-висока при мъже и 5.4 пъти при жени с диабет[9]. Линд и съавтори наблюдават корелация между стойностите на гликирания хемоглобин и риска за развитие на СН при пациенти със ЗД тип 1[15]. Проучване на Бертони и съавтори (2003) върху дилатативната кардиомиопатия с неясна етиология показва, че 75% от включените пациенти страдат от захарен диабет[4]. Макар че основен дял в сърдечно-съдовата смъртност при ЗД има исхемичната болест на сърцето, метаболитните ефекти на захарната болест могат да увредят функцията на сърдечния мускул и по „некоронарен” механизъм[1,2].


Определение и характеристики

Според съвременната дефиниция на диабетната кардиомиопатия (ДКМП) тя се дължи на метаболитни, структурни и функционални промени в мио­карда при захарен диабет тип 1 и тип 2, които обуславят развитие на диастолна и систолна дисфункция с последваща сърдечна недостатъчност, ка­то отново се акцентира на отсъствието на исхемична болест на сърцето, хипертония, клапно увреждане или друго известно сърдечно заболяване[1,2]. Основните патоморфологични белези са концентрична левокамерна хипертрофия, което в началните етапи е в някаква степен обратима, и интерстициална фиброза.

Клиничната картина съответства на белезите, характерни за застойната сърдечна недостатъчност, но в началните стадии те са дискретно изявени, поради което основно значение за поставяне на диагнозата има ехографската оценка на левокамерната функция[12,16]. Ехографският образ на ДКМП е сходен с този на кардиомиопатията, обусловена от високо артериално налягане, но клиничното изключване на последната, наличието на захарна болест и отсъствието на базално задебеляване на септума могат да потвърдят диагнозата диабетна кардиомиопатия[15].

Във функционално отношение първа се развива диастолната дисфункция, която се наблюдава и при млади пациенти със ЗД без субективни оплаквания. Тя може да бъде оценена с помощта на тъканен доплер. Според проучвания диастолната дисфункция при диабетна кардиомиопатия корелира със стойностите на гликирания хемоглобин и инсулиновите нива[9].

Систолната дисфункция, която се изразява с намалена фракция на изтласкване, се наблюдава в напредналия стадий на заболяването – отначало при физическо натоварване в условията на стрес ехокардиография, а в последствие и в покой.

Развитието  се обуславя както от недостатъчния енергиен резерв на миокарда, така и от разрастването на фиброзна тъкан[6].

Златен стандарт за доказването на фиброзата е контрастно усилената ядрено-магнитно резонансна томография, но може да бъде установена и с помощта на тъканен доплер. Наблюдава се положителна корелация между давността на диабетната кардиомиопатия и количеството на фиброзна тъкан. Друго проучване установява, че то е толкова по-високо, колкото по-голяма е масата на миокарда. Важно за установяването на диабетната кардиомиопатия е изчисляването на Myocardial Performance Index, известен още като Tei Index, който е комбиниран показател за систолна и диастолна функция[15].


Патогенетични механизми

Развитието на ДКМП се асоциира с различни нарушения, съпътстващи захарния диабет и метаболитния синдром, водещи до енергиен дефицит, нарушена функция, апоптоза на кардиомиоцитите и заместването им с фиброзна тъкан. Значение за развитието  имат промените на сърдечния мускул, под въздействието на крайните гликозилирани продукти, липотоксичността, увредената калциева хомеостаза, която рефлектира върху съкратителната активност на миофиламентите, оксидативния стрес, превалирането на симпатикусовия тонус при автономната диабетна невропатия, ендотелната дисфункция, нарушената функция на епикардната мастна тъкан и др.[1,3,6,16].


Роля на епикардната мастна тъкан

Разрастването на епикардната мастна тъкан се асоциира с повишен сърдечно-съдов риск. Епикардната мастна тъкан е изключително метаболитно активна – наред с буферната си функция по отношение на производството и отделянето на свободни мастни киселини тя отделя и редица цитокини и тъканни хормони. Поведението  е сходно с поведението на висцералната мастна тъкан – увеличава се при затлъстяване и намалява при загуба на тегло. Изследвания върху клетъчни култури кардиомиоцити показват, че адипоцитите от епикардната мастна тъкан на пациенти със ЗД тип 2 отделят медиатори, които въздействат кардиодепресивно[12,18,20].

