Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 7 2018

Влияние на GLP-1 рецепторните агонисти върху костното здраве

виж като PDF
Текст A
Р. Димитрова, М. Бояджиева, К. Христозов
Клиника по Ендокринология и болести на обмяната, УМБАЛ „Св. Марина“, Медицински университет, гр. Варна


Въведение

Пациентите с тип 2 захарен диабет (Т2ЗД) показват повишен риск от костни счупвания[1], а като основна причина за това се счита намаленото качество на костта[6].

Няколко механизма могат да обяснят влошеното качество на костта при лицата със ЗД. Например акумулирането на крайните продукти на напреднало гликиране (advanced glycation endproducts − AGEs) в органичния костен матрикс води до оформяне на биомеханична крехка кост[6].

Освен това, глюкозурията при влошен гликемичен контрол се свързва с хиперкалциурия, което повишава риска за деминерализация на костите. Натрупването на липиди в костния мозък при повишено съотношение в полза на наситените липиди също предразполага към намаление на костното формиране[6]. Наблюдава се разширяване на костния канал на дългите кости и изтъняване на кортикалната тъкан.

Диабетната микроангиопатия също е причина за микроструктурни нарушения в костта, които водят до повишена кортикална порьозност и биомеханичен дефицит, както и до висок риск от фрактури – с 46% повече бедрени фрактури и с 27% повече счупвания на гръбнака (по данни от проучването WHI). Особено висок е рискът за фрактури на бедрото в случаите с диабетна нефропатия. При Т2ЗД се наблюдава и повишеното ниво на серумния склеростин (продукт на остеоцитите), вероятно поради разстроена механочувствителност, а това води до инхибиране на анаболния път Wnt (Wingless-related integration site) – β-catenin[6].

Хипогликемиите, нарушенията в зрението и диабетната невропатия са предпоставка за нестабилност и повишен риск от падания, водещи до фрактури[6].

Освен това, някои антидиабетни лекарства също могат директно да повлияят костния метаболизъм и да увеличат риска от фрактури[4].

Тиазолидиндионите например активират PPAR-gamma (активиран рецептора на пероксизомния пролифератор гама). Това стимулира диференциацията на мезенхимните стволови клетки (MSC) в адипоцити, което води до намаляване на остеогенезата. По-висока честота на костни фрактури и понижена костна минерална плътност (BMD) е наблюдавана и при лечение с Канаглифлозин – първият, появил се на пазара инхибитор на натриево-глюкозния ко-транспортер тип 2 (SGLT2i)[17]. Все още не е известно обаче дали останалите SGLT2i (дапаглифлозин и емпаглифлозин) носят същите рискове.

Други известни антидиабетни медикаменти се свързват с благоприятен ефект върху остеогенезата чрез директно действие върху MSC и остеобластите. Например, приложението на метформин при опитни животни с индуциран диабет показва ползотворни ефекти на медикамента върху диференциацията и функцията на остеобластите, повишение на нивото на алкалната фосфатаза, синтеза на тип I колаген и повишено натрупване на калций в костите[20].

Абдоминалното затлъстяване, което обикновено се наблюдава при Т2ЗД, предразполага от една страна към по-висока BMD, поради протективния ефект на мастната тъкан. Тя подпомага костното формиране посредством високото механично натоварване, високото ниво на циркулиращия инсулин и други фактори, които се секретират заедно с него[5]. От друга страна обаче, инсулиновата резистентност, която се асоциира с висцералното затлъстяване, предразполага към нискостепенно хронично възпаление, оказващо негативен ефект върху костта, контрабалансиращ протективния ефект на повишената мастна тъкан[5].

В същото време е известно, че загубата на тегло често се свързва с намаляване на костното минерално съдържание и BMD, поради дисбаланс между костната резорбция и костното формиране, което повишава фрактурния риск[1]. Mеханичните изменения, предизвикани от отбременяване на скелета поради загубата на тегло, както и настъпващите хормонални промени са вероятните обяснения[1]. Недостатъчният прием на калций и витамин Д по време на калорийните ограничения може допълнително да подпомогне костната резорбция[1].

Разработване на нови начини за лечение на захарния диабет и затлъстяването е много важно, предвид продължаващото увеличение на разпространението им. Тъй като загубата на тегло често се свързва и с костна загуба, респ. увеличен фрактурен риск, то е от голямо клинично значение да се съобрази това при започване на терапия с понижаващи теглото медикаменти.

