Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 5 2018

Нови методи за лечение на депресия

виж като PDF
Текст A
д-р Катрин Арютова1, д-р Георги Хранов, дм1,2
1УМБАЛНП Св. Наум, гр. София; 2МУ-София


Депресивното разстройство (ДР) е хронично, рецидивиращо психично заболяване, водеща причина за инвалидизация и влошаване на здравословното състояние на хората по целия свят.

В депресивен епизод са налице дистимия, анхедония, загуба на енергия и повишена уморяемост, брадипсихия, психомоторни нарушения (ретардация или ажитация), болезнено чувство за вина и малоценност, когнитивни нарушения, нарушен апетит и сън, и суицидни мисли, намерения, планове и опити.

Наложилите се до момента конвенционални подходи за лечение включват фармакотерапия с антидепресанти, електроконвулсивна терапия (ЕКТ) и психотерапия, самостоятелно приложени или в комбинация. При своевременно и правилно приложение на тези методи около 30% от пациентите се възстановяват за 2-3 месеца, други 30% – за 6-8 месеца, но около 15% не се повлияват от лечението за две години[1].

Недостатъци при приложението на антидепресантите са забавен ефект на действие в рамките на седмици, ограничена ефективност при около 40% от пациентите, повишаване на суицидния риск в началото на лечението[2], както и алтерниране на депресивния епизод в маниен.

Недостатъци има и при приложението на ЕКТ, макар и златен стандарт за лечение на резистентна депресия. Такива са главоболието, болките в мускулите, амнезията, фрактурите, припадъците, промените в сърдечния ритъм и артериалното налягане, дори рядко и смърт.

По тази причина през последното десетилетие се изпробват и въвеждат редица нови методи за лечение, търсещи разрешение на тези проблеми – по-бърз ефект, по-добра поносимост или редуциране на суицидния риск и този от индукция на маниен епизод.

Така на фокус в момента е кетаминът, на който се възлагат надежди поради възможността да повлиява глутаматергичната система за разлика от конвенционалните антидепресанти, повлияващи серотонинергичната и норадренергичната система.

Кетаминът е глутаматергичен антагонист на N-метил-D-аспартат (NMDA) рецепторите, създаден през 1964 г. като дисоциативен анестетик.

Събират се все повече данни, че той има бърз антидепресивен ефект, приложен под формата на венозна инфузия, в субанестетична доза, при терапевтично резистентна депресия (ТДР). Впечатление прави и че повлиява драматично суицидните намерения, още с първото приложение в рамките на 40 минути след началото на инфузията[3]. Антидепресивната активност на кетамина е изследвана и при депресия в рамките на биполярно афективно разстройство, като не се наблюдава алтернирането на депресивните епизоди в манийни, също очевидно предимство спрямо конвенционалните антидепресанти[4]. Прилагането на кетамин води и до синтез и освобождаване на неротрофичен мозъчен фактор (BDNF), който стимулира изграждането на нови синапси и процеси на неврогенеза, които са нарушени при ДР. Интересното е също така, че предотвратява невровъзпалителните процеси, които стоят в основата на процесите на увреждане на нервните клетки[5].

Често съобщаван страничен ефект от терапията е появата на преходни дисоциативни симптоми, вариращи от чувство за лекота, депресонализация или дереализация. Симптомите започват около 15 минути след началото на инфузията и бързо се редуцират при приключването . По време на проучването не се регистрират нито налудности, нито халюцинации, нито нужда от спешни интервенции[6,7].

Едно от съображенията и аргументите срещу започване на лечението с кетамин е неговият потенциал за злоупотреба[8]. Досега не е регистриран случай на злоупотреба според пациенти, лекувани с кетамин. В субанестетични дози кетаминът изглежда не причинява соматични нарушения. Хипертонията и тахикардията са преходни състояния, които след приключване на инфузията, бързо преминават.

В повечето провеждани проучвания кетамин се прилага под формата на венозна инфузия в доза 0.5 mg/kg за 40 минути, същевременно мониторирайки жизнените показатели[6]. Barenboim провежда пилотно изследване[7], при което прилага кетамин (0.5 mg/kg) за 7 седмици след позитивно повлияване на ТРД при предходни 3 кетаминови инфузии по следната схема: 3 инфузии през ден в рамките на първата седмица, последвани от инфузия 7 дни след последната и след това инфузии през 2 седмици.

В момента се разработват и нови форми на приложение, като например под формата на интраназален спрей, които целят намаляването на страничните ефекти и запазват бързината на ефекта от терапията[9].

