Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 7 2018

Немоторни симптоми като продромална изява при болестта на Паркинсон

виж като PDF
Текст A
д-р Н. Семерджиева, дм.
МУ-София, МБАЛНП „Св. Наум“, гр. София


Болестта на Паркинсон (БП) е най-честото двигателно нарушение и второто по честота невродегенеративно заболяване в процеса на стареене[1]. В индустриалните страни болестността засяга около 0.3% от популацията и около 1% при хората над 60 години[2], като се очаква честотата на заболелите да се удвои до 2030 г.[2]. Заболяването е социално значимо и с прогресията си води до тежка инвалидизация[1,2].

Основната клинична изява на БП е свързана с манифес­тацията и прогресията на няколко „кардинални“ двигателни симптома – брадикинезия, тремор в покой, ригидност и постурална нестабилност[3]. В практиката за поставяне на диагнозата, се използват клинични критерии, според които е необходимо наличието на брадикинезия в комбинация с ригидност и/или тремор в покой[4]. На различен етап от заболяването се проявяват и редица немоторни симптоми, които допринасят в значителна степен за инвалидизацията на болните, а според скорошни проучвания немоторните прояви повлияват дори в по-тежка степен качеството на живот, в сравнение с двигателните симптоми на БП[4,5].

Клиничната манифестация на заболяването с изявата на моторната симптоматика започва обаче едва след като е налице значително изчерпване на допамина в стриатума и редукцията на допаминергичните неврони на субстанция нигра достигне поне 40-60%[5]. Braak и съавт. предполагат, че патологичните процеси, свързани с БП, започват с натрупване на алфа-синуклеин в каудалния ствол и олфакторния булб, разпространяващо се към средния мозък, лимбичната кора и неокортек­са[6]. Тази хипотеза, впоследствие потвърдена и от други автори, може да обясни ранното засягане на периферната автономна нервна система при БП[5,7]. Хипотезата за извън-нигрално начало на заболяването се потвърждава от различни проучвания, според които пациентите с БП може да страдат от редица немоторни симптоми преди изявата на класическата двигателна симптоматика[5].

Поради бавната прогресия на патологичните невродегенеративни промени при БП, предшестващи началото на първите моторни симптоми с давност до 20 години, екип от експерти към международното дружеството по двигателни нарушения (MDS) и международната Асоциация по

Паркинсонова болест насочват вниманието към този най-ранен период с цел да се осигурят бъдещи терапевтични невропротективни интервенции, които да забавят развитието на заболяването. Съгласно прогресията на невродегенерацията е предложено ранната БП да се раздели на три стадия:

  • предклиничен – наличие на специфични патологични маркери без изявата на клинични белези или симптоми,
  • продромален – наличие на леки, непокриващи критериите за БП моторни и/или немоторни симптоми и
  • клинична БП, когато са налице кардиналните моторни симптоми, покриващи диагностичните критерии[8,9].

Тъй като патогенезата на БП се развива още във фазата на про­дромалния период в периферната и централна нервна система, както и в допаминергичните неврони на субстанция нигра, някои немоторни симптоми често се появяват преди началото на моторната изява и могат да бъдат използвани като информативни биомаркери за развитието на БП и през последното десетилетие вниманието се фокусира именно върху тях[10]. Прогностичните биомаркери на продромалната БП включват клинични немоторни, клинични моторни (леко изразени двигателни симптоми, непокриващи критериите за БП) и невроизо­бразителни биомаркери, с акцент върху немоторните симптоми и значението им при оценка на риска за развитие на БП[8]. Тези немоторни симптоми включват някои нарушения в сензорната система – предимно обонятелна дисфункция, някои невропсихиатрични нарушения, като депресия и тревожност, автономни прояви (констипация, уринарна и еректилна дисфункция и нарушения на съня).


Сетивни симптоми

Най-голямо значение при ранната сензорна симптоматика се отдава на хипосмията. Обонятелните нарушения са един от най-често срещаните немоторни симптоми при БП[11] – те се установяват при над 80% от болните. Голяма част от пациентите обаче съобщават ретроспективно, че са страдали от нарушено обоняние години преди развитието на заболяването, а няколко големи проспективни проучвания съобщават за повишен риск от развитие на БП при страдащи от хипосмия средно около 5 (до 10) години преди началото на първите моторни прояви[5,8].

