Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 5 2018

Възможности за перорална терапия при пациенти с множествена склероза

виж като PDF
Текст A
проф. д-р Красимир Генов, дмн
Клиника по нервни болести, ВМА, гр. София


Увод

Множествената склероза (МС) е автоимунно заболяване, с генетично предразположение, което в комбинация с фактори на околната среда довежда до каскада от имунни отговори и нарушаване на кръвно-ликворната бариера. В резултат настъпва възпалителна демиелинизация на бялото мозъчно вещество в централната нервна система (ЦНС) с участието на Т и В лимфоцитите и макрофагите. Нарушава се провеждането на импулсите в ЦНС, което довежда клинично до неврологичен дефицит[1]. Именно напредъкът в опознаването на тези механизми дава възможност за развитие на нови терапевтични стратегии.

Парентералният прием (подкожно, интрамускулно или интравенозно) на използваните в клиничната практика имуномодулиращи медикаменти представлява значително неудобство за пациентите с МС. Поради тази причина се разработват медикаменти за перорално приложение, които да отговарят по ефективност и безопасност на използваните в клиничната практика такива. Във връзка с това ще бъдат представени някои от новите медикаменти за перорално приложение, постепенно навлизащи или вече навлезли в клиничната практика.


Медикаменти с перорално приложение

Финголимод (fingolimod, Gilenya) e одобрен през 2010 г. в САЩ и през 2011 г. в Европа като първия перорален имуномодулиращ медикамент[13]. Финголимод представлява сфингозин 1-фосфат-рецепторен модулатор, който инхибира агресията на лимфоцитите от лимфните възли и по този начин води до редукция на наличността на активираните лимфоцити[5]. Прилага се в доза 0.5 mg еднократно дневно, перорално, при пациенти между 18- и 65-годишна възраст. Одобрен е за лечение на пристъпно-ремитентна форма на множествена склероза. Прилага се като втора линия на модифициращо хода на заболяването лечение при пациенти с високоактивна пристъпно-ремитентна форма на множествена склероза, въпреки приложеното поне една година лечение с медикаменти от първа линия. Медикаментът конвертира ендогенния сфингозин във фосфатна форма, която се свързва с рецептора (S1P1), разположен върху лимфоцитите. Блокира се излизането на лимфоцитите от лимфните възли и тимуса и миграцията им към ЦНС. Задържането на лимфоцитите в лимфоидните тъкани води до намаляване на броя на Т и особено В клетките в периферното кръвообращение. Лимфоцитите, които остават във вторичните лимфоидни органи и периферната кръв са със запазени функции. Медикаментът преминава през кръвно-мозъчната бариера и стимулира рецепторите в ЦНС, което потиска невродегенеративните и стимулира регенеративните процеси. Намалява годишната честота на пристъпите с 50% и на активните лезии, установени чрез МРТ, с 60%. Забавя прогресията на инвалидизацията с 37%[1]. Финголимод е сравнително безопасен медикамент с добра поносимост. Най-често документираните странични ефекти, свързани с приема на финголимод, са главоболие, назофарингит, диария и диспнея[15]. Също така са наблюдавани херпесна инфекция, брадикардия, атриовентрикуларен блок, хипертония, макуларен едем, рак на кожата и повишени чернодробни ензими[5,14]. Регистрирани са и два фатални случая на варицела-зостер и херпес симплекс енцефалит[14].

Поради тази причина е необходимо мониторирането на сърдечната дейност в началото на терапията, както и трябва да се има предвид наличието на анамнестични данни за протекла инфекция с херпесни вируси. Противопоказан е при пациенти с имунодефицитен синдром, провеждащи имуносупресивна терапия, активни инфекции, ритъмни и проводни нарушения, симптоматична брадикардия, неконтролирана хипертония, хронична обструктивна белодробна болест, неоплазми, чернодробно увреждане и бременност[1].

Терифлуномид (teriflunomide, Auba­gio) е пуринов аналог с имуносупресивни свойства. Утвърден е за лечение на пристъпно-ремитентна форма на множествена склероза от FDA и ЕМА, съответно през 2012 г. и 2013 г. Прилага се в доза 14 mg еднократно дневно, перорално, при пациенти между 18- и 65-годишна възраст. Представлява активен метаболит на leflunomide, който се използва за лечение на ревматоидния артрит.