При пациенти със ЗД тип 2 и метаболитен синдром се увеличава производството на IL-1β, IL-6 и TNF-α от епикардната мастна тъкан. Те проявяват мощен провъзпалителен ефект и могат директно да въздействат върху сърдечния мускул, а тумор-некротизиращият фактор алфа се смята и за въвлечен във формирането на миокардна фиброза[3,17,19].

Адипоцитите, изграждащи епикардната мастна тъкан, притежават "собствена" ренин-ангиотензин-алдо­стеронова система, чиято активност се увеличава при тяхното разрастване. В следствие от това се наблюдават негативните ефекти на ангиотензина и алдостерона по отношение на сърдечния мускул, изразяващи се в хипертрофия и фиброза[23].

Производството на адипонектин от висцералната и в частност сърдечната мастна тъкан силно намалява при затлъстяване, а адипонектинът проявява противовъзпалителни, антиаритмични и кардиопротективни ефекти. И обратно – при ограничаване на калорийния прием или при физическа активност производството на адипонектин се увеличава и това е един от механизмите, който обяснява подобрението на систолната и диастолната функция при пациенти с метаболитен синдром и сърдечна недо­статъчност, преминали на редуцираща диета[5]. Адипонектинът намалява както апоптозата, така и хипертрофията на кардиомиоцитите, подобрява устойчивостта им към исхемия и преживяемостта им в условията на исхемия-реперфузия. Той стимулира производството на митохондрии в клетките на сърдечния мускул и увеличава активността на ензимите, извършващи бета-окислението на мастните киселини, като по този начин едновременно намалява липотоксичността и подобрява производството на енергия[16]. Протективните му ефекти са демонстрирани чрез експерименти с адипонектин кnockout животински модели, в които се наблюдава усилена концентрична хипертрофия на миокарда, увредена контрактилна функция и намалена устойчивост към исхемия и стрес[17].

Освен тъканни хормони епикардната мастна тъкан произвежда и микровезикули, съдържащи микро РНК (кратки некодиращи РНК вериги, които се свързват с участъци от клетъчния геном и имат регулаторна роля по отношение на експресията на даден ген).

Различните видове микро-РНК имат различни свойства и производството на някои от тях се регулира от адипонектина. Според изследвания при плъхове със стрептозотоцин индуциран диабет експресията на някои видове микро-РНК-и в диабетното сърце е активирана и проявява негативни ефекти: повишен оксидативен стрес, апоптоза на кардиомиоцитите и ендотелиалните клетки с последващо увеличение на колагена и развитие на интерстициална фиброза[14].

При ЗД се увеличава активността на процесите на липолиза и освобождаване на свободни мастни киселини от адипоцитите на епикардната мастна тъкан и усвояването на свободни мастни киселини от сърдечния мускул поради инсулиновата резистентност[13]. СМК имат потенциален аритмогенен ефект поради дестабилизиращото си въздействие върху сарколемата на кардиомиоцитите, а претоварвайки метаболитните им системи могат да индуцират апоптоза[1,3,16].


Терапевтична стратегия

Тъй като захарният диабет е заболяване на целия организъм, за превенцията и лечението на усложненията му е важен интердисциплинарният подход към пациентите. В началния си стадий метаболитните, функционални и морфологични промени, характерни за диабетната кардиомиопатия, са потенциално обратими, при условие че се оптимизира контролът на диабета и се редуцира наднорменото тегло[5] (за което може да допринесе терапията с метформин, SGLT-2 рецепторни антагонисти и GLP-1 рецептор агонистите)[7]. Предпочитан избор са глюкозопонижаващите медикаменти, доказали супериорни ефекти в проучванията за сърдечно-съдова безопас­ност (лираглутид, емпаглифлозин)[8,11,12,21]. От кардиологична гледна точка лечението на диабетната кардиомиопатия не се отличава от лечението на сърдечната недостатъчност със запазена фракция на изтласкване (в началните стадии) и от лечението на сърдечната недостатъчност с ниска фракция на изтласкване (след развитието на систолната дисфункция)[22]. Според проучване на Giannetta и съавтори върху пациенти с ДКМП без клинична изява на сърдечна недостатъчност хроничното инхибиране на ФДЕ5 със sildenafil има анти-ремоделиращ ефект и подобрява кинетиката на миокарда[10].


