Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 6 2018

Хистиоцитоза в детската възраст. Актуални проблеми

виж като PDF
Текст A
В. Папочиева, Г. Петрова, П. Переновска
Клиника по педиатрия, УМБАЛ „Александровска“, гр. София


Хистиоцитозата (Histiocytosis X, Ретикулоендотелиоза) обобщава група от заболявания, при които характерният белег е патологична инфилтрация на клетки от моноцитно-макрофагеалната система (MPS) в различни органи и системи, настъпила без да има връзка с инфекция или с първично смущение в липидния метаболизъм. Хетерогенността на тези нарушения е пряк резултат от биологичната вариабилност на клетките на MPS и тъканите, които обитават, което прави изследването на тези заболявания един от най-интригуващите и все още сложни области на съвременната хематология[8]. Макар и описана за пръв път през 1853 г. от Hand[22] в исторически план са съществували редица затруднения при класифицирането . През 1987 г. Хистиоцитното общество предлага класификация, съобразена с произхода на клетките от нормалните хистиоцитни видове, като ги групира в три големи класа – лангерхансова, нелагерхансова и малигнени заболявания[18,42].

Ревизията  през 1997 г. се съобразява и с биологичното поведение. Понастоящем тези нарушения са разделени в две големи групи – с вариабилно биологично поведение и злокачествени. Най-новата класификация, т.нар. FAB (френско-американско-британска), се състои от:

Клас I: Дендритно-клетъчни хистиоцитози

  • Лангерхансова клетъчна хистиоцитоза.
  • Вторичен процес в дендритните клетки.
  • Ювенилна ксантогранулома и свързани заболявания.
  • Болест на Erdheim-Chester.
  • Солитарен хистиоцитом с фенотип от различни дендритни клетки.

Клас II: Недендритно-клетъчни хистиоцитози

  • Първична хемофагоцитна лимфохистиоцитоза.
  • Фамилна хемофагоцитна лимфохистиоцитоза.
  • Вторична хемофагоцитна лимфохистиоцитоза.
  • Асоциирани с инфекция.
  • Асоциирани с малигноми.
  • Болест на Rosai-Dorfman (синусна хистиоцитоза с масивна лимфаденопатия).
  • Солитарен хистиоцитом с фенотипи на макрофаги.

Клас III: Малигнени хистиоцитози

  • Свързани с моноцити.
  • Левкемия (FAB и ревизирана FAB класификация).
  • Моноцитна левкемия M5A и M5B.
  • Остра миеломоноцитна левкемия M4.
  • Хронична миеломоноцитна левкемия.
  • Екстрамедуларен моноцитен тумор или сарком.
  • Свързан с дендритните клетки хистиоцитен сарком.
  • Свързан с макрофагите хистиоцитен сарком.


Лангерхансова хистиоцитоза

Терминът Лангерхансова хистиоцитоза (ЛХ) замества понастоящем стария термин хистиоцитоза Х на Лихтенщайн от 1953 г. ЛХ е рядко заболяване, свързано с клонална пролиферация и тъканнa инфилтрация на CD1a+ клетки, имащи фенотипни и ултраструктурни характеристики на Лангерхансови, активирани на нивото на различни органи с вариабилно биологично и клинично поведение[2,3]. Онтогенезата на

Лангерхансовата клетка (ЛК) е основна за разбиране на болестта. Тези клетки напускат костния мозък, за да циркулират като моноцити в съдовете и да довършат своето узряване в тъканите. Те взимат името хистиоцити в съединителната тъкан и се дефинират две клетъчни линии: тази на моноцитите-макрофаги с основна функция фагоцитозата и линията на дендритните клетки, от които някои се диференцират като

Лангерхансови и играят основна роля в антигенното представяне на Т-лимфоцитите. Първоначално описани в епидермиса, те се намират също в лигавичния епител, лимфни възли, тимус, слезка и в белите дробове (Фиг. 1).