Терифлуномид има антипролиферативен, цитостатичен и противовъзпалителен ефект. Медикаментът селективно инхибира митохондриалния ензим дихидрооротат дехидрогеназа, което води до нарушаване на синтезата на пиримидини. По този начин терифлуномид подтиска пролиферацията на стимулирани Т- и В-лимфоцити в периферията, както и намалява броя на активираните Т- и В-лимфоцити, мигриращи към ЦНС[16,17]. Спрямо плацебо терифлуномид в доза 7 и 14 mg води до забавяне на прогресията на МС, с редукция на годишната честота на пристъпите, както и до подобряване на някои маркери на прогресията на МС[8,18]. Терифлуномид в комбинация с интерферон-бета потенцира ефекта на интерферона със значителна редукция на гадолиниум-усилващите се в Т1 лезии на МРТ, същевременно при добра поносимост и безопасност[19]. В голямо мултицентрово проучване Wolinsky и съавт. констатират след две години прием на терифлуномид (доза 7 mg) 39.4% редукция на общия обем T1 и Т2 лезии спрямо плацебо, като в доза 14 mg редукцията достига 67.4%[19]. Най-общо казано терифлуномид е безопасен медикамент с добра поносимост. Най-честите странични ефекти, свързани с приема на терифлуномид, са замаяност, диария и изтъняване на косата. При някои пациенти се констатират завишени нива на аланин-аминотрансферазата[17]. Поради тази причина е уместно ежемесечно проследяване на чернодробната функция през първите 6 месеца след започването на лечение с терифлуномид[13].

Диметил фумарат (dimethyl fu­ma­­rate, Tecfidera) е дериват на фумариновата киселина с противовъзпалителни, цитопротективни и имуномодулиращи свойства. Медикаментът е утвърден от FDA и ЕМА през 2013 г. за лечение на пристъпно-ремитентна форма на МС[1].

Прилага се перорално при пациенти между 18- и 65-годишна възраст. Началната доза е 120 mg два пъти дневно. След 7 дни дозата се увеличава до 240 mg два пъти дневно. Активира транскрипционният път на ядрения фактор Nrf2. Това води до стимулиране на синтезата на противовъзпалителни интерлевкини, намаляване на проинфламаторните цитокини, стимулиране експресията на антиоксиданти и детоксификационни ензими, потискане на лимфоцитната активация и намаляване на левкоцитните адхезионни молекули. Клиничните проучвания показват редукция на годишната честота на пристъпите с 44-53%. Намалява риска от прогресия на инвалидизирането с до 38%.

Лечението с текфидера и неговият негативен ефект върху прогресията на заболяването води до подобрение в качеството на живот при пациенти с МС[1,22]. В изследване на Fox и съавт. диметил фумарат показва съпоставима ефективност с глатирамер ацетат по отношение на различни клинични и МРТ маркери на активността на МС[23]. По-често срещаните странични ефекти, свързани с приема на диметил фумарат, включват болки в корема, стомашно-чревни оплаквания (диария, повръщане), зачервяване, главоболие, умора и чувство на топлина[21].

Описани са случаи и на левкопения вследствие на прием на медикамента[23]. Поради това е необходимо мониториране на кръвната картина.

Лаквинимод (Laquinimod) химически представлява хинолонов карбоксамид[24]. В експериментални условия лаквинимод показва комплексно действие – подтиска развитието на експериментален автоимунен енцефалит, намалява възпалението, демиелинизацията и аксоналната увреда, както и инхибира синтезата на различни провъзпалителни цитокини[2]. Така лаквинимод модулира автоимунния възпалителен отговор, интерферира с движението на имунокомпетентните клетки, както и показва възможен невронопротективен ефект[26]. Ранно изследване от 2005 г. показва редукция с 44% на сумарния брой активни лезии в МРТ при прием на лаквинимод в доза 0.3 mg/ден[25]. Подобни резултати показва друго проучване, където спрямо плацебо лаквинимод в дози 0.3 и 0.6 mg показва значителна редукция на усилващите се с гадолиниум Т1 лезии[3]. Голямо плацебо-контролирано проучване с лаквинимод в по-високата доза (0.6 mg), приеман еднократно на ден, потвърждава ефективността на лаквинимод със забавяне на прогресията на МС и редукция на годишната честота на пристъпите. По отношение на находката в МРТ при пациентите, приемали лаквинимод, също се отчита редукция на общия брой на контрастираните с гадолиниум лезии, както и на новопоявилите се Т2 такива[6]. Въпреки това обаче в метаанализ на проведени клинични изпитвания He и съавт. обобщават, че все още липсват убедителни данни за степента на имуномодулиращия ефект на лаквинимод[26]. Провежда се клинично изпитване за преценка на ефективността и без­опасността на лаквинимод в дози 0.6 и 1.2 mg. Като цяло лаквинимод показва безопасен терапевтичен профил[3,6].

Преходно трикратно увеличение на аланин-аминотрансферазата се отчита при около 5% от пациентите[6].