Клиникопатологично изследване дори установява връзка между наличието на обонятелна дисфункция с натрупване на телца на Lewy в субстанция нигра[12]. Няколко скорошни проучвания установяват, че хипосмията може да бъде потенциален рисков маркер при пациенти с априори повишен риск за развитие на БП[13,14]. Проспективно кохортно проучване доказва връзката между намалената олфакторна функция и вероятността за развитие на БП при проследяване за период от 5 години на родственици от първа степен на пациенти с БП[15]. В проспективно проучване на кохорта с REM-поведенчески нарушения на съня олфакторна дисфункция е наблюдавана най-малко 5 години преди развитието на невродегенеративно заболяване[16]. Установена е корелация между намалената обонятелна функция и редукцията на плазмените нива на глутатион, което предполага, че намаленият антиоксидантен капацитет може да лежи в основата както на БП, така и на олфакторната дисфункция[17]. Наблюдавана е също така загуба на стриатен DAT при пациенти с олфакторна дисфункция без БП, което подкрепя хипотезата, че обонятелните нарушения предшестват моторната манифестация на заболяването[18]. Обонятелните нарушения са биомаркер с висока чувствителност (над 80%) за развитие на БП, но със сравнително ниска специфичност, тъй като около 30% от възрастната популация страда от намалено обоняние[5].

Други, по-рядко съобщавани сензорни симптоми, които могат да бъдат продроми на БП, включват някои нарушения в зрението и предимно намалено цветоусещане, но те остават с неизвестна чувствителност и специфичност при оценка на риска за последващо развитие на заболяването, с изключение на случаите на намалено цветоусещане в рамките на REM-поведенческите нарушения на съня, когато биха могли да предшестват появата на БП с до 10 години[5].


Невропсихиатрични симптоми

Депресия и тревожност. Известно е, че пациентите с БП често страдат от депресия като ко-морбидно състояние, но депресията може да предшества изявата на БП. В популационно проучване в Холандия върху извадка от 105 416 болни е установено, че 9.2% от пациентите с БП са страдали от предшестваща депресия, в сравнение с 4.0% от контролите[19]. Друго проучване тип случай-контрола на 140 688 случая установява връзка между депресията и последващото развитие на БП, като тази корелация остава значима през време на 25-годишния период на проследяване[20]. Тези находки предполагат, че депресията би могла да бъде клиничен биомаркер за бъдещото развитие на БП. Въпреки че патофизиологията на депресията при БП не е напълно установена, се смята, че както нарушенията в допаминергичната система, така и нарушения в други невротрансмитери могат да бъдат отговорни за патогенезата – установени са нарушения в норадренергичната и серотонинергичната системи[21]. SPECT проучванията са с противоречив характер – показани са както увеличено, така и намалено свързване на DAT в стриатума при пациенти с депресия и БП. Няколко проучвания са се опитали да установят корелации между генетичните предиспозиции за депресия и паркинсонизъм, но резултатите остават противоречиви[22].

Тревожността често съпътства депресията, но тревожност без наличието на депресия на този етап не може да бъде оценена като самостоятелен рисков фактор за развитието на БП[8,23]. Симптомите на депресия и тревожност могат да предшестват появата на моторната симптоматика с до 10 години, въпреки че по-нови данни показват сравнително ниска чувствителност и специфичност на невропсихиатричните биомаркери за развитието на БП, тъй като сравнително висок процент (около 30-40%) от възрастната популация страда от такава симптоматика[5].

Апатията е често наблюдавана при БП и не рядко съществува в комбинация с депресия и когнитивни нарушения. Въпреки това апатията може и да се манифестира като самостоятелна изява при БП[24]. Проспективно прочуване за 18-месечен период на проследяване демонстрира, че апатията може да бъде предиктор за нарушения в когницията при болни с БП[25]. От друга страна, деменцията и по-бързото влошаване на моторните симптоми са независими предиктивни фактори за появата на апатия[26]. В друго проучване е наблюдавана зависимост между появата на апатия и олфакторна дисфункция[27]. Съществуват оскъдни данни за биохимични биомаркери на апатията при БП[5].

Когнитивните нарушения (езикови способности, памет, екзекутивни функции и зрително-пространствена ориентация) са чести съпътстващи нарушения при БП, като приблизително при 25% от болните с БП без деменция се установява лек когнитивен дефицит, а в до 80% впоследствие могат да развият деменция[28]. Въпреки това обаче на този етап няма достатъчно доказателства за ролята на когнитивните нарушения като предиктори за развитието на БП[5,28].