Фигура 1: Онтогенеза на ЛК (по Shortman and Naik Nature Reviews Immunology 7, 19–30 (2007)32


   

Етиологията на заболяването все още остава неизвестна. Пролиферацията на ЛК може да е индуцирана от вируси, дефект на междуклетъчната сигнализация (взаимодействие между Т-клетки и макрофаги) и/или от цитокин-индуциран процес, медииран от тумор некрозис фактор, IL-11 и фактор инхибиращ левкемията. Специално херпес вирус 6 (HHV-6) е подозиран за подпомагане на началото и/или модулирането на налична ЛХ, но резултатите до момента са дискутабилни. Цигареният дим играе роля като хроничен иритант в развитието на еозинофилен гранулом в белите дробове[11,34].

ЛХ засяга всички възрасти, предимно бялата (кавказка раса) с честота 3-4 случая/на милион при деца. Дебютът на заболяването варира съобразно вида на ЛХ, както следва:

  • Заболяването на Letterer-Siwe се открива предимно при деца под 2-годишна възраст; хроничната мултифокална форма (вкл. синдромът на Hand-Schüller-Christian) е с пик при деца от 2 до 10 години.
  • Локализираният еозинофилен гранулом се среща по-често при деца от 5 до 15 години.
  • Белодробната ЛХ е по-често през третото и четвъртото десетилетие от живота[30].

Над половината пациенти под 2 годишна възраст с дисеминирана ЛХ и органна дисфункция умират от заболяването, докато локалната ЛХ и повечето случаи на вродена самоизлекуваща се хистиоцитоза са самоограничаващи се. Мултифокалната ЛХ в повечето случаи е само-ограничаваща се, но повишена смъртност се наблюдава при малки деца с белодробно засягане[16,41].

Хроничната унифокална ЛХ (еозинофилен гранулом на костите) е доброкачествено костно заболяване. Досега не са изолирани бактериални причинители от патологично променената костна тъкан. Някои смятат, че тази форма на хистиоцитоза се дължи на скрита алергична причина.

Манифестира се с единични и по-рядко с две и повече костни лезии. В 1/3 от случаите се засяга черепът, а по-рядко бедрените кости, ребрата, мандибулата, бедрени кости, илиачните кости и лопатката. Заболяват малки деца и ученици. Средната възраст на заболелите е 13-14 години.

Заболяването засяга еднакво често двата пола. Обикновено лезиите са асимптомни, но може да се появи костна болка и формиране на мекотъканна маса. Ако се засегне прешлен, се наблюдават явления на притискане на съседни структури. При разпространение на черепните изменения се манифестират множество симптоми – отит, проптоза, клатещи се зъби, хипофизарна дисфункция или неврологични симптоми.

Спонтанни фрактури настъпват рядко и са резултат от остеолитични лезии в дългите кости. Рентгенологично се наблюдава дефект в костта с резки очертания и без реактивни изменения около него. В диференциално диагностичен аспект трябва да се изключат: сарком на Юинг, кистична ангиоматоза, мултиплен миелом, мета­статичен карцином, първичен лимфом на костта и остеомиелит. Лабораторните изследвания не откриват особени отклонения. Понякога има увеличена СУЕ. Диагнозата се поставя въз основа на рентгеновото и хистологичното изследване. Заболяването започва от костния мозък и постепенно ангажира костта. Цветът на формацията е кафеникав поради разпръснатите хеморагии. Хистологичната находка е характерна. Налице са хистиоцити, еозинофилни левкоцити и относително специфичните за процеса „пенести клетки“, натоварени с липиди (холестерин). Протичането на процеса е бенигнено с тенденция към самоизлекуване в продължение на няколко месеца. Прогнозата по начало е добра, особено при по-големи деца и юноши. При децата под 3-годишна възраст има тенденция към обхващане на други кости и дори към преминаване в другите форми на ЛХ. Лечението на тази хистиоцитоза обикновено представлява комбинация от кортикостероиди и лъчетерапия. Поради тенденцията към самоизлекуване на еозинофилния гранулом на костите не винаги може да се отчете резултатът от лечението. Описани са още и гастро-интестинална форма, еозинофилен гранулом на кожата, еозинофилен гранулом на слюнчените жлези и тимуса, както и еозинофилен гранулом на белите дробове – локализирана форма[20,37].