Кладрибин (Cladribine, Mavenclad) e одобрен през август 2017 г. от ЕМА за лечение на възрастни пациенти с високоактивна пристъпна форма на МС. Той е селективен имуносупресор. Прилага се перорално в кумулативна доза от 3.5 mg/kg телесно тегло за 2 години. Един курс на лечение е от 1.75 mg/kg годишно. Всеки курс се състои от 2 седмици лечение, като пациентът получава 10 mg или 20 mg (една или две таблетки) като единична дневна доза, в зависимост от телесното тегло. След приключване на двата курса на лечение не се налага прилагане на медикамента през 3-тата и 4-тата година. Повторно започване на терапия след 4-тата година не е проучено[1]. Кладрибин е нуклеозиден аналог на дезоксиаденозин. Механизмът, по който проявява терапевтичните си ефекти при МС, не е напълно изяснен, но се счита, че неговият преобладаващ ефект върху В и Т лимфоцитите, със селективно намаление на делящи се и неделящи се Т и В клетки, прекъсва каскадата от най-важните за МС събития, свързани с имунитета. Намалява годишната честота на пристъпите с 58% и средния брой на МРТ Gd+Т1 лезиите с 86%. Намалява се рискът от прогресия на инвалидизацията с 47% в сравнение с плацебо. Силата на ефекта за намаляване на честотата на пристъпите и забавянето на прогресията на инвалидността се запазва на 3-тата и 4-тата година, без по-нататъшно лечение. Страничните ефекти с най-голяма клинична значимост са лимфопения, която е преходна, и херпес зостер. Повечето пациенти възстановяват броя на лимфоцитите в рамките на 9 месеца. Противопоказан е при инфекция с човешкия имунодефицитен вирус (HIV), активна хронична инфекция (туберкулоза или хепатит), имунокомпрометирани пациенти и такива, които в момента са на имуносупресивна или миелосупресивна терапия, активно злокачествено заболяване, умерено тежко или тежко бъбречно увреждане, бременност и кърмене[1].

Фампридин (fampridine, Fampyra, в САЩ dalfampridine, Ampyra) или 4-aминопиридин е широкоспектърен блокер на волтажно-зависимите калиеви канали, подобряващ нарушената аксонална проводимост, който е единственият одобрен медикамент за симптоматично лечение на нарушена в следствие на МС походка[26,27]. Фампридин въздейства върху централната и периферната нервна система, като подобрява проводимостта в демиелинизираните аксони[27]. Той е ефективен само при тези пациенти с МС, при които водещ симптом е нарушената походка[28]. Също така фампридин намалява умората и очната симптоматика, свързана с МС[29]. Ефективната доза на фампридин е 2 по 10 mg/ден, като в тази доза води до подобрение в обективните тестове за походка спрямо плацебо с до 42.9%[11]. Един от основните странични ефекти на фампридин е завишеният риск от епилептични пристъпи[28]. Други наблюдавани странични ефекти са безсъние, парестезия, замайване, тремор и тревожност[27].

В заключение може да се каже, че пер­оралната терапия намира все по-широко приложение в лечението на МС. Не се препоръчва преминаване към перорална терапия без медицинско основание (субефективност или непоносимост) само заради удобство на пациента.

 

 

