Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 6 2018

Колагенът и ролята му на „Добрият, лошият и злият” в патогенезата и лечението на целулита

виж като PDF
Текст A
д-р Веселин Прокопиев1, доц. д-р Любомир Дурмишев, дм2, проф. д-р Любка Митева, дм2
1Intellect Pharma, България; 2Катедра по дерматология и венерология, МУ-София


Целулитът е термин, добил публичност и отразяващ естетично състояние, засягащо повече от 85% от жените. Съществуват различни патогенетични теории, които обясняват целулита. Последните проучвания показват, че хистологично целулитът е подобен на цикатризацията. Вероятно хипертрофията на адипоцитите оказва напрежение върху колагеновите фибри, води до тяхното претоварване и разкъсване. Тъй като напрежението е постоянно, TGF-β продължава да стимулира производството на колаген тип III и I от фибробластите, което не дава възможност за нормално възстановяване на колагеновата мрежа. Целта на терапията при целулит е да се зададе сигнал за производството на „правилно“ организирана колагенова мрежа и разрушаването от матрикс металопротеиназите (MMPs) на снопчетата от „неправилен“ излишен колаген III или колаген I. Целулитът не може да бъде ефективно третиран само с единичен метод. Необходима е програма с последователна комбинация от методики, като стимулиране на липолизата, за да се намали обемът на адипоцитите; след това методика за разрушаване на патологичния колаген и стимулиране на неоколагенеза за създаване на нормално изградена колагенова мрежа. Адипоцитолизата чрез вкарване отвън на различни вещества не е безопасна и води до краткотраен ефект. Медикаменти, които повишават нивата на митохондриалните несвързани протеини (UCPs), както и агонистите на пероксизомните пролифератор-активирани рецептори (PPARs) са по-сигурният и дълготраен адипоцитолитичен метод.

Ключови думи: „целулит”, адипоцити, колаген, екстрацелуларен матрикс, фибробласт, TGF-β

 
Въведение

Колагенът е в ролята на „добрия“, защото е основната структурна единица на съединителната тъкан във висцералните органи (сърце, бял и черен дроб, бъбреци и др.), като изгражда и поддържа междуклетъчното про­странство в дермата и хиподермата, сухожилията, лигаментите, костите, мускулите, ставните капсули и фасциите. Колагенът става „лошият“, когато под въздействие на различни фактори се разкъса колагеновата мрежа, а става „злият“, когато не му се даде време да се възстанови и то при продължаващо натоварване (разпъване).

Целулитът е термин, добил публичност и отразяващ естетично състояние, засягащо повече от 85% от жените над 20 години[1]. Като медицински термин с целулит се обозначава бактериалният възпалителен процес, засягащ дерма и хиподерма. В козметичната дерматология обаче за целулит се приема промяната на топографията на кожата тип „портокалова кора“, която се среща главно при жените в областта на таза, долните крайници и корема[2]. Съществуват различни теории, които обясняват целулита, затова може да се срещнат различни наименования на това състояние: nodule liposclerosis, oedematose fibrosclerotic panniculopathy, gynoid lipodystrophy, der­ma­­tomyoliposclerosis и др.[1].

В хиподермата адипоцитите са разположени в два слоя – външен и вътрешен. Във външния слой те са по-големи и са разположени вертикално, а във вът­решния са по-малки и са разположени хоризонтално[2]. По принцип съществува разлика в строежа на хиподермата между мъжа и жената. При мъжа адипоцитите от външния слой се намират между фиброзни (колагенови) септи, които са под наклон[3]. Това не позволява вклиняването на хиподермата в дермата и епидермиса при хипертрофия на адипоцитите. При жената колагеновите септи са разположени вертикално и увеличаването на адипоцитите води до инвагинация на хиподермата в епидермиса[4]. При целулит дебелината на подкожния мастен слой може да достигне средно 24.81 mm, срещу средно 4.31 mm при жени без целулит[4].

Съвременните теории за патофизиологията на целулита са взаимно свързани и в някои случаи, не може да се каже кое е първично и кое е вторично. Тези теории могат да се разделят в три основни групи, които взаимно се допълват:

1. Повишена адипогенност – увеличената адипогенеза и хипертрофиралите адипоцити са едни от основните признаци на целулита, но например трудно е да се отговори на въпроса „Защо при слаби жени също се открива целулит?“[4].