Синдромът на Letterer-Siwe е рядко, често фатално заболяване със симптоми, наподобяващи системна инфекция или малигнен процес, включващ обрив (себореен „раш”), склонност към кървене, хепатоспленомегалия, лимфомегалия и прогресивна анемия. Белодробното засягане е предимно при деца, рядко след 18-месечна възраст (1924)[27]. Нарича се още остра дисеминирана хистиоцитоза X, алевкична ретикулоза, нелипидна ретикулоендотелиоза. Субстрат на тази хистиоцитоза е пролиферацията на ненатоварени с липиди хистиоцити (големи, едноядрени, а понякога и двуядрени) във всички вътрешни органи, костния мозък и кожата. По-голямата част от заболелите са деца на възраст под 2 години. Началото е относително остро. По кожата се появява папулоподобен обрив, напомнящ ухапване от насекоми, който за кратко време конфлуира. Кожните изменения са налични при 80% от пациентите като първи симптом. Обривите могат да са разпространени по скалпа, лицето, трупа, глутеалните зони и зоните с често триене. Лезиите се състоят от петехии и жълто-кафяви папули с крусти. Папулите могат да конфлуират и да образуват еритематозни „сълзящи“ или покрити с крусти зони подобно на себореен дерматит. Лезиите в интертригозните зони са ексудативни и често вторично възпалени и разязвени. Явяват се и кръвоизливи по кожата и лигавиците. Температурата е умерено висока. Напредването на заболяването се изразява в хепатоспленомегалия, уголемяване на лимфните възли и инфилтрати в гингивите.

Настъпват и системни усложнения: бронхопневмонии, прогресираща анемия с тромбоцитопения, бластни реакции от страна на костния мозък.

Остеолитичните изменения не са чести, но може да се засегне мастоидният израстък на темпоралната кост, с клинична изява на отит на средното ухо, което може да е първоначалният симптом. Костните изменения са подобни като при еозинофилен гранулом. При подостро протичане, заболяването хронифицира. В тези случаи може да се развие картината на болестта на Hand-Schuller-Christian. За лечението на тази хистиоцитоза се използват антибиотици, имуносупресори, цитостатици, а понякога се прилага и лъчелечение. Постигат се само краткотрайни ремисии[27].

Болестта на Hand-Schuller-Christian обичайно се проявява между 3- и 6-годишна възраст с характерната триада – черепни лезии, eкзофталм и инсипиден диабет (1893). Нарича се още хронична дисеминирана хистиоцитоза X, краниохипофизарен ксантом, холестеринова грануломатоза, хронична липоидна грануломатоза. При хронично протичащите форми на болестта хистологичната находка не се различава от тази при еозинофилния гранулом. При субакутните форми находката е сходна с тази при синдрома на Letterer-Siwe. Това дава основание да се приеме съществуването на преход на синдрома на Letterer-Siwe в болестта на Hand-Schuller-Christian. Заболяването е два пъти по-често у момчета и рядко се среща у деца на възраст под 2 години. При по-остро протичащите случаи са налице хепатомегалия и лимфаденомегалия. По-рядко се среща спленомегалия. Понякога заболяването се комбинира със синдрома на Marfan. По кожата могат да се появят папуларни или себороични обриви, а по клепачите – ксантелазми. За лечението се прилагат кортикостероиди и антиметаболити. Облъчването на хипофизната област понякога дава добри резултати. Безвкусният диабет се контролира медикаментозно с дезмопресин[28].

Болестта на Hashimoto-Pritzker е предимно кожно засягане по капилициума – най-бенигнената форма, със спонтанна инволюция. Понастоящем е известна като вродена самоизлекуваща се ретикулохистиоцитоза. Лезиите могат да са единични, но може и да се разязвят. След излекуване в засегнатите зони остават хипо- или хиперпигменти маукили[28].

Синдром на Snapper е много рядко, все още неизяснено заболяване. Причислява се към хистиоцитозите поради наличието на натрупване на холестерин в костни формации, съставени от хистиоцити и макрофаги. Среща се у възрастни и засяга само костите. Описани са случаи с ангажиране на дългите кости. Рентгенологично се откриват добре ограничени костни дефекти, без реакция от страна на съседната кост[1]. Има бавно протичане.

Тези описания са относително ригидни и често пациентите се представят с припокриване на формите на клинична изява.