Нарушения на съня

REM-поведенческите нарушения на съня представляват парасомния, характеризираща се с „отиграване“ на сънищата поради загуба на физиологичната атония по време на REM-стадия на съня. Често по време на сънуването пациентите викат, плачат, смеят се, махат с ръце, ритат и могат включително да се самонаранят. Идиопатичните REM-поведенчески нарушения на съня се асоциират с висок риск (над 80%) за развитието на невродегенеративни заболявания – предимно БП, но и на други синуклеинопатии  (деменция с телца на Lewy, по-рядко мултисистемна атрофия)[5]. При провеждане на проспективно кохортно проучване Postuma и съавт. отбелязват, че след 5-годишен период на проследяване на 305 пациенти с идиопатично REM поведенческо нарушение на съня, 42% от тях са развили БП, 50% деменция с телца на Lewy и 8% мултисистемна атрофия. Пациентите, развили впоследствие БП или деменция, по-често са имали фамилна анамнеза за деменция, автономни нарушения и/или моторни симптоми, за разлика от тези, които не са развили невродегенеративно заболяване[29]. Според друго проспективно проучване при пациенти с REM-поведенческо нарушение на съня в комбинация с хипосмия, нарушено цветоусещане, хипотония, напреднала възраст и неупотреба на антидепресанти се повишава рискът от развитие на синуклеинопатия след около 7-8-годишен период[5].

До момента REM-поведенческите нарушения на съня представлява най-специфичния рисков фактор за развитие на БП и тези пациенти следва да се разглеждат като кандидати за последващи бъдещи проучвания, насочени към превенция на БП и невропротекция[5,8].

Хиперсомнията, сънливостта и инсомнията са често срещани при БП. Според Abbott и съавт. ексцесивната дневна сънливост би могла да увеличи трикратно риска от развитие на БП[30].

Синдромът на неспокойните крака се среща приблизително в 8 до 12% при пациентите с БП, в сравнение със здрави контроли, където се регистрира в около 1 до 3%[31]. Проспективно 8-годишно проучване показва, че наличието на синдром на неспокойните крака се асоциира с повишен риск от развитието на БП на по-късен етап. Въпреки че тази асоциация е статистически значима що се отнася до 4-годишен период на проследяване, такава не се наблюдава в периода на 8-годишното проследяване, което сочи, че по-скоро синдромът на неспокойните крака е ранна изява на БП, отколкото рисков фактор за развитието [32]. Скорошно генетично проучване не установява връзка между свързаните с БП и синдрома на неспокойните крака генетични маркери – MEIS1, BTBD9, PTPRD и MAP2KS/SKOR1[33].


Автономни нарушения

Констипацията е често срещан симптом при БП, засягащ между 28-61% от пациентите. Редица проучвания доказват, че констипацията може да предшества появата на кардиналните паркинсонови симптоми с повече от 10 години[5]. В проспективно проучване на 6 790 мъже, проследявани за период от 24 години, е установено, че участниците с по-малко от едно изхождане дневно са показали повишен риск за развитие на БП[34]. Според друго, скорошно проучване популацията от мъжки пол, страдаща от констипация, е показала 2.27 пъти по-висок риск за развитие на БП в сравнение с мъже без такива симптоми[35]. Някои патоморфологични проучвания предполагат връзка между наличието на забавен чревен пасаж и синуклеин-свързаната дегенерация при БП[36,37]. Съществуват данни, че патология с натрупване на алфа-синуклеин в гастроинтестиналната мукоза може да служи като биомаркер за развитието на БП[38]. Изолирано е наличието на алфа-синуклеин в дебелочревната мукоза на пациенти с БП в рамките на 2 до 5 години преди развитието на заболяването[37]. При колоноскопско проучване се установява, че наличието на телца на Lewy в ентералната нервна система е пряко свързано с изявата на констипация[39].

Ортостатична хипотония се наблюдава в около 30% при пациентите с БП[5,8], като напоследък се асоциира с REM-поведенческите нарушения на съня и може да предшества появата на БП с около 20 години[40].

Съществуват оскъдни и несигурни данни за ролята на уринарната и еректилна дисфункция като продромална изява на БП. Berg и съавт. приемат, че само тежкото нарушение на еректилната функция, изискващо лечение, би могло да се обсъжда като продромален биомаркер на БП. При пациенти с REM-поведенчески нарушения на съня е установена по-висока честота на обонятелни, зрителни (нарушено цветоусещане) и автономни симптоми, включващи хипотония, констипация, уринарна и еректилна дисфункция[8]. При проспективно изследване на кохорта от 91 пациенти с REM-поведенчески нарушения на съня, 32 от тях развили впоследствие синуклеинопатия и при тези болни автономните нарушения (хипотония, констипация, уринарна и еректилна дисфункция) били ясно наблюдавани преди развитието на БП[40].