2. Променен матрикс на съединителната тъкан – най-вече фиброплазия с дезорганизирани дебели снопчета от колаген тип I и тип III, както и ангиогенеза[2]. Някои автори акцентират върху повишеното количество хиалуронова киселина при целулит, което води до повишен синтез на колаген. Други поставят повишените протеогликани като основна причина за повишеното производство на колаген, както и причина за задръжка на вода и последващи микроциркулаторни проблеми. Доколкото фибробластът синтезира елементите на екстрацелуларния матрикс (колаген, хиалуронова киселина, протеогликани и др.), ако фибробластът е стимулиран при целулит, той ще повиши производството на всички елементи на екстрацелуларния матрикс. Възниква въпросът, ако дезорганизацията на колагенните влакна е белег на целулит, защо повечето терапии предлагат отново стимулиране на образуването на колаген (което наистина води до някаква степен до подобрение на целулита)?“

3. Микроциркулаторни промени[2] – съдовият застой в адипозната тъкан трудно може да бъде основната причина, доколкото процесът е локализиран на определени места от кожата, а не засяга кожата равномерно.

Цел на настоящия обзор е да отговорим на поставените въпроси и според съвременните познания на медицината да сглобим възможно най-логичната патофизиология на целулита, която да обясни успеха и неуспеха на досегашните терапии.


Ролята на естрогените за адипоцитната хипертрофия при целулит

Естрогените активират действието на адренергичните рецептори α-тип и насърчават акумулацията на мастна тъкан в областта на бедрата, ханша и таза[5]. Те влияят на разширението на кръвоносните съдове, както и на повишението на техния пермeабилитет, като това води до микроемболизми и микроотоци[5]. Ролята на естрогените обяснява началото на целулита след пубертета, както и влошаването му по време на менструация, бременност, кърмене, естрогенна терапия (противозачатъчна или хормонозаместителна)[2], както и защо при мъжете, претърпели хормонална кастрация, се появява целулит.

Kruglikov отбелязва, че жените с еднакъв BMI (Body Mass Index) могат да бъдат към два качествено различни типа: хипертрофичен – големи адипоцити с ниска клетъчност, и хиперпластичен – малки адипоцити с висока клетъчност[1]. При хората с нормален BMI най-големите адипоцити са локализирани във феморалната област, следвана от глутеалната и абдоминална област. Средният размер на адипоцитите нараства с повишението на BMI[1]. Някои жени с нормален BMI >25 имат адипоцити с размер, сравним със средния размер адипоцити при жени с BMI >30. Хипертрофия може обикновено да се появи при хора с различен BMI и дори при слаби индивиди[1].


Ролята на колагена и неговото претоварване при целулит

Колагеновите фибри са основните фибри, изграждащи екстрацелуларния матрикс (ЕЦМ), който пък е основното скеле на съединителната тъкан. Другата част на ЕЦМ е основната субстанция – вискозна течност, съдържаща гликозамингликани и протео­гликани.

Колагеновата мрежа е организирана и се поддържа от динамичното механично напрежение между нея и фибробластите, които са отговорни за нейното синтезиране[6]. Механичното разтягане от страна на ЕЦМ „разпъва“ фибробластите, които повишават продукцията на колаген и намаляват продукцията на колагеназа[6]. Този процес се нарича „механотрансдукция“ – процес, при който чрез колагеновия матрикс, човешкото тяло превръща механичните натоварвания в клетъчни отговори, водещи до структурни изменения[7]. По този начин колагенът и ЕЦМ имат не само структурна, но и функционална роля – свързани са функционално с фибробластите. Посредством гликопротеинa fibronectin колагеновата мрежа се свързва и активира рецептора integrin. Integrin медиира фибробластната адхезия и миграция преживяване, както и специфични диференциращи механизми, свързани с тъканното развитие, поддръжка и възстановяванe[8]. Той активира растежни фактори, свързани със синтеза на протеини на ЕЦМ от фибробластите: transforming growth factor-beta (TGF-β) – отговорен за синтеза на колаген, фибронектин, хиалуронова киселина и други[9].


