Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 6 2018

Съвременни препоръки за имунизациите при недоносени деца

виж като PDF
Текст A
доц. д-р Ралица Георгиева
МУ-София, Клиника по неонатология, СБАЛДБ


Проблемът за имунизационните практики при недоносени деца е актуален за педиатричната практика поради следните основни причини:

  • Трансплацентарният транспорт на имуноглобулини от клас IgG може да има протективен ефект за някои инфекциозни заболявания, но това зависи от много фактори: имунизационна история и боледувания на майката, полуживот на антителата и гестационна възраст на недоносеното дете. Ако преждевременното раждане е настъпило преди 32 гестационна седмица, новородените деца имат значителни по-ниски нива на имуноглобулини от клас IgG в сравнение с тези, родени през 32-36 гест. седмица.
  • Значително се повиши преживяемостта на недоносените деца с много ниско и изключително ниско тегло при раждането.
  • Недоносените деца в голяма част от случаите имат комплексна неонатална патология, която често изисква продължително лечение.
  • Наличието на хронични заболявания и увреждания, свързани с недоносеността създава опасения от възникването на постваксинални усложнения.
  • Недоносените деца имат повишен морбидитет и леталитет от ваксинопредотвратими заболявания: коклюш, инфекции, причинени от H. influenzae, инвазивни пневмококови заболявания и грип, като честотата и тежестта на усложненията също са по-значими. Противококлюшната ваксина в кърмаческа възраст има огромно значение за намаляване на смъртността, а пневмококовите конюгирани ваксини доведоха в глобален аспект до драматично намаляване на инвазивните пневмококови заболявания.

Преди се считаше, че при недоносените деца незрелостта на имунната система възпрепятства оптимален имунен отговор, което беше причина за практиката на отлагане на имунизациите. Много проучвания показаха, че постнаталното съзряване на имунната система зависи не само от гестационната възраст, но и от антигенната експозиция, което доведе до новата препоръка за имунизации на недоносените деца на същата хронологична възраст, както при доносените[1]. Независимо от това обаче, в много страни често се практикува отлагане на имунизациите при недоносени деца, най-често поради страх от нежелани ефекти и постваксинални усложнения. Понякога е много трудно да бъдат разграничени промени в здравното състояние на недоносените деца, свързани с имунизациите, от такива, дължащи се на незрелостта и предхождащите заболявания в нео­наталния период. С оглед на сигурността и възможността за осигуряване на адекватно мониториране, подходящо е недоносените деца с предхождаща сърдечно-съдова нестабилност, така и с много придружаващи заболявания, да бъдат имунизирани преди изписването от неонатологичното отделение.

През последните години се установи нарастване на заболеваемостта от пертусис при кърмачета, като са регистрирани и смъртни случаи. Това доведе до препоръките в много развити страни (САЩ, Великобритания, Австралия, Белгия) да се провежда противококлюшна имунизация на бременните, докато в други (Швеция и Белгия) комплексният анализ не е установил такава необходимост[14]. Проучвания на имуногенността на противококлюшната ваксина, оценени като ниво на антителата срещу два антигена – pertussis toxin (PT) и pertactin, показват сходни нива на антителата при доносени и недоносени деца. Недоносените деца показват добър имунен отговор към различни противококлюшни ваксини в различни имунизационни схеми както след първичните, така и след бустерните дози[4,9,16,17,21-24]. Малко по-слаб отговор се установява за недоносените деца с гестационна възраст под 31 седмици, но нивото на антителата е в граници, осигуряващи протекция[15].

Проучвания за имуногенността на пневмококовите ваксини показват, че нивото на антипневмококовите антитела при над 90% от недоносените деца било над 0.35 mcg/ml за повечето от ваксиналните серотипове пневмококи след първичните и бустерни дози, но времето за достигане на тези концентрации е по-дълго при недоносените с по-ниска гестационна възраст. По-слаб отговор е получен за серотипове 3, 5, 6А, 6В и 23F след първичната имунизация, докато след бустерната доза при всички недоносени деца и за всички серотипове се постига концентрация над 0.35 mcg/ml. Способността за адекватен отговор към пневмококовите ваксини корелира с гестационната възраст при раждането, но не и с хронологичната възраст при провеждане на имунизацията, което показва, че не трябва имунизацията да бъде отлагана без основателна причина[15].