В заключение може да се обобщи, че сред немоторните продромални клинични биомаркери с висок риск за развитие на БП са хипо-ансомията, REM-поведенческите нарушения на съня, констипацията и депресията, като времето от поява на симптомите до клиничната изява на БП варира в значителен диапазон – между 5 и 20 години[5,8,28,41]. Въпреки високата им чувствителност, тяхната специфичност остава ниска, така че нито един от изброените симптоми сам по себе си на този етап не би могъл да служи като скринингов фактор за възникването на БП[5]. Независимо от това, доколкото продромалният период би могъл да предостави възможности за ранна намеса за повлияване на прогресията на БП, усъвършенстването на познанията за немоторните биомаркери представлява предизвикателство от съществено значение за пациентите и изследователите[8,41].

 
  
 
  
книгопис:
1.    Mhyre TR, Boyd JT, Hamill RW, Maguire-Zeiss KA.Parkinson’s Disease. Subcell Biochem. 2012;65:389-455. doi: 10.1007/978-94-007-5416-4.
2.    Nussbaum RL., Ellis C. E. Alzheimer’s disease and Parkinson’s disease. New England Journal of Medicine. 2003;348, 1356–1364.
3.    Dorsey E, Constantinescu R, Thompson J, Biglan K, Holloway R, Kieburtz K, et al. Projected number of people with Parkinson disease in the most populous nations, 2005 through 2030. Neurology. 2007;68 (5), 384–386.
4.    Postuma RB, Berg D, Stern M, Poewe W, Olanow CW, Oertel W, Obeso J, Marek K, Litvan I, Lang AE, Halliday G, Goetz CG, Gasser T, Dubois B, Chan P, Bloem BR, Adler CH, Deuschl G. MDS Clinical Diagnostic Criteria for Parkinson’s Disease. Mov Disord. 2015 Oct;30(12):1591-601. doi: 10.1002/mds.26424.
5.    Mahlknecht P, Seppi K, Poewe W. The Concept of Prodromal Parkinson’s Disease. J Parkinsons Dis. 2015;5(4):681-97. doi: 10.3233/JPD-150685.
6.    Braak H, Del Tredici K, Bratzke H, Hamm-Clement J, Sandmann-Keil D, R¨ub U. Staging of the intracerebral inclusion body pathology associated with idiopathic Parkinson’s disease (preclinical and clinical stages). J Neurol. 2002;249 (Supp), 3/1-5.
7.    Del Tredici K, Braak H. Lewy pathology and neurodegeneration in premotor Parkinson’s disease. MovDisord. 2012;27, 597-607.
8.    Berg D, Postuma RB, Adler CH, Bloem BR, Chan P, Dubois B, Gasser T, Goetz CG, Halliday G, Joseph L, Lang AE, Liepelt-Scarfone I, Litvan I, Marek K, Obeso J, Oertel W, Olanow CW, Poewe W, Stern M, Deuschl G. MDS Research Criteria for Prodromal Parkinson’s Disease. Mov Disord. 2015 Oct;30(12):1600-11. doi: 10.1002/mds.26431.
9.    Fereshtehnejad SM, Montplaisir JY, Pelletier A, Gagnon JF, Berg D, Postuma RB. Validation of the MDS research criteria for prodromal Parkinson's disease: Longitudinal assessment in a REM sleep behavior disorder (RBD) cohort. Mov Disord. 2017 Jun;32(6):865-873. doi: 10.1002/mds.26989. Epub 2017 Apr 21.
10.    Langston JW. The Parkinson’s complex: Parkinsonism is just the tip of the iceberg.Annals of Neurology. 2006;59(4), 591–596. http://dx.doi.org/10.1002/ana.20834.
11.    Haehner A, Boesveldt S, Berendse HW, Mackay-Sim A, Fleischmann J, Silburn PA et al. Prevalence of smell loss in Parkinson’s disease—A multicenter study. Parkinsonism & Related Disorders. 2009;15(7), 490–494. http://dx.doi.org/10.1016/j.parkreldis.2008.12.005.
12.    Ross GW, Abbott RD, Petrovitch H, Tanner CM, Davis DG, Nelson J, Markesbery WR, Hardman J, Masaki K, Launer L, White LR. Association of olfactory dysfunction with incidental Lewy bodies. Mov Disord. 2006;21,2062-7.