Белодробната лангерхансова клетъчна хистиоцитоза (БЛКХ) е болест, характеризираща се с инфилтрация на белия дроб предимно от хистиоцити (Лангерхансови клетки, ЛК), с образуване на грануломи, които инфилтрират и разрушават дисталните бронхиоли. БЛКХ засяга белия дроб със/без други органи на възрастни лица, предимно от бялата (кавказка) раса, от двата пола, които в над 90% от случаите са с анамнеза за тютюнопушене (бивши и настоящи пушачи). Някои от пациентите се възстановяват напълно след спирането на цигарите, но други развиват дълготрайни усложнения, като белодробна фиброза и белодробна хипертония.


Лечение на ЛХ

За момента не съществува консенсус за лечение на ЛХ и особено в случаите с мултисистемно засягане. Терапевтичният избор зависи от тежестта на заболяването. Международно проучване на хистиоцитната асоциация предлага стратифициране на случаите според броя на засегнатите системи. Допълнително се категоризират случаите със засягане на една система по броя на местата, засегнати в тази система (напр. моностотично и полистотично костно засягане; единично или множествено засягане на лимфните възли). В допълнение, наличието или липсата на дисфункция на рисков орган се използва за разделяне на пациентите с мултисистемно заболяване, наличие на нарушена функция на рисков орган е свързано с по-лоша прогноза. Спирането на цигарите е много важно в случаите с БЛКХ. При пациенти, които не могат да се включат в клинични проучвания, Хистиоцитното общество предлага ръководство за поведение (Табл. 1).

Таблица 1: Терапевтични препоръки

Лечение

Наименование на лекарството и доза

Честота

Продължителност на лечението

Първа линия

Детска ЛХ

Индукция

Vinblastine 6 mg/m2 IV

Prednisone 1 mg/kg PO

Седмично

Дневно

6 седмици

4 седмици, с 2 седмици титриране на дозата

 

Поддържане

Vinblastine 6 mg/m2 IV

Prednisone 1 mg/kg PO

6-Mercaptopurine 3 mg/m2 PO

Всяка 3 седмица

5 дни всяка 3 сед.

Дневно

12-24 месеца

 

 

Първа линия възрастни ЛХ

Cytarabine (Ara-C) or 100 mg/m2 IV

5 дни всяка 4 сед.

6-12 цикъла

Спасителна

Cladribine (2CdA) 5-7 mg/m2/d над 2 ч. IV

Clofarabine 25-30 mg/m2 IV

Cladribine (2CdA) 9 mg/m2/d continuous IV

Cytarabine (Ara-C) 1 g/m2/d над 2 ч. IV

5 дни всяка 4 сед.

4-6 цикъла

6 цикъла

3-5 цикъла

6-12 цикъла

 

Таргетна

Vemurafenib, dabrafenib – все още в процес на изследване

 Съкращения: IV, венозно; PO, пер ос;

   
Понастоящем редовното наблюдение позволява относителна предвидимост на хода на болестта. Дисеминираните форми са винаги с резервирана прогноза: смъртност от около 48%. Присъствието на хипофизарно засягане се явява като протектиращ фактор за преживяемостта.

Понастоящем има две обещаващи по своите резултати терапевтични стратегии за високорискови пациенти: първата включва комбинация от 2-chlorodeoxyadenosine и cytarabine; а втората алогенна трансплантация на хематопоетични стволови клетки[33,40]. Пациентите със засягане на рисков орган, които не отговорят след 12-седмично лечение, имат риск от смъртен изход в 75% от случаите.
Петгодишната относителна преживяемост (RS) е над 90.0%. Значими различия в преживяемостта са налице според възрастта (<1 год. : RS=78.5%, 1-4 год. : RS=95.6%, 5-19 год. : RS=100%). В момента средната продължителност на живота е 13 год. след диагностицирането[7,17,39].