Ефективност на коклюшната и пневмококови ваксини

Проучване в Дания, проведено при 800 000 деца, хоспитализирани със заболяване от коклюш в периода 1990-2004 г., показва следните резултати: недоносените деца са били ваксинирани по-късно от доносените, по-слаб отговор е установен след първата доза, но не и след втората и третата. Ефективността е определена съответно като 45% след първата доза, 77% след втората доза и 90% след третата доза, като данните са подобни на тези при доносените деца. Друго изследване в Норвегия, включващо 713 000 деца, установява ефективност срещу заболяване от пертусис при недоносени деца след първа, втора и трета доза, съответно 73%, 80.1% и 93%, а за доносените – 71.2%, 93.8% и 88.7%[13,19].

Ефикасността на пневмококовата ваксина PCV-7, приложена на възраст 2, 4, 6 и 12-15 месеца при недоносени деца е била 100% за превенция на инвазивно пневмококово заболяване, причинено от включените във ваксината серотипове[2].
С изключение на противохепатитната и противотуберкулозната ваксини, всички имунизации могат да се прилагат съобразно хронологичната възраст на децата, като се използват обичайните ваксинални дози. В нашата страна е възприето отлагане на имунизациите до 2 месеца коригирана възраст с изключение на противотуберкулозната и противохепатитната ваксини, които съгласно действащите нормативни разпоредби се прилагат при стабилно клинично състояние на новороденото дете и достигане на тегло над 2000 g.

Основните съображения при преценка на имунизационната програма за недоносените деца са:

  • Имуногенност на ваксината – при недоносените деца може да е налице по-слаб отговор, но въпреки това е налице протективен ефект.
  • Безопасност на ваксините – имунизациите при недоносените деца са ефективни и безопасни. Специфична особеност обаче е това, че с повишена честота се регистрират постваксинационни апнеи, често водещи до брадикардия в първите 48 часа след имунизацията. В случаите, когато имунизациите се провеждат съобразно хронологичната възраст при все още хоспитализирани пациенти, е необходимо мониторно наблюдение за период 48-72 часа.

Рискът от апнеи не налага отлагане или отмяна на имунизациите. Не са опи­сани дългосрочни усложнения, свързани с наличието на постваксинационни апнеи.

В семействата на недоносените деца може да се обсъди имунизация на родителите и други близки с противококлюшна и противогрипна ваксина.


Имунопрофилактика на хепатит В и туберкулоза

При недоносени деца на майки с данни за положителен HBsAg още през първите 12 часа след раждането се поставя противохепатитна ваксина и хепатит В имуноглобулин, независимо от теглото и гестационната възраст. След това през първата година се прилагат още три дози противохепатитна ваксина, като на 9-месечна възраст е препоръчително серологично изследване. Смята се, че профилактиката с хепатит В имуноглобулин е ефективна при недоносени деца с много ниско тегло. В едно малко проучване при 10 недоносени деца с тегло при раждането под 1 750 g, родени от майки, носители на HBsAg и получили хепатит В имуноглобулин веднага след раждането, но имунизирани по-късно (възраст 11-59 дни), се установява, че нито едно от децата впоследствие не е било позитивно за HBsAg. Има някои изследвания, които предполагат намалена сероконверсия като отговор на хепатит В ваксината при тегло на новороденото дете под 2000 g. Трябва да се има предвид, че приложението на кортикостероиди и хипербилирубинемията също могат да намалят имунния отговор към ваксината, но не са причина за отлагането . На 4-седмична възраст при всички недоносени деца, независимо от теглото и гестационната възраст, се очаква да имат добър имунен отговор към ваксината (Immunization Advisory Centre, 2017).

В случаите, когато не е известно състоянието на майката относно HBsAg и не е възможно резултат да бъде получен през първите 12 часа, препоръчително е приложението на хепатит В имунопрофилактика (Immunization Advisory Centre, 2017).

Съгласно действащите у нас разпоредби BCG ваксината при недоносени деца се поставя след достигане на тегло 2000 g и липса на други противопоказания, като съображението за теглото са преди всичко с оглед имуногенността на ваксината при недоносените деца.
Новите препоръки на Immunisation Ad­vi­sory Centre от м. септември 2017 г. са базирани на гестационната възраст, като поставянето на BCG ваксината се препоръчва при достигане на гестационна възраст 34 седмици.


Ротавирусна и противогрипни ваксини

Приемът на ротавирусната ваксина при недоносени деца може да започне от хронологична възраст 6 седмици. Тъй като ваксиналният вирусен щам се отделя с изпражненията при все още хоспитализирани недоносени деца, има теоретичен риск от хоризонтално разпространение.

Рискът от транс­мисия е минимален при спазване на основните противоепидемични мерки.

Противогрипна ваксина при недоносените деца може да се поставя след 6-месечна възраст.