13.    Fleischmann J, Silburn PA, Johnston AN, Mellick GD, Herting B, Reichmann H, & Hummel T. Prevalence of smell loss in Parkinson’s disease – A multicenter study. Parkinsonism Relat Disord. 2009;15, 490-494.
14.    Mahlknecht P, Iranzo A, H¨ogl B, Frauscher B, M¨uller C, Santamar´ıa J, Tolosa E, Serradell M, Mitterling T, Gschliesser V, Goebel G, Brugger F, Scherfler C, PoeweW, Seppi K, Sleep Innsbruck Barcelona Group. Olfactory dysfunction predicts early transition to a Lewy body disease in idiopathic RBD. Neurology. 2015;84, 654-658.
15.    Ponsen MM, Stoffers D, Twisk JW, Wolters E, Berendse HW. Hyposmia and executive dysfunction as predictors of future Parkinson’s disease: A prospective study. Movement Disorders. 2009;4(7), 1060–1065. http://dx.doi.org/10.1002/mds.22534
16.    Postuma RB, Gagnon JF, Vendette M, Desjardins C, Montplaisir JY. Olfaction and color vision identify impending neurodegeneration in rapid eye movement sleep behavior disorder. Annals of Neurology. 2011;69(5), 811–818. http://dx.doi.org/10.1002/ana.22282.).
17.    Campolo J, De Maria R, Cozzi L, Parolini M, Bernardi S, Proserpio P et al. Antioxidant and inflammatory biomarkers for the identification of prodromal Parkinson’s disease. Journal of the Neurological Sciences. 2016;370, 167–172. http://dx.doi.org/10.1016/j.jns.2016.09.050.
18.    Sommer U, Hummel T, Cormann K, Mueller A, Frasnelli J, Kropp J et al. Detection of presymptomatic Parkinson’s disease: Combining smell tests, transcranial sonography, and SPECT. Movement Disorders. 2004;19(10), 1196–1202. http://dx.doi.org/10.1002/mds.20141.
19.    Leentjens AF, Van den Akker M, Metsemakers JF, Lousberg R, Verhey FR. Higher incidence of depression preceding the onset of Parkinson’s disease: a register study. Mov Disord. 2003;18:414–418.
20.    Gustafsson H, Nordstrom A, Nordstrom P. Depression and subsequent risk of Parkinson disease: a nationwide cohort study. Neurology. 2015;84:2422–2429.
21.    Mossner R, Henneberg A, Schmitt A, Syagailo YV, Grassle M, Hennig T et al. Allelic variation of serotonin transporter expression is associated with depression in Parkinson’s disease. Molecular Psychiatry. 2001;6(3), 350–352. http://dx.doi.org/10.1038/sj.mp.4000849.
22.    Dissanayaka NN, Silburn PA, O’Sullivan JD, Mellick GD. Serotonin and dopamine transporter genes do not influence depression in Parkinson’s disease. Movement Disorders. 2009;24(1), 111–115. http://dx.doi.org/10.1002/mds.22134.
23.    Fereshtehnejad SM, Montplaisir JY, Pelletier A, Gagnon JF, Berg D, Postuma RB. Validation of the MDS research criteria for prodromal Parkinson's disease: Longitudinal assessment in a REM sleep behavior disorder (RBD) cohort. Mov Disord. 2017 Jun;32(6):865-873. doi: 10.1002/mds.26989. Epub 2017 Apr 21
24.    den Brok, MG, van Dalen JW, van Gool WA, Moll van Charante EP, de Bie RM, Richard E. Apathy in Parkinson’s disease: A systematic review and metaanalysis. Movement Disorders. 2015;30(6), 759–769. http://dx.doi.org/10.1002/mds.26208.
25.    Dujardin K, Sockeel P, Delliaux M, Destee A, Defebvre L. Apathy may herald cognitive decline and dementia in Parkinson’s disease. Movement Disorders. 2009;24(16), 2391–2397. http://dx.doi.org/10.1002/mds.22843.
26.    Pedersen KF, Larsen JP, Alves G, Aarsland D. Prevalence and clinical correlates of apathy in Parkinson’s disease: A community-based study. Parkinsonism & Related Disorders. 2009;15(4), 295–299. http://dx.doi.org/10.1016/j.parkreldis.2008.07.006.