 
книгопис:
1.    Български алгоритъм за диагностика и лечение на множествената склероза. Под редакцията на акад. проф. д-р И. Миланов, дмн; 2018.
2.    Brück W, Wegner C. Insight into the mechanism of laquinimod action. J Neurol Sci. 2011; 306(1-2):173-9.
3.    Comi G, Abramsky O, Arbizu T, Boyko A, Gold R, Havrdová E, et al. Oral laquinimod in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: 36-week double-blind active extension of the multi-centre, randomized, double-blind, parallel-group placebo-controlled study. Mult Scler. 2010; 16(11):1360-6.
4.    Cross AH, Naismith RT. Established and novel disease-modifying treatments in multiple sclerosis. J Intern Med. 2014; 275(4):350-63.
5.    Cohen JA, Barkhof F, Comi G, Hartung HP, Khatri BO, Montalban X, et al. Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2010; 362(5):402-15.
6.    Comi G, Jeffery D, Kappos L, Montalban X, Boyko A, et al. Placebo-controlled trial of oral laquinimod for multiple sclerosis. N Engl J Med. 2012; 366(11):1000-9.
7.     Comi G, Jeffery D, Kappos L, Montalban X, Boyko A, Rocca MA, et al. Placebo-controlled trial of oral laquinimod for multiple sclerosis. N Engl J Med. 2012; 366(11):1000-9.
8.    Confavreux C, O'Connor P, Comi G, Freedman MS, Miller AE, Olsson TP, et al. Oral teriflunomide for patients with relapsing multiple sclerosis (TOWER): a randomised, double-blind, placзebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Neurol. 2014; 13(3):247-56.
9.    Gold R, Kappos L, Arnold DL, Bar-Or A, Giovannoni G, Selmaj K, et al. Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2012; 367(12):1098-107.
10.    Giacomini PS, Bar-Or A. Laquinimod in multiple sclerosis. Clin Immunol. 2012; 142(1):38-43.
11.    Goodman AD, Brown TR, Edwards KR, Krupp LB, Schapiro RT, Cohen R, et al. A phase 3 trial of extended release oral dalfampridine in multiple sclerosis. Ann Neurol. 2010; 68(4):494-502.
12.    Havrdova E, Hutchinson M, Kurukulasuriya NC, Raghupathi K, Sweetser MT, Dawson KT, et al. Oral BG-12 (dimethyl fumarate) for relapsing-remitting multiple sclerosis: a review of DEFINE and CONFIRM. Expert Opin Pharmacother. 2013; 14(15):2145-56.
13.     Weinstock-Guttman B. An update on new and emerging therapies for relapsing-remitting multiple sclerosis. Am J Manag Care. 2013; 19(17 Suppl):343-54.
14.    Kappos L, Radue EW, O'Connor P, Polman C, Hohlfeld R, Calabresi P, et al. A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2010; 362(5):387-401.
15.     Kappos L, Antel J, Comi G, Montalban X, O'Connor P, Polman CH, et al. Oral fingolimod (FTY720) for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2006; 355(11):1124-40.
16.    Palmer AM. Teriflunomide, an inhibitor of dihydroorotate dehydrogenase for the potential oral treatment of multiple sclerosis. Curr Opin Investig Drugs. 2010; 11(11):1313-23.
17.    O'Connor P, Wolinsky JS, Confavreux C, Comi G, Kappos L, Olsson TP, et al. Randomized trial of oral teriflunomide for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2011; 365(14):1293-303.
18.    Freedman MS1, Wolinsky JS, Wamil B, Confavreux C, Comi G, Kappos L, et al. Teriflunomide added to interferon-β in relapsing multiple sclerosis: a randomized phase II trial. Neurology. 2012; 78(23):1877-85.
19.     Wolinsky JS, Narayana PA, Nelson F, Datta S, O'Connor P, Confavreux C, et al. Magnetic resonance imaging outcomes from a phase III trial of teriflunomide. Mult Scler. 2013; 19(10):1310-9.
20.     Linker RA, Lee DH, Stangel M, Gold R. Fumarates for the treatment of multiple sclerosis: potential mechanisms of action and clinical studies. Expert Rev Neurother. 2008; 8(11):1683-90.
21.     Kappos L, Gold R, Miller DH, Macmanus DG, Havrdova E, Limmroth V, et al. Efficacy and safety of oral fumarate in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled phase IIb study. Lancet. 2008; 372(9648):1463-72.
22.     Kappos L, Gold R, Arnold DL, Bar-Or A, Giovannoni G, Selmaj K, et al. Quality of life outcomes with BG-12 (dimethyl fumarate) in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: the DEFINE study. Mult Scler. 2014; 20(2):243-52.
23.    Fox RJ, Miller DH, Phillips JT, Hutchinson M, Havrdova E, Kita M, et al. Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple sclerosis. N Engl J Med. 2012; 367(12):1087-97.
24.     Fernández O. Oral laquinimod treatment in multiple sclerosis. Neurologia. 2011; 26(2):111-7.
25.     Polman C, Barkhof F, Sandberg-Wollheim M, Linde A, Nordle O, Nederman T, et al. Treatment with laquinimod reduces development of active MRI lesions in relapsing MS. Neurology. 2005; 64(6):987-91.
26.     Zeller D, Reiners K, Bräuninger S, Buttmann M. Central motor conduction time may predict response to fampridine in patients with multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2014; 85(6):707-9.
27.    Sahraian MA, Maghzi AH, Etemadifar M, Minagar A. Dalfampridine: review of its efficacy in improving gait in patients with multiple sclerosis. J Cent Nerv Syst Dis. 2011; 3:87-93.
28.     Pikoulas TE, Fuller MA. Dalfampridine: a medication to improve walking in patients with multiple sclerosis. Ann Pharmacother. 2012; 46(7-8):1010-5.
29.     Sheean GL, Murray NM, Rothwell JC, Miller DH, Thompson AJ. An open-labelled clinical and electrophysiological study of 3,4 diaminopyridine in the treatment of fatigue in multiple sclerosis. Brain. 1998;121 ( Pt 5):967-75.