Обещаващи в това отношение са рецепторните агонисти (RA) на глюкагоно-подобния пептид-1 (GLP-1). Те не само подпомагат редукцията на тегло. Поради техния глюкорегулиращ профил на действие, GLP-1 RA намаляват и риска от други свързани със затлъстяването коморбидности[1]. Лечението с тях освен това е малко вероятно да причини хипогликемия, което може да бъде предпоставка за предотвратяване на травматичните фрактури. Проучване на Wen и съавт. предполага, че Лираглутид има потенциал за протекция на костното здраве при постменопаузална диабетна популация, но тази идея следва да се изясни в бъдещи клинични проучвания[4].


Потенциални механизми на действие на GLP-1 върху костния метаболизъм

Много научни изследвания са фокусирани върху механизмите на действие на медикаменти, базирани на инсулин-стимулиращи хормони, като GLP-1. Резултатите показват, че такова лечение повишава BMD и подобрява качеството на костта[2]. Проучване с продължителното приложение на Лираглутид при затлъстели жени, които са постигнали редукция на теглото си, демонстрира анаболен ефект на медикамента върху костта, като е наблюдавано повишаване на нивото на костформиращия маркер N-терминален пропептид на тип 1 колаген (NTP1)[1].

Литературните данни за връзката между GLP-1 RA и костните фрактури все още са противоречиви, независимо че мета-анализ за фрактурните инциденти при пациенти със захарен диабет показва, че те намаляват при лечение с Лираглутид[16]. Доказано е, че GLP-1 действа върху костната тъкан чрез насърчаване на костното образуване и инхибиране на костната резорбция – Фиг. 1 по Zhao C. et al.[2].

Фигура 1:
RANKL–лиганд на рецепторния активатор за експресията на ядрения фактор кВ;
OPG – остеопротегерин;
ОВ – остеобласт;
ОС – остеокласт;
MAPK – митоген-активирана протеинкиназа;
C-fos – транскрипционен фактор, протоонкоген;
Wnt (Wingless-related integration site) – основен сигнален път в остеобластогенезата;
SOST – склеро­стинов ген.

 


Костно формиране и GLP-1

Наблюденията показват, че GLP-1 може да играе роля в остеогенната диференциация на костната тъкан. Установено е, че GLP-1 повишава броя на остеобластите и подпомага експресията на гени, като Runx2 (транскрипционен фактор), който задвижва експресията на специфични за остео­бластите гени, свързани с костното формиране. Предполага се, че GLP-1 може да подпомогне и транс­крипцията на протоонкогена c-Fos в остеобластите и по този начин да потенциира костния обмен[10]. Освен това се наблюдава и повишаване на нивото на серумните маркери, свързани с костното формиране (алкална фосфатаза, остеокалцин, NТР1)[2]. Механизмите, чрез които се осъществява този положителен ефект, се реализират чрез GLP-1 рецептори, експресирани главно върху костномозъчните стромални клетки. Така, GLP-1 RA подпомагат остеобластната диференциация, а инхибират диференциацията на stem-клетките към адипоцити. Установено е, че GLP-1 рецепторите променят експресията си в различни стадии на остеобластните клетъчни линии. Нивото на експресия на GLP-1 рецептора върху остеобластите намалява с процеса на зреене, но се наблюдава засилена експресия по време на процеса на остеогенно диференциране на стволовите клетки[18,19].

Счита се, че GLP-1 е пряк активатор на Wnt пътя – основен сигнален път, стимулиращ диференциацията и узряването на остеобластите[7].

Освен това е наблюдавано, че при активиране на GLP-1 рецептора се намалява нивото на склеростина, който инхибира костното формиране, чрез подтискане на Wnt сигналния път[8]. Пролиферацията и диференциацията на остеобластите, подпомогнато от GLP-1, е поне отчасти медиирано от митоген-активираната протеинкиназа[9].

Известно е, че хипергликемията се свързва отрицателно с BMD на ниво лумбални прешлени. Контролирайки нивото на глюкозата чрез стимулиране на секрецията на инсулин, инхибиране на секрецията на глюкагон и забавяне на изпразването на стомаха, GLP-1 допълнително допринася за повишаване на костното образуване[2].