Нелангерхансови хистиоцитози

Фамилна ретикулоендотелиоза (FHL) е агресивна и потенциално фатална форма в резултат на неправилна и удължена активация на лимфоцити и макрофаги. Хистологично е налице хистиоцитна пролиферация с еозинофилна инфилтрация. Особено характерен, но не и диагностичен белег на заболяването, е наличието на еритрофагоцитоза в периферната кръв, костния мозък и слезката. Неконтролираният растеж е немалигнен и не обхваща конкретна клетъчна линия, за разлика от клоналната експанзия при ЛХ. Слезката, лимфните възли, костният мозък, черният дроб и обвивките на мозъка са предилекционни места на ангажиране. Заболяването е еднакво често в двата пола и засяга деца на възраст до 3-4 години. Приблизителната честота е 1:50000 живородени деца. Фамилните случаи са резултат от автозомно-рецесивно унаследяване на известна мутация. Ако мутацията е неизвестна, синдромът се нарича вторичен или придобит с предположение за вирусна стимулация (напр. вирусът на Епщайн Бар), а не на генна предиспозиция. За заболяването са характерни следните симптоми: фебрилитет, хепатоспленомегалия, лимфаденопатия, панцитопения и обрив. Ходът на заболяването наподобява развитието на синдрома на Letterer-Siwe. За разлика от него кожата не се засяга. Характерни са неврологичните симптоми, които се дължат на разпро­странени инфилтрати в ЦНС. В периферната кръв се установява еозинофилия.

Диагнозата се поставя въз основа на биопсичното изследване. Основните критерии, обобщени през 1991 г., са:

  • Температура до 38.5°С за 7 или повече дни.
  • Спленомегалия – палпираща се слезка на повече от 3 cm под ребрената дъга.
  • Цитопения – поне два клетъчни типа под долна референтна граници – неутрофили под 1000, тромбоцити под 100 000, Нв – под 90 g/l.
  • Хипофибриногенемия или хипертри­глицеринемия.
  • Хемофагоцитоза в костен мозък, слезка или лимфен възел.
  • От 2004 г. в ревизираното ръководство са добавени още:
  • Ниска или липсваща активност на NK клетките.
  • Хиперферитинемия.
  • Високи нива на sIL-2r.

Общо 5 от 8-те критерия трябва да бъдат изпълнени, за да се постави диагнозата. През 2003 г. се доказва, че мутации в гена UNC13D (17q25) водят до FHL. Съществува и друг генен дефект, свързан с FHL – STX11, намиращ се на късото рамо на 6-та хромозома (6q24).

Диференциална диагноза се прави със синдром на Ди Джорджи, болест на Кавазаки, туберкулоза. Лечението се провежда с кортикостероиди, антиметаболити и цитостатици. Заболяването е фатално, ако не се лекува, и изисква агресивна химиотерапия в подготовка на костно-мозъчна трансплантация (КМТ). Без лечение средната продължителност на живота е 2-6 месеца след диагностициране. Пациентите само на химиотерапия могат да стигнат до временна ремисия и 5-годишната преживяемост в под 30%. Дори и след успешна КМТ, пациентите са със средно 3-годишна преживяемост от 55% поради усложнения след КМТ. При вторично заболяване ефективни резултати са постигнати с комбинация от циклоспорин, стероиди и химиотерапия (интратекален метотрексат) при засягане на ЦНС. Този режим се прилага за 8 седмици, но може да се продължи при реактивация на заболяването или при решение за КМТ (при по-тежките случаи).

Ретикулохистиоцитом (гигантоклетъчен) е доброкачествена, вероятно реактивна, хистиоцитна пролиферация с неизвестна етиология.

Представлява единична, уплътнена кожна лезия, с размер по-малък от 1 cm в диаметър при млади хора или хора на средна възраст, най-често при жени. Едновременно с ретикулохистиоцитома могат да се наблюдават неоплазми (злокачествен процес), васкулит, а при 30% от пациентите се откриват ксантелазми – отлагания на масти под кожата на клепачите, които имат жълтеникав цвят. Най-често са засегнати: главата (вкл. устната кухина), шията, горната част на торса, горен и долен крайник, полови органи. Хистологично лезиите са локализирани в горните и средни слоеве на дермата и не проявяват склонност към разязвяване. Съставени са от големи епителоидни хистиоцити и различен брой лимфоцити и неутрофили. Хистиоцитите са с обилна, обикновено гъста, еозинофилна цитоплазма и лек ядрен атипизъм. Също така се откриват мултинуклеарни форми с произволно ориентирани ядра. Хистиоцитите са с ниска митотична активност. Лезиите съдържат различен брой CD3-позитивни Т-лимфоцити, В-лимфоцити, плазмени клетки, еозинофили и оскъдно количество мастоцити. Клиничното протичане е асимптомно, без рецидиви. Трябва да се разграничава от болест на Rosai-Dorfman, ювенилен ксантогранулом, различни грануломатозни състояния, както и някои злокачествени неоплазми, включително хистиоцитен сарком, меланом и епителоиден сарком.