Активация на TGF-β

Колагенът играе водеща роля при зарастването на рани, защото зарастването на раните зависи най-вече от бързото възстановяване на разкъсаната колагенова мрежа. Първият стадий е възпалителният, през който се освобождават инфламаторни медиатори. По време на втория стадий (пролиферативния) се активират растежни фактори (най-вече TGF-β[9]); фибробластите продуцират нов колаген, с превалиране на колаген III спрямо колаген I – формира се гранулационна тъкан и затваряне на раната с помощта на миофибробластите (променени фибробласти)[10]. През време на третия стадий настъпва ремодулиране на матрикса: незрелият колаген тип III се променя в зрял колаген тип I[11].

Още един интересен факт – естрогенът индуцира повишение на секрецията на латентния TGF-β1 от дермалните фибробласти при зарастване на рани[12].

TGF-β ще продължи да действа, ако по време на втората (пролиферативна) фаза механичното разпъване продължава. Това усилва колагеногенезата от стимулираните фибробласти (мио­фибробласти) и забавя преминаването в ремодулиращия стадий. Оттук при цикатризация възникването на разпъване може да индуцира формиране на миофибробласти, причиняващо един порочен кръг[8].

Фибробластите, които във втората фаза са се трансформирали на контрактилни миофибробласти, ще продължат да продуцират нов колаген с превалиране на колаген III. Миофибробластите са ключови ефектори при хипертрофични цикатрикси и се свързват с фибротичните процеси[8].

Освен че водят до хипертрофични цикатрикси, миофибробластите се считат за участващи в патогенезата на склеродермията, болестта наDupuytren, както и при фиброза на сърцето и бъбреците[13].


Регулация на фиброгенезата

Механизмите, които регулират фиброгенезата са различни от тези, които регулират възпалението. Фиброгенезата е тясно свързана с развитието на Th2 клетъчен отговор, включващ IL-4, IL-5, IL-10 и IL-13, докато развитието на тъканна фиброза е почти напълно намалено, когато доминират Th1 клетките, които продуцират IFN-γ и IL-12[10]. Обикновено синтезът от адипоцитите на leptin, adiponectin и IL-10 превалира в глутео-феморалното подкожие, особено при жените, докато при висцералното затлъстяване експресията на инфламаторните цитокини е по-висока и допринася да се обуслови локалното ремоделиране на тъканта, а на системно ниво – за индуциране на инсулинова резистентност[14].

При хипертрофичен цикатрикс има главно колаген III, с изобилие от възли, съдържащи миофибробласти и много мукополизахариди, а при келоидния – дезорганизирани колаген I и колаген III[10]. TGF-β е многократно повишен[15].

Интересно е, че фибробластите и ЕЦМ реагират по един и същ начин (повтарят стадиите на зарастване на рана) при претоварване и разкъсване на колагеновата мрежа, независимо от тъканите, които изграждат – кожа, сухожилие, ставна капсула, фасция, анулус фиброзус, хрущялна тъкан. Настъпва усилено продуциране на колаген тип III, миофибробласти и васкуларизация, за да се коригира дефектът. Процесът често хронифицира и хистологично става подобен на хипертрофичен цикатрикс, ако натоварването продължава, като може да се достигне до макроразкъсвания в засегната тъкан, фиброзиране и калцификация[16]. Подобна хистология съществува при тендиноза[16], адхезивен капсулит[17], в анулус фиброзус при пролапс на междупрешленния диск[18], остеоартроза[19].

Kruglikov достига до заключението, че фиброзата при целулит изглежда подобна на цикатризация[1].


Вероятна патофизиология на целулита

Цикличното повишение на естрогените при жената води до повишена липогенеза и адипоцитна хипертрофия. Увеличените адипоцити разпъват колагеновата мрежа, като многократното повторение може да доведе и до нейното разкъсване. Активира се TGF-β, който от своя страна стимулира фибробласта да продуцира съставки на ЕЦМ и конкретно колаген тип I и III. Това води до микроциркулаторни промени, с резултат лимфедем и липедем. Усилващите се микроциркулаторни промени, както и продължаващото увеличено напрежение, създавано от адипоцитите, отново повишава TGF-β, фибробластната стимулация и фиброзата, с превалиране на колаген III – получава се порочен кръг.

Хронифицирането на процеса води до склерозиране на фиброзните септи (Фиг. 1).