Налагащ се напоследък неинвазивен и лесно поносим метод е транскраниалната магнитна стимулация (ТМС). Това е метод на принципа на електромагнитната индукция, който в зависимост от начина на подаване на магнитните стимули може да има разнопосочен ефект върху стимулираните области в зависимост от стимулационните параметри и физиологичната активност на стимулираните зони. Ниски честоти около и под 1 Hz (нискочестотна рТМС) е установено, че подтискат възбудимостта на стимулираната корова зона и функционално свързаните структури, докато тези над 1 Hz (според други критерии над 3 Hz – високочестотна рТМС) довеждат до нейното активиране. Краткотрайният ефект от процедурата се удължава чрез прилагане на поредица от стимули с определена честота, т.нар. репетитивна ТМС (рТМС).

ТМС въздейства на подлежащите мозъчни структури като променя регионалната активност в подлежащите кортикални структури. С ПЕТ са установени промени в кортикалния метаболизъм и регионалния кръвоток, които са зависими от количеството и параметрите на стимулация.

Такива промени са установени също и в мозъчни области, отдалечени от мястото на стимулация, доказващи, че ефектът от рТМС пропагира в други отдалечени части на мозъка като тези промени са функционално значими и се осъществяват по съществуващите невронални мрежи. РТМС в дадена кортикална зона вероятно променя освобождаването на невротрансмитери в отдалечени мозъчни структури Освен това в експериментални животински модели е установено новообразуване на паметови клетки в хипокампа, а също и в области на мозъка, отговорни за възприемане и запомняне на нова информация. И не на последно място, ТМС може директно да промени патерна на генната експресия по механизъм, независим от генерирането на акционни потенциали (ТМС индуцирана активация на c-fos експресията в таламичните паравентрикуларни ядра).

Повлияването на депресията е една от най-проучените области на терапевтично приложение на ТМС. Редица функционални проучвания на мозъка показват свързана с клиничната изява на депресията интрахемисферна асиметрия във фронталната активация в посока на лявата хемисфера[10,11].

Върху ДЛПФК лесно се въздейства с ТМС и трябва да повлиява психопатологията на депресията. Лечението се осъществява с високочестотна стимулация на лявата дорзолатерална префронтална кора, но също така и от нискочестотна стимулация на дясната или комбинация от двете[12,13].

По-големият брой сесии и пулсове по време на сесия се свързват с по-добър ефект и по-специално повече от 10 сесии с над 1000 пулса и интензитет над 100% от моторния праг[14]. Въпреки проведените контролирани проучвания върху честотата на стимулация все още не може да се каже със сигурност коя е оптималната честота между 5 Hz и 20 Hz.

Скорошен метаанализ на контролираните проучвания с плацебо на стимулация на левия ДЛПФК, включващ 29 проучвания, с общо 1 371 пациенти[15], показва отговор при 29% и само при 10% при плацебо. Това са и резултати дали основание на FDA в САЩ да препоръча рТМС за лечение на депресивен епизод, резистентен на лечение с един антидепресант, през 2008 г.

Спокойно рТМС на ДЛПФК може да се препоръча като релевантна техника за лечение на резистентна на медикаменти депресия с изключение на депресия с психотични системи, за която ЕКТ е първа линия на лечение от добавъчните техники. Това се подкрепя и от препоръките на CANMAT[16].

РТМС се понася относително леко, свързана е с минимални странични действия – предимно преходно главоболие. Най-същественият риск е от предизвикване на припадък, но при правилен подбор на параметрите на стимулация този риск е минимален (същият метод се използва и за лечение на епилептичните припадъци!).


Обобщение

Нито един от традиционните методи не притежава толкова силен антисуициден потенциал, колкото кетаминът. Следователно перспективите в кризистното овладяване на суицидното поведение в условията на спешност са насочени към използването на кетамин като спешна интервенция[17], което може да се окаже животоспасяващо. Приложението на рТМС пък дава една безопасна алтернатива за дългосрочното лечение на ДР. При всички случаи за пациентите в България има нови алтернативи за лечение и въвеждането им не е приключило, като заедно с наложилите се вече терапевтични схеми биха могли да подобрят изхода от това тежко заболяване.
   