27.    Cramer CK, Friedman JH, Amick MM. Olfaction and apathy in Parkinson’s disease. Parkinsonism & Related Disorders. 2010;16(2), 124–126. http://dx.doi.org/10.1016/j.parkreldis.2009.09.004.
28.    Getz SJ, Levin B. Cognitive and Neuropsychiatric Features of Early Parkinson's Disease. Arch Clin Neuropsychol. 2017 Nov 1;32(7):769-785. doi: 10.1093/arclin/acx091.
29.    Postuma RB, Iranzo A, Hogl B, Arnulf I, Ferini-Strambi L, Manni R, Miyamoto T, Oertel W, Dauvilliers Y, Ju Y-E, Puligheddu M, Sonka K, Pelletier A, Santamaria J, Frauscher B, Leu-Semenescu S, Zucconi M, Terzaghi M, Miyamoto M, Unger MM, Carlander B, Fantini M-L, Montplaisir JY. Risk factors for neurodegeneration in idiopathic rapid eye movement sleep behavior disorder: A multicenter study. Ann Neurol. 2015;77, 830-839
30.    Abbott RD, Ross GW, White LR, Tanner CM, Masaki KH, Nelson JS et al. Excessive daytime sleepiness and subsequent development of Parkinson disease. Neurology. 2005;65(9), 1442–1446. http://dx.doi.org/10.1212/01.wnl.0000183056.
31.    Bhalsing K, Suresh K, Muthane UB, Pal PK. Prevalence and profile of Restless Legs Syndrome in Parkinson’s disease and other neurodegenerative disorders: A case–control study. Parkinsonism & Related Disorders. 2013;19(4), 426–430. http://dx.doi.org/10.1016/j.parkreldis.2012.12.005.
32.    Wong JC, Li Y, Schwarzschild MA, Ascherio A, Gao X. Restless legs syndrome: An early clinical feature of Parkinson disease in men. Sleep. 2014;37(2), 369–372. http://dx.doi.org/10.5665/sleep.3416.
33.    Gan-Or Z, Alcalay RN, Bar-Shira A, Leblond CS, Postuma RB, Ben-Shachar S et al. Genetic markers of restless legs syndrome in Parkinson disease. Parkinsonism & Related Disorders. 2015;21(6), 582–585. http://dx.doi.org/10.1016/j.parkreldis.2015.
34.    Abbott RD, Petrovitch H, White LR, Masaki KH, Tanner CM, Curb JD et al. Frequency of bowel movements and the future risk of Parkinson’s disease. Neurology. 2001;57(3), 456–462.
35.    Adams-Carr KL, Bestwick JP, Shribman S, Lees A, Schrag A, Noyce AJ. Constipation preceding Parkinson’s disease: A systematic review and meta-analysis. Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry. 2016;87(7), 710–716. http://dx.doi.org/10.1136/jnnp-2015-311680.
36.    Pouclet H, Lebouvier T, Coron E, Bruley des Varannes S, Rouaud T, Roy M, Neunlist M, Derkinderen P. A comparison between rectal and colonic biopsies to detect Lewy pathology in Parkinson’s disease. Neurobiol Dis. 2012;45,305-309.;
37.    Shannon KM, Keshavarzian A, Mutlu E, Dodiya HB, Daian D, Jaglin JA, Kordower JH. Alpha-synuclein in colonic submucosa in early untreated Parkinson’s disease. Mov Disord. 2012;27, 709-715
38.    Ruffmann C, Parkkinen L. Gut feelings about alpha-Synuclein in gastrointestinal biopsies: Biomarker in the making? Movement Disorders. 2016;31(2), 193–202. http://dx.doi.org/10.1002/mds.26480.
39.    Lebouvier T, Neunlist M, Bruley des Varannes S, Coron E, Drouard A, N’Guyen JM et al. Colonic biopsies to assess the neuropathology of Parkinson’s disease and its relationship with symptoms. PLoS One. 2010;5(9), e12728. http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0012728.
40.    Postuma RB, Gagnon JF, Pelletier A, Montplaisir J. Prodromal autonomic symptoms and signs in Parkinson’s disease and dementia with Lewy bodies. Movement Disorders. 2013;28(5), 597–604. http://dx.doi.org/10.1002/mds.25445.
41.    Konno T, Al-Shaikh RH, Deutschländer AB, Uitti RJ. Biomarkers of Nonmotor Symptoms in Parkinson's Disease. Int Rev Neurobiol. 2017;133:259-289. doi: 10.1016/bs.irn.2017.05.020. Epub 2017 Jun 27.