Фигура 1: Вероятна патофизиология на целулита

    
Основни насоки при лечение на целулит

Според Kruglikov лечението на целулит би трябвало да е подобно на лечението на хипертрофичен и келоиден цикатрикс[1]. Целта е да се зададе сигнал за производството на „правилно“ организирана колагенова мрежа (успоредни фибрили от колаген тип I, с напречни връзки помежду им) и разрушаването от матрикс металопротеиназите (MMPs) на снопчетата от „неправилен“, излишен колаген III (хипертрофичен цикатрикс) или колаген I (келоиден цикатрикс).

Целулитът е състояние, което се развива през годините и ще отнеме няколко месеца преди терапевтичният ефект да стане забележим за клинициста и приемлив за пациента[4].

Едно ефективно лечение на целулит трябва да може да създаде нова колагенова мрежа от правилно подреден колаген тип I, но трябва да може и да намали съществуващия патологичен колаген тип III и I. Това не може да се получи, ако не се прави нищо за намаляване на адипоцитната хипертрофия. Оставени непроменени, адипоцитите ще продължават да оказват напрежение на колагеновата мрежа, което ще довежда до стимулиране на TGF-β и фибробластите за производство на колаген I и III, с превалиране на втория тип.

Оттук е изводът, че целулит не може да бъде ефективно третиран само с единичен метод (дори с едновременна комбинация от различни терапии в една апликация)[1]. Необходима е програма с последователна комбинация от методики. Например стимулиране на липолизата, за да се намали обемът на адипоцитите; след това методика за разрушаване на патологичния колаген и стимулиране на неоколагенеза за създаване на нормално изградена колагенова мрежа.


Методи за адипоцитолиза с възможно приложение в клиничната практика

През 2011 г. Министерството на здравеопазването на Франция издава наредба, с която изрично забранява прилагане на адипоцитолиза чрез инжектиране на препарати за мезотерапия, инжектиране на хипоосмотични препарати, липолитични продукти (фосфотидилхолин или натриев део­ксихолат), въглероден диоксид и други транскутанни лазери без аспирация, тъй като те сериозно застрашават човешкото здраве. Нещо повече, този начин на адипоцитолиза („втечняване“ на адипоцитите) дава само временен ефект.

Rawlings отбелязва, че не е достатъчно само да се индуцира адипоцитна липолиза, за да се премахнат излишните триглицериди от тези клетки[4]. Освободените масти ще бъдат веднага прехвърлени в циркулаторната система и обработени от черния дроб, което след това ще повиши нивата на много ниско наситените липопротеини (very LDL) в кръвта. В отговор на това, подкожният мастен слой ще ги оползотвори отново и след действието на липопротеин липаза, ще произведе повече адипоцитни триглицериди[4]. Адипоцитите имат ниво на възстановяване около 10% за година[1]. Количеството произведени адипоцити е генетично предопределено. Дори след тяхното премахване броят мастни клетки може да бъде напълно възстановен.

Най-резултатният път за премахване на адипоцитните масти би бил да се увеличат нивата на митохондриалните несвързани протеини и да „изгорят“ мастите локално (термогенезис)[4].

Rawlings обръща внимание на митохондриалните несвързани протеини (UCPs), които допринасят за разсейване на клетъчната топлина чрез разнасяне на митохондриалния протонен градиент, създаден от дихателната верига[4]. Трансгенетичните животни със свръхпродукция на UPSs в адипоцитите имат намалено количество адипозна тъкан[4]. От известните медикаменти кофеинът повишава нивата на UCP-3 в подкожните адипоцити с бяла адипозна тъкан и е в синергизъм в присъствието на норадреналин[4]. Подобни съобщения за повишаване нивата на UCPs има и при приложението на ретинол[4].

Друг потенциално ефективен метод на адипоцитолиза разчита на пероксизомните пролифератор-активирани рецептори (PPARs), нуклеарни транс­крипционни фактори, съществуващи и в епидермиса. Агонистите на PPARs, като конюгирана линолеова киселина, водят до адипоцитолиза, а също повишават и нивата на UCPs[4]. Трябва да се има предвид, че тези PPAR рецептори са четири вида – α, β, γ и δ. При активиране α, β и δ PPAR рецепторите имат адиполитичен ефект, но γ рецепторът има обратен ефект – адипогенен. Du и сътрудници установяват, че нискочестотното магнитно поле (ELF-MF) инхибира експресията точно на PPARγ2, който е отговорен за адипогенната диференциация[20]. Счита се, че нискочестотното магнитно поле има инхибиращ ефект върху затлъстяването[20]. Нещо повече, механичното разпъване на адипоцитите при масаж инхибира тяхната диференциация и това също е свързано с понижение на PPARγ нивата[4].