Противококлюшна и пневмококови ваксини

По-тежкото протичане на коклюша и инвазивните пневмококови инфекции при недоносени деца са причина за особеното внимание към тях.

Доказано е, че недоносените деца показват сходни имунологични отговори към тези ваксини в сравнение с доносените. Ефективността и ефикасността на ваксините по отношение на хоспитализациите, дължащи се на инвазивна пневмококова инфекция и коклюш също е сходна при доносени и недоносени деца. Своевременното започване на имунизациите при недоносените деца е важно, тъй като ранната протекция намалява рисковете от усложнения, свързани с тези инфекции, като особено важно това е за коклюша. Появата на постваксинационна апнея след приложението на тези две ваксини корелира с по-ниската гестационна възраст, като не се откриват определени зависимости с хронологичната възраст. Повишен е рискът при недоносените деца, боледували от сепсис и тежки белодробни заболявания в ранния неонатален период[15].

Не е установена причинно-следствена зависимост между приложението на ваксини и леталния изход при недоносените деца. С оглед намаляване на рисковете от апнеи е важно спазването на алгоритъма за кардиореспираторно мониториране 48 часа след приложението на ваксината – то е за­дължително при недоносени деца, родени преди 30 гестационна седмица, недоносени деца със значими бело­дробни заболявания, недоносени деца боледували от сепсис, и такива с кардио-респираторна нестабилност по време на имунизацията.

Интересни са данните от метаанализа на проучвания, с публикувани резултати в периода между 1986 г. и юни 2017 г. Пневмококовите конюгирани ваксини са имуногенни при недоносените деца и при повечето от тях се осъществява протективен ефект спрямо всички серотипове, включени във ваксината. Ефективността на коклюшната ваксина при недоносени деца е 45-71% след първата доза и 89-90% след приложението на третата доза. Апнея в постваксинационния период е регистрирана при 0-23% от недоносените деца, значимо по-ниска е честотата при по-висока гестационна възраст. Има риск от рекурентна апнея след втората доза, ако сериозна такава е била регистрирана след първата[15].

Необходими са проспективни проучвания, за да се установи дали е налице повишен риск от апнея, когато се прилагат няколко ваксини едновременно, особено конюгирани.

Поради изключителната важност на имунопрофилактиката за коклюш имунизациите при недоносени деца не трябва да се отлагат и е добре да започнат на 8-седмична възраст. За недоносените деца с гестационна възраст под 30 седмици и със значителен коморбидитет е задължително провеждането на мониториране за 48 часа след имунизацията и с оглед на това се предпочита децата да бъдат ваксинирани преди изписването в дома.


Безопасност на коклюшната и пневмококови ваксини

Апнеи са били регистрирани в постваксиналния период при 0-23% от недоносените деца, като честотата им корелира с по-ниската гестационна възраст. Трудно е определянето на честотата на постваксинационните апнеи и поради някои различия в методологията и дефинициите. В единственото рандомизирано проучване не е установена разлика при ваксинираните деца и контролите[3]. Голямо американско изследване обаче показва по-висока честота на необходимостта от дихателно подпомагане в постваксиналния период при недоносени деца[7].

Недоносени деца с придружаващи заболявания са с по-висок риск от усложнения след имунизации. Тежки апнеи, довеждащи до необходимост от респираторно подпомагане, се асоциират с провеждането на имунизации при недоносени деца с изключително ниско тегло, с клинично значимо белодробно заболяване и преболедували от сепсис[12]. Подобни данни са установени и в малко проучване на Willinska и съавт. Включени са 73 недоносени деца, родени през 28 гестационна седмица и ваксинирани на средна възраст 49 дни с комбинирана ваксина Infanrix + IPV + Hb, като апнеи са наблюдавани при 5 деца през първите 72 ч. след имунизацията[25].

Има проведени 8 проучвания без съществени селекционни грешки, при което се установява, че рискът от апнеи намалява с увеличаване на гестационната възраст, като не се намира зависимост между честотата на апнеите и хронологичната възраст при поставянето на ваксината[8,20].