 

 

 
книгопис:
1.    Bauer M., Bschor T., Pfennig A., Whybrow C., Angst J., Versiani M., Moller J. World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) Guidelines for biological treatment of unipolar depressive disorders in primary care. World J Biol Psychiatry. 2007(8): 67-104.
2.    Gunnell D, Saperia J, Ashby D. Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) and suicide in adults: Meta-analysis of drug company data from placebo controlled, randomized controlled trials submitted to the MHRA's safety review. BMJ. 2005;330:385–8.
3.    Andrade C. Ketamine for depression, 6: effects on suicidal ideation and possible use as crisis intervention in patients at suicide risk J Clin Psychiatry. 2018 Mar/Apr;79(2). doi: 10.4088/JCP.18f12242. Epub 2018 Mar 27.
4.    Cusin C., Hilton Q., Nierenberg A., Fava M. Long-term maintenance with intramuscular ketamine for treatment-resistant bipolar II depression. Am J Psychiatry. 2012 Aug;169(8):868-9. doi: 10.1176/appi.ajp.2012.12020219.
5.    Schepisi C., Sabatini D, Nencini P. Ketamine for depression: an old drug with a new indication. Clinical Neuropsychiatry. 2014(11), 2: 55-60.
6.    DiazGranados N., Lobna I., Brutsche N., Ameli R., Henter D., Luckenbaugh D., Machado-Vieira R., Zarate A. Rapid resolution of suicidal ideation after a single infusion of an NMDA antagonist in patients with treatment-resistant major depressive disorder. J Clin Psychiatry. 2010 Dec;71(12):1605-11. doi: 10.4088/JCP.09m05327blu. Epub 2010 Jul 13
7.    Barenboim I., Lafer B. Maintenance use of ketamine for treatment-resistant depression: an open-label pilot study. Rev Bras Psiquiatr. 2018 Jan-Mar;40(1):110. doi: 10.1590/1516-4446-2017-2380.
8.     Messer M., Haller V., Larson P., Pattison-Crisostomo J., Gessert E. The use of a series of ketamine infusions in two patients with treatment-resistant depression. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2010 Fall;22(4):442-4. doi:10.1176/jnp.2010.22.4.442.
9.    Lapidus A., Levitch F., Perez M., Brallier W., Parides K., Soleimani L., Feder A., Iosifescu V., Charney S., Murrough W. A randomized controlled trial of intranasal ketamine in major depressive disorder. Biol Psychiatry. 2014 Dec 15;76(12):970-6. doi: 10.1016/j.biopsych.2014.03.026. Epub 2014 Apr 3
10.    Henriques JB, Davidson RJ. Left frontal hypoactivation in depression. J Abnorm Psychol. 1991;100:535–545.
11.    Schaffer C, Davidson R, Saron C. Frontal and parietal electroencephalogram asymmetry in depressed and nondepressed subject. Biol Psychiatry. 1983;18:753–762.
12.    George S., Nahas Z., Molloy M., Speer M., Oliver C., Li B., Arana W., Risch C., Ballenger C. A controlled trial of daily left prefrontal cortex TMS for treating depression. Biol Psychiatry. 2000 Nov 15;48(10):962-70.
13.    Speer M., Kimbrell A., Wassermann M., D Repella J., Willis W., Herscovitch P., Post M. Opposite effects of high and low frequency rTMS on regional brain activity in depressed patients. Biol Psychiatry. 2000 Dec 15;48(12):1133-41.
14.    Berlim T., Van den Eynde F., Daskalakis J. Efficacy and acceptability of high frequency repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) versus electroconvulsive therapy (ECT) for major depression: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. Depress Anxiety. 2013 Jul;30(7):614-23. doi: 10.1002/da.22060. Epub 2013 Jan 24.
15.    Berlim T., Van Den Eynde F. Repetitive transcranial magnetic stimulation over the dorsolateral prefrontal cortex for treating posttraumatic stress disorder: an exploratory meta-analysis of randomized, double-blind and sham-controlled trials. Can J Psychiatry. 2014 Sep;59(9):487-96. doi: 10.1177/070674371405900905.
16.    Kennedy H., Milev R., Giacobbe P., Ramasubbu R., Lam W., Parikh V., Patten B., Ravindran V. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) Clinical guidelines for the management of major depressive disorder in adults. IV. Neurostimulation therapies. J Affect Disord. 2009 Oct;117 Suppl 1:S44-53. doi: 10.1016/j.jad.2009.06.039.Epub 2009 Aug 5.
17.    Sathyanarayana Rao TS, Andrade C. A possible role for ketamine in suicide prevention in emergency and mainstream psychiatry. Indian J Psychiatry. 2017 Jul-Sep;59(3):259-261. doi: 10.4103/psychiatry.IndianJPsychiatry_345_17.