Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 5 2018

Нови перспективи в диагностиката и лечението на болестта на Алцхаймер

виж като PDF
Текст A
д-р Пламен Димитров
МУ-Варна


В търсене на нови методи за диагностика и лечение на Болест на Алцхаймер (БА), ще ви представим два от тях в тази статия.

Standardized low resolution brain electromagnetictomography (sLORETA) е нов компютърен модел за обработка на ЕЕГ запис, показващ неврофизиологичните промени при функционирането на мозъчните клетки. Получената информация ориентира специалистите в естеството на нарушението и помага в избора на подходящо лечение и за контрол на състоянието.

Репетитивната транскраниална магнитна стимулация (rTMS) вече е с доказан ефект, като допълваща терапия на редица ментални заболявания и сега е в процес на клинични проучвания за ефекта й върху дементни състояния, включително БА.

Трайна тенденция е продължителността на живота на хората да се увеличава и това е следствие на множество фактори. Ранната диагностика на предстоящи заболявания и на състояния, които след време ще доведат до патологична изява е едно от решенията за овладяване на болестния процес, успешно лечение и добро качество на живот. Сред множеството сериозни проблеми на повишаващата се възраст на хората са групата на невродегенеративните заболявания и болестта на Алцхаймер. По последни данни за САЩ през 2010 г. 32% от населението на възраст над 65 год. са починали с БА, а прогноза за 2050 г. предвижда това да са 43% от възрастните хора, или 1.6 милиона човека[1].

В исторически план болестта датира от 1901 г., когато д-р Алоис Алцхаймер (1864-1915 г.) наблюдава петдесет годишна жена от приют във Франкфурт. Тя имала странни поведенчески симптоми и открояваща се загуба на краткотрайна памет. Така Аугусте Детер става първият пациент, на който са описани типичните симптоми за БА. След смъртта му през 1906 г. се извършва пост мортем анализ и се изолират специфични патологични промени. Д-р Алцхаймер забеляза характерната мозъчна атрофия и непознати до този момент плаки, наблюдавани в мозъчната кора[2-4].

След повече от един век изследване на патомеханизмите на болестта, БА остава най-разпространената причина за деменция и, за съжаление, все още се определя като нелечимо, прогресиращо заболяване. Смята се, че самото началото на дегенеративните промени започва 20-30 години преди появата на клиничните симптоми.

От патоанатомична гледна точка БА се свързва главно с наличието на сенилни или амилоидни плаки, неврофибрилерни дегенерации и невронна загуба. Сенилните плаки са разположени екстрацелуларно. Те са съставени от амилоидна субстанция в средата и анормални невритни разраствания по периферията. Основна съставна част е А4 протеин, който се получава от разграждането на Amyloid Precursor Protein (АРР) APOE ε4. Неврофибрилерните дегенерации са вътреклетъчни лезии, съставени от чифтове от спираловидни филаменти, които понякога изпълват целия неврон. С имуноцитохимични методи е установено, че чифтовете от спираловидни филаменти съдържат анормално фосфорилиран протеин tau, който възпира нормалната полимеризация на микротубулите. Срещат се предимно в пирамидните клетки на неокортекса, хипокампа и енториналния кортекс, така също и в някои подкорови структури, като nucl. basalis Meynert (NbM), locus ceruleus, nucleus raphe и др. Разположени са предимно в структури, проектиращи се върху мозъчната кора и хипокампа. Броят на засегнатите от неврофибрилерните дегенеративни неврони, а не тези на сенилните плаки, корелира с давността и тежестта на дементния синдром.

Увредени са дендритите, аксонните окончания и синапсите. Болестта е свързана и с дефицит в невротрансмитерните системи. В настоящия момент съществуват доказателства за увреда на холинергичната медиация[5].