Проведени са 13 изследвания за честотата на апнеите след първа доза на ваксините при недоносени деца с гестационна възраст ≤28 седм., като само 6 от тях отговарят на изискванията за качество. В австралийско изследване при недоносени деца със средна гестационна възраст 26.4 седмици и средна постнатална възраст на имунизация 76 дни, честотата на апнеите е 23% в 48-часов период след имунизация с Infanrix, при преваксинационна честота 15%, като разликата не достига статистическа значимост[8]. В друго проучване на 53 недоносени деца в клинично стабилно състояние със средна гестационна възраст 28 седмици, апнеи са реги­стрирани при 13% от пациентите в периода 8-24 часа след имунизацията[20]. Изследване в 10 неонатологични интензивни отделения на САЩ за периода 2000-2004 г. включва 191 деца, със средна гестационна възраст 26.9 седмици и хронологична възраст 56-60 дни. Апнеи са регистрирани при 16% от имунизираните деца и при 20% от контролната група[3]. 15% от недоносените деца със средна гестационна възраст в проучването на Furck и съавт. са имали апнея в постваксинационния 48 часов период, като те са били със средно 1.4 седмици по-ниска гестационна възраст[11].


Фактори, асоциирани с клинично влошаване на състоянието след ваксинация

Интересно е проучването на DeMeo и съавт., при което обаче е анализирана не честотата на апнеите, а необходимостта от респираторно подпомагане в постваксиналния период. Установена е повишена честота на необходимост от респираторно подпомагане от 6.6/1000 леглодни в преваксиналния период до 14/1000 леглодни след имунизация с петвалентна ваксина[7].

Hacking и съавт. установяват, че децата, нуждаещи се от респираторно подпомагане в постваксиналния период имат по-дълго общо време на респираторно подпомагане със СРАР, както и повишена честота на сепсис преди имунизацията[12]. Willinska и съавт. определят като допълнителни рискови фактори за апнеи необходимостта от продължително неинвазивно респираторно подпомагане и наличието на лабораторни маркери за инфекция[25].

Летален изход е описан при 8 недоносени деца от три проучвания в постваксиналния период. Шест от тези случаи са подробно анализирани и не е установена връзка между леталния изход и имунизацията[6,7,18].

Само едно проучване установява повишена честота на апнеите при приложение на повече ваксини едновременно (Infanrix + Prevenar)[11].

Повечето изследвания не показват значимо повишен риск от апнеи след втора ваксинационна доза при налични такива след първата. Все пак обаче има описани случаи на деца с постваксинационна апнея при втора доза на ваксината на 4-месечна възраст при регистрирана такава след първата доза[5,10].


Заключение

  1. Имунизациите при недоносени деца имат важен протективен ефект, особено срещу заболяване от коклюш и инвазивна пневмококова болест в кърмаческа възраст.
  2. Съвременната тенденция е имунизационната програма при недоносените деца да се провежда съобразно хронологичната възраст с изключение на противотуберкулозната и противохепатитната ваксини.
  3. Ваксините имат добра имуногенност при недоносените деца, като водеща за ваксиналния отговор е гестационната, а не постнаталната възраст.
  4. Налице е повишена честота на пост­ваксинационни апнеи при недоносените деца. Водещи фактори за появата им са: гестационна възраст, предхождащо боледуване от сепсис, предхождащо тежко белодробно заболяване, повишена възпалителна активност, кардио-респираторна нестабилност по време на имунизацията.
  5. Възможността за поява на постваксинационни апнеи не е причина за отлагане на имунизациите. Поставянето на първата доза при все още хоспитализирани недоносени деца осигурява адекватно кардиореспираторно мониториране, което е задължително при:
  • Гестационна възраст <30 седм.
  • Първа имунизация.
  • Регистрирана апнея след първа доза на ваксината.
  • Предхождащи апнеи 24 часа преди имунизацията.
  • Преболедуване от сепсис.
  • Преболедуване от клинично значимо белодробно заболяване.
  • Кардио-респираторна нестабилност по време на имунизацията.

   

  
 