В заключение, този нов патофизиологичен поглед върху целулита, разглеждащ го като нарушено възстановяване на колагеновата мрежа в адипозната тъкан, поради постоянно действащото напрежение на адипоцитната хипертрофия, дава отговор на доста въпроси. От друга страна, помага на лекаря да избере правилната стратегия за третирането на целулита и постигането на оптимални и по-дългосрочни резултати.

  
 
 
 

 
книгопис:
1.    Kruglikov I. The Pathophysiology of Cellulite: Can the Puzzle Eventually Be Solved? Journal of Cosmetics, Dermatological Sciences and Applications 2012;2:1-7.
2.    Rossi A, Vergnanini A, Cellulite: A Review. JEADV 2000;14:251–262
3.    Дурмишев А, Лалова А. Функционална диагностика в дерматологията. Мед. Физк. 1987;174.
4.    Rawlings A. Cellulite and Its Treatment. International Journal of Cosmetic Science 2006;28:175–190.
5.    Leszko M. Cellulite in Menopause. Prz Menopauzalny 2014;13(5):298-304.
6.    Fisher G, Varani J, Voorhees J. Looking older: fibroblast collapse and therapeutic implications. Arch Dermatol. 2008;144(5):666-72.
7.    Kaux J, Forthomme B, Goff C et al. Current opinions on tendinopathy. J Sports Sci Med. 2011;10(2):238-53.
8.    Eckes B, Nischt R, Krieg T. Cell-matrix interactions in dermal repair and scarring. Fibrogenesis Tissue Repair. 2010;3:4.
9.    Wilgus TA. Growth Factor-Extracellular Matrix Interactions Regulate Wound Repair. Adv Wound Care (New Rochelle). 2012;1(6):249-254.
10.    Gauglitz GG, Korting HC, Pavicic T, Ruzicka T, Jeschke MG. Hypertrophic scarring and keloids: pathomechanisms and current and emerging treatment strategies. Mol Med. 2011;17(1-2):113-25.
11.    Fabbrocini G, Annunziata MC, D'Arco V, et al. Acne scars: pathogenesis, classification and treatment. Dermatol Res Pract. 2010;2010:893080.
12.    Ashcroft GS, Dodsworth J, van Boxtel E, et al. Estrogen accelerates cutaneous wound healing associated with an increase in TGF-beta1 levels. Nat Med. 1997;3(11):1209-15.
13.    Hinz B, Phan S, Thannickal V, et al. The myofibroblast: one function, multiple origins. Am J Pathol. 2007;170(6):1807-16.
14.    Terranova F. The nodule of discord: the unresolved diatribe on the pathogenesis of cellulite in the light of the adipocyte pathophysiology, Esperienze Dermatologiche 2016;18(1):2-12
15.    Sidgwick G, Bayat A, Extracellular Matrix Molecules Implicated in Hypertrophic and Keloid Scarring; JEADV 2012;26:141-152
16.    Kraushaar B, Nirschl R, Tendinosis of the Elbow (Tennis Elbow), Clinical Features and Findings of Histological, Immunohistochemical, and Electron Microscopy Studies, J Bone Joint Surg Am. 1999;81(2):259-278
17.    Bunker TD, Anthony PP. The pathology of frozen shoulder. A Dupuytren-like disease. J Bone Joint Surg Br. 1995;77(5):677-83.
18.    Adam M, Deyl Z. Degenerated annulus fibrosus of the intervertebral disc contains collagen type II. Ann Rheum Dis. 1984;43(2):258-63.
19.    Aigner T, Bertling W, Stöss H, et al. Independent expression of fibril-forming collagens I, II, and III in chondrocytes of human osteoarthritic cartilage. J Clin Invest 1993;91(3):829-37.
20.    Du L, Fan H, Miao H, et al. Extremely low frequency magnetic fields inhibit adipogenesis of human mesenchymal stem cells. Bioelectromagnetics. 2014;35(7):519-3