Диагнозата на дементния синдром е изключително клинична, въз основа на приетите критерии на консенсус-конференция, организирана от Na­­tio­nal Institute of Neurological and Co­m­­­­mu­nicative Disorders and Stroke и на Alzheimer’s Disease and Related Di­sor­ders Association (NINCDS/ADRDA)[6]. CERAD (Consortium to Establish a Re­gis­try for Alz­heimer's Disease)[7], диагностичните кри­терии са създадени на базата на тези от NINCDS/ADRDA, с малки модификации.


Приемат се три различни стадия на БА:

  1. Предклинична БА (или „патофизиологичен процес при БА”), при която са налице само положителни биомаркери.
  2. Леко когнитивно нарушение, дължащо се на БА. При него се появяват за първи път клинични симптоми – дефицит в паметта и други когнитивни функции, които могат да се докажат със съответни тестове, но при които няма негативно повлияване на ежедневните дейности.
  3. Дементен стадий – БА, който се характеризира с промени в две или повече когнитивни системи и в поведението, повлияващ в различна степен ежедневните дейности и социалното общуване.

Стремежът да бъдат обективизирани критериите за деменция води до търсене на нови възможности за инструментална подкрепа за поставяне на точна диагноза и разграничаване от другите дементни синдроми. Благодарение на високоинформативните невроизобразяващи изследвания (като ЯМР, fMR, PET скенер) се постига бърза и точна диагностика на съществуващи състояния, но те дават информация повече на макро-ниво, когато има структурни промени в мозъчната тъкан. Както бе изтъкнато по-горе, биологичните механизми в своята същност са на ниво неврон и синапс. И докато повечето невроизобразителни методи са насочени в търсене на структурни промени в архитектониката на нервната система, които се явяват на по-късен етап, то ранните психоневрологични маркери служат за предвестник на предстоящ болестен процес. Така отново се възражда един добре известен конвенционален инструментален метод за изследване на мозъчната активност и функция – електроенцефалографията (ЕЕГ), но вече осъвременен с възможност за нов софтуерен анализ и съвременни математически модели.

Michel Pascual-Marqui публикува през 1994 г. нов метод за локализиране на електрическата активност на мозъка. Тази революционна техника е наречена sLORETA (standardized low resolution brain electromagnetic tomo­graphy), която представлява мозъчна електромагнитна томография с ниска разделителна способност и отговаря на изискванията за невро-изобразителна техника на базата на ЕЕГ. Голямо предимство на тази техника е, че тя не се ограничава до определен брой електроди и поради това се адаптира към почти всички електродни монтажи на EEG устройствата[8].

Подобно на класическото ЕЕГ изследване, тук също регистрираната ритмична активност е разделена в честотни ленти на делта, тета, алфа, бета и гама активност. Всяка от посочените честоти се смята, че имат определена биологична значимост и се свързва с различни състояния на функциониране на мозъка. sLORETA анализът може да определи кои области от мозъка се активират по време на различни състояния или психически задачи, което помага да се определи дали мозъкът работи по електрически оптимален начин или има нарушения. При болест на Алцхаймер се отчита увеличение на амплитудите на делта и тета честоти и паралелно намаляване на алфа и бета активност в сравнение с тези на обичайните възрастни хора. По-конкретно количеството на относителната тета активност се увеличава и това на бързата алфа намалява.

Съществува и нарушена функционална свързаност между фронтопариеталните и фронтотемпоралните региони в алфа и бета-спектъра[9].

На sLORETA записите пациентите с БА показват значително намалена синхронизация на делта фаза между повечето кортикални региони спрямо контролите. Наблюдава се и намаляване на синхронизирането за тета честота между дясна дорзалатералнапрефронтална кора (DLPFC) и десен долен париетален лоб (pIPL). Тези изменения в делта-тета спектъра се свързват с промени на когнитивните функции, измерени чрез MMSE. Системното проследяване на мозъчната активност с LORETA и анализът на промените може да се ползва за прогноза в развитието на БА и поставянето на невропсихологична оценка[10].

Друго приложение на метода е за диференциране на БА от други дементни състояния, както и за разграничаване на етапите на заболяването.

Допълнително се отчитат специфични нарушения в архитектониката на съня, повлияване от медикаментозни средства и скоростта на развитие на патологичните процеси[11].