Синусовата хистиоцитоза с масивна лимфаденопатия (болест на Rosai-Dorfman) е рядко бенигнено, самоограничаващо се заболяване с неизвестна етиология, което се характеризира с инфилтрация на хистиоцити в лимфните възли на цялото тяло. Лимфаденопатия на шията е най-честата локализация на хистиоцитно натрупване, въпреки че хистиоцитна инфилтрация може да се появи извън лимфните възли. Най-честите места на натрупване извън лимфните възли са кожата, горните дихателни пътища, синусите и ЦНС. Симптомите варират в зависимост от мястото на инфилтрация, подобно на други регионални тумори. Характеризира се с безболезнена двустранна цервикална лимфаденопатия, придружена с повишена температура, левкоцитоза, СУЕ и хипергамаглобулинемия. Натрупването на хистиоцити в затворени пространства, като например в черепната кухина, може да причини сериозни усложнения, в сравнение с дермалната локализация, при която хирургична ексцизия е възможна. Извършването на аспирационна биопсия е достатъчно за цитологична диагноза. Хистологичният резултат от биопсията показва характерни имунохистохимични показатели – позитивни за S100 протеин, алфа-1 антитрипсин, за CD1а и CD68 антигени.

Диференциална диагноза се прави с болестта на Ходжкин, където се наблюдават клетки на Reed-Sternberg и еозинофили. Макар че повечето случаи не налагат лечение, хирургията е удачна за симптоматично лечение на увеличените лимфни възли. При пациенти с мулти-органно засягане и нарушен имунитет се прилага лечение. Терапията, използвана до момента с умерен ефект, включва стероиди и химио­терапевтици.

Ювенилният ксантогранулом е добро­ка­чествено самоограничаващо се за­бо­ляване, най-честата форма на хисти­оцитоза без ЛК, която се проявява предимно в ранна детска възраст, но може да дебютира във всеки един момент през детството (80-90% от всички пациенти са деца под 2-годишна възраст). 15% до 30% от случаите с ксантогранулом се появяват при лица на възраст над 20 години. Типична находка са единични възли по кожата на главата, врата или туловището. Лезиите са овални или кръгли, с твърда или каучукова консистенция, обособена папула или нодул с размери от 0.5 до 2 cm в диаметър, често с цвета на заобикалящата ги кожа, но могат и да са зачервени или жълтеникаво-кафяви. По-рядко може да има възли в подкожната мастна тъкан, по-дълбоко в меките тъкани или в мускулите. Извънкожни лезии са характерни обикновено за окото и особено ириса. Лезиите, в зависимост от броя и разположението им, могат да засегнат функцията на различните органи, както и имунната система на пациента. Засягането на органите е изключително рядко, но са описани лезии в меките тъкани, централната нервна система, кости, бели дробове, черен дроб, слезка, панкреас, надбъбрек, черва, бъбреци, лимфни възли, костен мозък и сърце. Не е установена връзка на състоянието с нарушения в липидния метаболизъм. Диагнозата на ксантогранулом се потвърждава с кожна биопсия. Имунохистохимично хистиоцитите експресират виментин, лизозим, CD14, CD68, CD163, stabilin-1, фактор XIIIа. Клетките са негативни за CD1a и S100 протеин, което ги отличава от ЛХ. Пациентите, само с кожни или мекотъканни възли, оцеляват и лезиите спонтанно изчезват в по-голямата част от случаите. При някои пациенти се налага локално стероидно лечение. При наличие на една или няколко кожни лезии е възможно хирургично отстраняване по козметични причини. При пациенти със системно заболяване и риск от органно засягане е необходимо кортикостероидно и химиотерапевтично лечение. Системните форми се асоциират с други заболявания, напр. неврофиброматоза тип 1 и хронична миелогенна левкемия. При 20% от засегнатите се наблюдават рождени петна тип café au lait (кафе с мляко).