книгопис:            
1.    Bernbaum JC, Daft A., Anolik R et al., Response of preterm infants to diphtheria-tetanus-pertussis immunizations. The Journal of Pediatrics. 1985;107(2);184-8.
2.    Black S, Shinefield H, Safety and efficacy of the seven-valent pneumococcal conjugate vaccine:evidence from Northern California, European Journal of Pediatrics, 2002;161, Suppl2:S127-31.
3.    Carbone T, Mc Entire B, Kissin D et al, Absence of increase in cardiorespiratory events after diphtheria-tetanus – acellular pertussis immunization in preterm infants: a randomized multicenter study, Pediatrics, 2008;121(5);e1085-1090.
4.    Casadei Pistilli AM, Regoli D, Podda A et al., Safety and immunogenicity of a recombinant pertussis vaccine in premature and term infants, Riv Ital Pediatr, 1995;21 (2);221-8.
5.    Clifford V, Crawford NW, Royle J et al., Recurrent apnea post immunization:informing reimmunisation policy, Vaccine,2011;29(34);5681-7.
6.    D Angio CT, Heyne RJ, OShea TM, Heptavalent pneumococcal conjugate vaccine immunogenicity in very low birth weight premature infants, Pediatric Infectious Disease Journal, 2010, 29(7);600-6.
7.    DeMeo SD, Raman SR, Hornik CP et al., Adverse events after routine immunization of extremely low birth weight infants, JAMA Pediatrics, 2015;169(8);740-5.
8.    Ellison VJ, Davis PG, Doyle LW, Adverse reactions to immunization with newer vaccines in the very preterm infant, Journal of Pediatrics and Child Health, 2005;41(8);441-3.
9.    Faldella G, Alessandroni R, Magini GM et al., The preterm infants antibody response to a combined diphtheria, tetanus, acellular pertussis and hepatitis B vaccine, Vaccine,1998;16(17);1646-9.
10.    Flatz–Jequier A, Postfay-Barbe KM , Pfister RE, Siegrist CA, Recurrence of cardiorespiratory events following repeat DTaP – based combined immunization in very low-birth weight infants, The Journal of Pediatrics, 2008, 153 (3), 429-31.
11.    Furck AK, Richter JW, Kattner E, Very low birth weight infants have only few adverse events after timely immunization. Journal of Perinatology:official journal of California Perinatal Association, 2010;30(2);118-121.
12.    Hacking DF, davis PG, Wong E et al., Frequency of respiratory deterioration after immunization in preterm infants, Journal of Pediatrics and Child Health, 2010;46(12);742-8.
13.    Hviid A, Effectiveness of two pertussis vaccines in preterm Danish children, Vaccine, 2009;27(23);3035-8.
14.    Nilsson L, Lepp T, von Segebaden K et al., Pertussis vaccination in infancy lowers the incidence of pertussis disease and the rate of hospitalization after one and two doses: analysis of 10 years of pertussis surveillance, Vaccine, 2012;30(21);3239-47.
15.    Norwegian Institute of Public Health, Vaccination of preterm infants against pertussis and pneumococci; immunogenicity, effectiveness and safety, Report, 2018.
16.    Omenaca F, Garcia-Sicilia J, Garcia-Corbeira P et al., Response of preterm newbotns to immunization with a hexavalent diphtheria-tetanus – acellular pertussis – hepatitis B virus-inactivated polio and Haemophilus influenza type B vaccine: first experiences and solutions to a serious and sensitive issue, Pediatrics, 2005;116(6);1292-8.
17.    Omenaca F, Garcia-Sicilia J, Boceta R. et al., Antibody persistence and booster vaccination during the second and fifth years of life in children who were born prematurely, The Pediatric Infectious Disease Journal, 2007;26(9);824-9.
18.    Omenaca F, Merino JM, Tejedor JC et al., Immunizations of preterm infants with 10 valent pneumococcal conjugate vaccine, Pediatrics, 2011;128(2);e290-8.
19.    Riise OR, Laake I, Vestrheim D, Flem e et al., Risk of pertussis in relation to degree of prematurity in children less than 2 years of age. The pediatric Infectious Disease Journal, 2017;36(5):e151-e6.
20.    Schulzke S, Heininger U, Lucking-Famira M et al., Apnoea and bradycardia in preterm infants following immunization with pentavalent or hexavalent vaccines, European Journal of Pediatrics, 2005,164(7);432-5.
21.    Slack MH, Cade S, Schapira D et al., DT5aPHiB-IPV and MMC vaccines: preterm infants response to accelerated immunisations, Archives of Diseases in Childhood, 2005;90(4);338-41.
22.    Slack MH, Schapira D, Thwaites RJ et al., Acellular pertussis vaccine given by accelerated schedule:response of preterm infants, Archives of Diseases in childhood, fetal and Neonatal Ed, 2004;89(1):F57-60.
23.    Vazques L, Garcia F, Ruttimann R et al., Immunogenicity and reactogenicity of DTa-HBV-IPV/Hib vaccine as primary and booster vaccinations in low birth weight premature infants, Acta Pediatr, 2008;97(9);1243-9.
24.    Vermeulen F, Verscheure V, Damis E, Cellular immune responses of preterm infants after vaccination with whole cell or acellular pertussis vaccines, Clinical and vaccine immunology: CVI.2010;17(2);258-62.
25.    Willinska M, Warakomska M, Gluszczak – Idzziakowska E, Jackowska T, Risk factors for adverse events after vaccinations performed during the initial hospitalization of infants born prematurely, Developmental Period Medicine, 2016;20(4);296-305.