Посочените аномалии на sLORETA анализа се считат за свързани с функционалния дисбаланс между кортикалните зони, смъртта на кортикалните неврони, аксоналната патология и холинергичните дефицити.

Логично възниква въпросът, как на базата на тези наблюдения може да се повлияе променената електрофизиологична активност при болните с Алц­хаймер. Надежда се възлага на транскраниалната стимулация със слаби електрически или магнитни импулси (tDCS и rTMS). И двата метода са техники за неинвазивно, пасивно модулиране на мозъчната активност, като за избор на подходящ протокол за работа е въз основа на информацията, получена от sLORETA метода. Смята се, че транскраниалната стимулация със слаби електрически импулси (директен ток tDCS) в темпоралната и париетална област има благоприятни ефекти при пациенти с БА. Подобряват се паметовите способности, способността за по-бързо назоваване на предмети, когнитивните и екзекутивни функции[12].

Транскраниална магнитна стимулация (TMS) също е неинвазивен метод, който модулира кортикалната активност чрез магнитни импулси с различна честота[13].

Магнитните импулси най-често деполяризират мозъчните неврони. През последните години все повече намира приложение за лечение на невродегенеративни разстройства, като болест­та на Паркинсон[14]. Има твърдения, че rTMS може да подобри когнитивната функция при невропсихиатрични разстройства[15]. Прицелно поле на въздействие отново е дорзолатералният префронтален кортекс, като с неговото стимулиране се очаква да се подобрят когнитивните, паметовите и изпълнителните функции. Обнадеждаващи са резултатите, които показват подобрение след изследване с MMSE[16], както и подобрение в разпознаването и назоваването на предмети[17]. Подобрява се също слухово-вербалното разбиране на съдържанието на текстове[18], както и подобряване на паметовите функции[19] и в частност засилване на епизодичната памет[20,21]. Комбинацията от когнитивно обучение с rTMS и лечение с холинестеразни инхибитори също показва добри резултати[22]. Освен това, TMS е полезен и за ранно лечение на пациенти с БА с холинергична дегенерация[23] и за мониторинг и оценка на лекарствения отговор[24].

Както вече се изтъкна, болестта на Алцхаймер е сериозен проблем, особено в застаряващото общество на съвременния свят. Необходими са диагностични инструменти за ранно откриване и въпреки големия напредък в тази област резултатите все още не са удовлетворяващи. Все още диагностичният процес се основава на клиничните симптоми на пациента, физическия преглед и задълбочената анамнеза. Вече разполагаме с много по-модерни инструментални техники за невроизобразяване, като РЕТ скенер и SPECT, измерващи церебралния кръвен поток и метаболизъм. Един от най-популярните диагностични методи е ядрено-магнитният резонанс (MRI), неговата относително дълга история в клиничната диагностика играе важна роля в разбирането на патобиологията на БА. Няколко приложения на сканирането с ЯМР предоставят информация за структурата на мозъка, патологичните промени и областите на атрофия. Многобройни проучвания отчитат доста висок процент чувствителност и специфичност, но все още диагнозата не може да разчита изцяло на инструментален метод. Иновативен подход е представеният тук LORETA ЕЕГ анализ, който заявява претенция за представяне специфични биомаркери на увредената мозъчна функция.

Разбирането за невробиологията на БА може да бъде крайъгълен камък в новите насоки за предотвратяване и промяна на терапиите. Поради тази причина се възлагат надежди на представените методи за невромодулация на мозъчните функции. И въпреки големия напредък в съвременната медицина все още се очаква иновативните концепции, представени в тази статия, да се утвърдят в рутинната клинична практика.
  