Заключение

Сътрудничеството между ендокринолози и кардиолози, ранната ехокардиографска оценка на пациентите, включваща оценка на диастолната дисфункция и на фиброзната тъкан посредством тъканен доплер, формирането на здравословни навици по отношение на хранителния и двигателния режим, оптималната терапия на диабета и сърдечната недостатъчност подобряват преживяемостта и качеството на живот при пациенти със захарна болест.

 

 
  
  
книгопис:
1.    Георгиев Б. и съавтори, Диабетна кардиомиопатия: механизми и терапия (част I), Наука Ендокринология 2008.
2.    Георгиев Б. и съавтори, Диабетна кардиомиопатия: механизмии терапия (част II), Наука Ендокринология 2008.
3.    Лозанов Б., Диабетна кардиомиопатия – патофизиология и клинично значение, Ендокринология 2012.
4.    Bertoni A. et al., Diabetes and Idiopathic Cardiomyopathy A nationwide case-control study, Diabetes care, 2003.
5.    Bibra, H. Verbesserung der Herzfunktion durch kohlenhydratreduzierte anstelle von fettarmer Kost für Patienten mit metabolischem Syndrom / Typ-2-Diabetes CardioVasc 2014.
6.    Boudina S, Abel ED Diabetic cardiomyopathy revisited. Circulation 2007.
7.    Drexel H., Diabetes und Herzinsuffizienz – Neue Therapieansätze, Diabetes-Forum 2012.
8.    Ferrannini G. et all, Energy balance following sodium-glucose co-transporter-2 (SGLT2) inhibition, EASD Vienna September 2014.
9.    Galderisi M et al Echocardiographic evidence for the existence of a distinct diabetic cardiomyopathy (the Framingham Heart Study). Am J Cardiol 1991.
10.    Giannetta E., Isidori A., Galea N. et al. Chronic inhibition of cyclic GMP phosphodiesterase 5A improves diabetic cardiomyopathy: A randomized, controlled clinical trial using magnetic resonance imaging with myocardial tagging. Circulation 2012.
11.    Kalra S., Follow the LEADER-Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results Trial., Diabetes Ther. 2016.
12.    Lehrke M., Diabetes und Herz, Diabetologe 2016.
13.    Loffler G. 2008 Basiswissen Biochemiemit Pathobiochemie Springer Medizin Verlag Heidelberg.
14.    Mori MA et al Role of microRNA processing in adipose tissue in stress defense andlongevity.CellMetab 2012.
15.    Niemann N et al, Echokardiographie bei diabetischer Kardiomyopathie, Herz 2013.
16.    Niemann N et al, Epikardiales Fett Bildgebung und Bedeutung für Erkrankungen des kardiovaskulären Systems, Herz 2014.
17.    Niemann N et al, Kardiometabolische Protektion durch Reduktion von epikardialem Fettgewebe MicroRNA – und adipokinvermittelte Interaktionen von epikardialemFettgewebe und Myokard, Herz 2015.
18.    Robert H. G. Schwinger, Herzinsuffizienz bei Diabetes vorbeugen und entgegenwirken, Info Diabetologie 2016.
19.    Stiefelhagen, P. Die „diabetische“ Herzinsuffizienz hat viele Ursachen, Info Diabetol 2015.
20.    Stratmann I. et al Diabetische Kardiomyopathie – Eine Variante der koronaren Herzkrankheit? Der Internist 2008.
21.    Thorsten S., Kardiale Efekte aktueller Antidiabetika, CARDIOVASC 2016.
22.    Voulgari C, Papadogiannis D, Tentolouris N., Diabetic cardiomyopathy: from the pathophysiology of the cardiac myocytes to current diagnosis and management strategies. Vasc Health Risk Manag 2010.
23.    Wolf P., M. Krebs, Risikofaktoren für die Entstehung einer Herzinsuffizienz, Diabetes-Forum 2012.