Злокачествена, малигнена хистиоцитоза (ЗХ)

Представлява злокачествена проли­ферация на хистиоцитни клетки. Малигнените клетки инвазират от първичната локализация и разрушават останалата част от засегнатия лимфен възел. ЗХ е неоплазма, съставена изключително от клетки, показващи морфологични и имунофенотипни характеристики, подобни на тези на зрели тъкани хистиоцити. ЗХ произхожда от циркулиращи моноцити или тъкани макрофаги и се характеризира със системни симптоми, панцитопения, аденопатия и хепатоспленомегалия. Диагнозата се базира основно на финотипния анализ на клетките. Имунофенотипизиране: клетките са негативни за В и Т-клетъчни асоциирани антигени и експресират антигени, свързани с макроцитно-моноцитния произход:

  • Миеломоноцитни антигени – CDIIb, CDIIc, CD13, CD14, CD15, CD33, лизозим.
  • Моноцит-макрофаг антигени – CD36, CD68, MAC-387, алфа-1 антитрипсин, алфа-1 антихимотрипсин.
  • Антитела, свързани с други клетъчни линии, които могат да покажат реактивност, подобна с клетките на моноцитомакрофагеалната редица – HLA-DR, CD43, CD45RO, CD45LCA, CD74.

Допълнително условие е липсата на гранули на Birbeck и междуклетъчни връзки, които се наблюдават при Лангерхансовите клетки или интестициалните дендритни клетки.

Хистиоцитозите са разнородна група болести с неизяснена етиология, разнообразна клинична картина и еволюция. Въпреки че хистиоцитните нарушения са познати от почти един век, тяхната патофизиологията остава загадка, а лечението им е неспецифично, в повечето случаи поддържащо и се осъществява по протоколи. Все още няма ефективно лечение, но по-доброто разбиране на механизмите на патогенезата им би помогнало за разработване на ефективни терапевтични стратегии в бъдеще.

  

 

  
  