  
  
  
  
книгопис:
1.    Weuve, J.; Hebert, L.E.; Scherr, P.A.; Evans, D.A. Deaths in the United States among persons with Alzheimer’s disease (20102050). Alzheimers Dement., 2014, 10, e40-e46.
2.    Burns, A.; Byrne, E.J.; Maurer, K. Alzheimer’s disease. Lancet, 2002, 360, 163-65.
3.    Dahm, R. Alzheimer’s discovey. Currt. Biol., 2006, 16, R906R910.
4.    Jellinger, K.A. Alzheimer 100 – high lights in the history of Alzheimer research. J. Neural. Transm., 2006, 113, 1603-1623.
5.    Неврология, ISBN: 978-954-420-296-5; под редакцията на проф. д-р Ив. Миланов, д.м.н. Издателство: Медицина и физкултура; Година на издаване: 2012.
6.    McKhann, G., Drachman, D., Folstein, M., Katzman, R., Price, D., Stadlan, E.M. Clinical diagnosis of Alzheimer’s disease: report of the NINCDS-ADRDA Work Group under the auspices of Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer’s Disease. Neurology, 1984, 34, 939-944.
7.    Morris, J.C., Heyman, A., Mohs, R.C., Hughes, J.P., VanBelle, G., Fillenbaum, G., Mellits, E.D., Clark, C. and CERAD investigators. The Consortium to Establish a Registry for Alzheimer’s Disease (CERAD). Part I. Clinical and neuropsychological assessment of Alzheimer’s disease. Neurology, 1989, 39, 1159-1165.
8.    Pascual-Marqui RD. Review of methods for solving the EEG inverse problem. International Journal of Bioelectromagnetism 1999, 1: 75-86.
9.    Haleh Aghajani; Edmond Zahedi; Mahdi Jalili; Adib Keikhosravi; Bijan Vosoughi Vahdat Diagnosis of Early Alzheimer's Disease Based on EEG Source Localization; IEEE Journal of Biomedical and Health Informatics (Volume: 17, Issue: 6, Nov. 2013) Page(s): 1039 – 1045 Date of Publication: 19 March 2013 ISSN Information: PubMed ID: 24240722INSPEC Accession Number: 13896765 DOI: 10.1109/JBHI.2013.2253326Publisher: IEEE.
10.    MasahiroHataa HiroakiKazuia ToshihisaTanakaa RyouheiIshiia LeonidesCanuetb Roberto. Pascual-Marquicd YasunoriAokia ShunichiroIkedaae HidekiKanemotoa KenjiYoshiyamaa MasaoIwasea MasatoshiTakedaa Functional connectivity assessedbyresting state EEG correlates with cognitive decline of Alzheimer’s disease – Ane LORETA study; Clinical Neurophysiology; Volume 127, Issue 2, February 2016, Pages 1269-1278.
11.    Nishida K1, Yoshimura M, Isotani T, Yoshida T, Kitaura Y, Saito A, Mii H, Kato M, Takekita Y, Suwa A, Morita S, Kinoshita T. Differences in quantitative EEG between fronto temporal dementia and Alzheimer's diseaseas revealedby LORETA. Clin Neurophysiol. 2011 Sep; 122(9):1718-25. doi:10.1016/j.clinph.2011.02.011. Epub 2011 Mar 10.
12.    Sara Marceglia 1, 2†, Simona Mrakic-Sposta 1, 3†, ManuelaRosa1 †, Roberta Ferrucci 1, Francesca Mameli1, Maurizio Vergari 1, Mattia Arlotti 1, 4, Fabiana Ruggiero1, Elio Scarpini 5, Daniela Galimberti 5, Sergio Barbieri 1 and Alberto Priori 1, 6* Transcranial Direct Current Stimulation Modulates Cortical Neuronal Activityin Alzheimer’s Disease. ORIGINALRESEARCH published: 31March2016 doi: 10.3389/fnins.2016.00134; doi: 10.3389/fnins.2016.00134 Front. Neurosci. 10:134.; doi: 10.3389/fnins.2016.00134.
13.    Guerra A, Assenza F, Bressi F, Scrascia F, DelDuca M, Ursini F, etal. TranscranialmagneticstimulationstudiesinAlzheimer’sdisease. Int J AlzheimersDis(2011) 2011:263817. doi:10.4061/2011/263817.
14.    Wu AD, Fregni F, Simon DK, Deblieck C, Pascual-Leone A. Non-invasive brain stimulation for Parkinson’s disease and dystonia. Neurotherapeutics(2008) 5:345–61. doi:10.1016/j.nurt.2008.02.002.
15.    Demirtas-Tatlidede A, Vahabzadeh-Hagh AM, Pascual-Leone A. Cannon-invasive brain stimulation enhance cognition in neuropsychiatric disorders? Neuropharmacology(2013) 64:566–78. doi:10.1016/j.neuropharm.2012.06.020.
16.    Ahmed MA, Darwish ES, Khedr EM, ElSerogy YM, Ali AM. Effects of low versus high frequencies of repetitive transcranial magnetic stimulation on cognitive function and cortical excitability in Alzheimer’s dementia. J Neurol(2012) 259:83–92. doi:10.1007/s00415-011-6128-4.
17.    Almor A, Aronoff JM, MacDonald MC, Gonner – man LM, Kempler D, Hintiryan H, et al. A common mechanism in verband noun namingdeficits in Alzheimer’s patients. BrainLang(2009) 111:8–19. doi:10.1016/j.bandl.2009.07.009.
18.    Cotelli M, Calabria M, Manenti R, Rosini S, Zanetti O, Cappa SF, et al. Improved language performance in Alzheimer disease following brain stimulation. J NeurolNeurosurgPsychiatry(2011) 82:794–7. doi:10.1136/jnnp.2009.197848.
19.    Rizio AA, Dennis NA. The cognitive control of memory: age differences in the neural correlates of successful remember in gand intentional for- getting. PLoSOne(2014) 9:e87010.doi:10.1371/ journal.pone.0087010.
20.    Köhler S, Paus T, Buckner RL, Milner B. Effects of left inferior prefrontal stimulation on episodic memory formation: a two-stage fMRI-rTMS study. J CognNeurosci(2004) 16:178–88.doi:10.1162/ 089892904322984490.
21.    Manenti R, Brambilla M, Petesi M, Ferrari C, Cotelli M. Enhancing verbal episodic memory in older and young subjects after non-invasive brain stimulation. FrontAgingNeurosci(2013) 5:49. doi:10.3389/fnagi.2013.00049.
22.    Bentwich J, Dobronevsky E, Aichenbaum S, Shorer R, Peretz R, Khaigrekht M, et al. Beneficial effect of repetitive transcranial magnetic stimulation com- bined with cognitive training for the treatment of Alzheimer’s disease: aproof of concept study. J NeuralTransm(2011) 118:463–71.doi:10.1007/ s00702-010-0578-1.
23.    Rabey JM, Dobronevsky E, Aichenbaum S, Gonen O, Marton RG, Khaigrekht M. Repetitive transcranial magnetic stimulation combined with cogni- tive training is a safe and effective modality for the treatment of Alzheimer’s disease: a randomized, double-blind study. J NeuralTransm(2013) 120:813–9.doi:10.1007/s00702-012-0902-z.
24.    Pennisi G, Ferri R, Lanza G, Cantone M, Pennisi M, Puglisi V, et al. Transcranial magnetic stimulation in Alzheimer’s disease: a neurophysiological marker of cortical hyperexcitability. J NeuralTransm(2011) 118:587–98.doi:10.1007/s00702- 010-0554-9.
25.    Brem AK, Atkinson NJ, SeligsonEE,Pascual-Leone A. Differential pharmacological effects on brain reactivity and plasticityin Alzheimer’s disease. FrontPsychiatry(2013) 4:124.doi:10.3389/fpsyt. 2013.00124.
26.    Di Lazzaro V, Oliviero A, Pilato F, Saturno E, Dileone M, Marra C, et al. Neurophysiologicalpre- dictorsoflongtermresponsetoAChEinhibitorsin AD patients. J NeurolNeurosurgPsychiatry(2005) 76:1064–9.doi:10.1136/jnnp.2004.051334.