книгопис:
1.    Димитров В, Стоева Н – Обзор върху заболяванията, носещи името хистиоцитоза – Торакална медицина – 2017, 4.
2.    Орешков K, Стоева H, Докъде сме стигнали в разбирането на Лангерхансовата хистиоцитоза – обзор, Мединфо 2008, 12.
3.    ACCP Pulmonary Medicine Board Review: 25th Edition, American College of Chest Physicians, 2009, USA.
4.    Allen CE, Li L, Peters TL, Leung HC, Yu A, Man TK. Cell-specific gene expression in Langerhans cell histiocytosis lesions reveals a distinct profile compared with epidermal Langerhans cells. J Immunol. 2010;184(8):4557-67.
5.    Allen CE, McClain KL. Interleukin-17A is not expressed by CD207(+) cells in Langerhans cell histiocytosis lesions. Nat Med. 2009;15(5):483-5;
6.    Arico M, Haupt R, Russotto VS, et al. Langerhans cell histiocytosis in two generations: a new family and review of the literature. Med Pediatr Oncol 2001; 36: 314–316.
7.    Arico M, Astigarraga I , Braier J, Donadieu J et al Lack of bone lesions at diagnosis is associated with inferior outcome in multisystem langerhans cell histiocytosis of childhood Br J Haematol.2015, 169 (2):241-248.
8.    Badalian-Very G, Vergilio JA, Degar BA, Rodriguez-Galindo C, Rollins BJ. Recent advances in the understanding of Langerhans cell histiocytosis. Br J Haematol. 2012;156 (1):163-72.
9.    Berres ML, Merad M, Allen CE Progress in understanding the pathogenesis of Langerhans cell histiocytosis: back to Histiocytosis X? Br J Haematol. 2015, 169 (1):3-13.
10.    Cerri S., Spagnolo P., Luppi F., Richeldi L. Smoking-related interstitial lung disease. In: Orphan Lung Diseases, Cordier J-F (Ed.). European Respiratory Monograph. ERS, Plymouth, UK, 2011: 283-285.
11.    Csire M, Mikala G, Jako J, Masszi T, Janosi J, Dolgos J. Persistent long-term human herpesvirus 6 (HHV-6) infection in a patient with langerhans cell histiocytosis. Pathol Oncol Res. 2007;13(2):157-60.
12.    da Costa CE, Szuhai K, van Eijk R, et al. No genomic aberrations in Langerhans cell histiocytosis as assessed by diverse molecular technologies. Genes Chromosomes Cancer. 2009;48(3):239-49.
13.    Egeler RM, Neglia JP, Puccetti DM, Brennan CA, Nesbit ME. Association of Langerhans cell histiocytosis with malignant neoplasms. Cancer 1993; 71: 865–873
14.    Favara BE, Feller AC, Pauli M, et al. Contemporary classification of histiocytic disorders. The WHO Committee On Histiocytic/Reticulum Cell Proliferations. Reclassification Working Group of the Histiocyte Society. Med Pediatr Oncol. 1997. 29(3):157-66.
15.    Friedman PJ, Liebow AA, Sokoloff J. Eosinophilic granuloma of lung. Clinical aspects of primary histiocytosis in the adult. Medicine (Baltimore) 1981; 60: 385–396.
16.    Hand A. General tuberculosis. Trans Pathol Soc Philadelphia 1883; 16: 282.
17.    Haroche J, Charlotte F, Arnaud L, Von Deimling A, et al. High prevalence of BRAF mutations in Erdheim-Chester disease but not in other non-Langerhans cell histiocytoses. Blood. 2012. Sep 27;120(13):2700-3., 600E.
18.    Haupt R, Minkov M, Astigarraga I, Schafer E, et al. Langerhans cell histiocytosis (LCH): Guidelines for diagnosis, clinical work-up, and treatment for patients till the age of 18 years. Pediatr Blood Cancer. 2013, 60(2), 175-84.
19.    Kluge G, Sorge I, Bierbach U, Hirsch W. Scapula as an uncommon site of Langerhans cell histiocytosis in an infant. Pediatr Int. 2010;52(1):142-4.
20.    Lampert F. Langerhans cell histiocytosis. Historical perspectives. Hematol Oncol Clin North Am. 1998;12(2):213-9.
21.    Nelson DS, van Halteren A, Quispel WT, van den Bos C et al MAP2K1 and MAP3K1 mutations in langerhans cell histiocytosis Genes Chromosomes Cancer 2015, 54 (6): 361-368.
22.    Ribeiro KB, Degar B, Gianotti Antoneli CB, Rollins B, Rodriguez-Galindo C Ethnicity, race, and socioeconomic status influence incidence of langerhans cell histiocytosis Pediatr Blood Cancer. 2015, 62 (6);982-987.
23.    Satoh T, Smith A, SardeA, Lu HC et al "B-RAF Mutant Alleles Associated with Langerhans Cell Histiocytosis, a Granulomatous Pediatric Disease". PLoS ONE 2012;7 (4): e33891.
24.    Shortman K, Naik SH, Steady-state and inflammatory dendritic-cell development Nature Reviews Immunology 2007 ,7, 19–30.
25.    Simko SJ, McClain KL, Allen CE Up-front therapy for LCH: is it time to test an alternative to vinblastine/prednisone? Br J Haematol. 2015, 169 (2):299-301
26.    Strenger V, Urban C. Chromosomal integration of the HHV-6 genome as a possible cause of persistent HHV-6 detection in a patient with langerhans cell histiocytosis. Pathol Oncol Res. 2010;16(1):125-6.
27.    Sundar KM, Gosselin MV, Chung HL, Cahill BC, Pulmonary Langerhans cell histiocytosis: emerging concepts in pathobiology, radiology, and clinical evolution of disease. Chest 2003; 123: 1673–1683.
28.    Veys PA, Nanduri V, Baker KS, He W et al Haematopoietic stem cell transplantation for refractory Langerhans cell histiocytosis: outcome by intensity of conditioning Br J Haematol. 2015, 169 (5):711-718.
29.    Watanabe R, Tatsumi K, Hashimoto S, Tamakoshi A, Kuriyama T. Clinico epidemiological features of pulmonary histiocytosis X. Intern Med 2001; 40: 998–1003.
30.    Writing Group of the Histiocyte Society. Histiocytosis syndromes in children. Lancet 1987; 1: 208–209.