Костна резорбция и GLP-1

Установено е, че GLP-1 влияе на броя и функцията на остеокластите[2]. Съществуват съобщения, че мишки с дефицит на GLP-1 рецептора развиват остеопения при повишен брой на остеокластите и увеличена костна резорбция[15]. Това доказва инхибиращия ефект на GLP-1 в остеокластогенезата[15]. Спекулаци­и­те относно инхибиращия ефект на GLP-1 върху костната резорбция обаче продължават[2]. Наблюдавано е намаляване на нивата на серумните маркери, свързани с костната резорбция (С-терминален телопептид на тип 1 колаген – CTX-1, съотношението уринен дезоксипиридинолин/креатинин) при плъхове с остеопороза след оваректомия, лекувани с Exendin-4[11]. Въпреки това 52-седмичното лечение на здрави затлъстели жени с Лираглутид не показва значително повлияване на серумните нива на CTX-1[1]. Счита се че GLP-1 може да инхибира костната резорб­ция чрез калцитонин-зависим път, но тази хипотеза все още изисква допълнително уточнение[2].

     
Влияние на GLP-1 върху баланса между костното формиране и костната резорбция

Установено е, че Лираглутид оказва влияние върху диференциацията на MSC към остеобласти, а не към адипоцитите[3]. В по-нататъшно изследване на молекулните механизми на този ефект се разкрива, че GLP-1 увеличава пролиферацията на MSC, инхибира процеса на ранна адипогенеза и намалява клетъчната смърт. Други две проучвания разкриват нови молекулярни механизми на Exendin-4. Първото показва, че Exendin-4 намалява стреса върху ендоплазмения ретикулум, което инхибира апоптозата на костно-мозъчните MSC[13]. Второ проучване показва, че Exendin-4 може да регулира растежа на MSC, тяхното мобилизиране и оцеляване[14].

Резултатите от редица проучвания предполагат, че Лираглутид и активирането на GLP-1 сигналния път може да супресира остеоклас­тогенезата чрез модулиране на съотношението RANKL/OPG (лиганд на рецепторния активатор за експресията на ядрения фактор кВ/остеопротегерин)[4].

Проучване на Ма и съавт. при възрастни оваректомирани плъхове разкрива, че GLP-1 може да има двойна анти-остео­порозна функция върху костната тъкан[11]. Например след 16-седмично приложение на Exendin-4 се наблюдава повишение на мРНК за OPG, докато мРНК за RANKL намалява[11]. В друго проучване е установено, че GLP-1 има по-голям ефект върху нивата на мРНК за OPG в сравнение с тези на RANKL[12].

Следователно, GLP-1 не само стимулира костно образуване, но също така инхибира костната резорбция.

В заключение, хомеостазата на костното образуване и резорбция е от съществено значение за здравето на костите. Оказва се, че GLP-1 може да я поддържа в здравите кости и да я възстанови в патологично променените кости[2]. Въпреки това специфичните молекули и механиз­мите, отговорни за това, все още не са напълно изяснени[2].





книгопис:
1.    Iepsen Е, Lundgren J, Hartmann B, et al. GLP-1 Receptor Agonist Treatment Women. J Clin Endocrinol Metab 2015;, 100(8):2909–2917.
2.    Zhao C, Liang J, Yang Y, Yu M and Qu X. The Impact of Glucagon-Like Peptide-1 on Bone Metabolism and Its Possible Mechanisms. Front. Endocrinol. 2017; 8:98.
3.    Lu N, Sun H, Yu J, Wang X, Liu D, Zhao L, et al. Glucagon-like peptide-1 receptor agonist Liraglutide has anabolic bone effects in ovariectomized rats without diabetes. PLoS ONE 2015; 10(7): e0132744.
4.    Wen B, Zhao L, Zhao H, Wang X. Liraglutide exerts a bone protective effect in ovariectomized rats with streptozotocin induced diabetes by inhibiting osteoclastogenesis. Exp Trer Med 2018; 15(6):5077-5083
5.    Петкова М. Метаболитен синдром и кост. 2017 Ендокринология 2017; (суплемент към) 3, 18-22.
6.    Иванова А-М. Диабетопороза или диабетна остеодистрофия. Ендокринология 2017; (суплемент към) 3, 28-37.
7.    Shi YC, Worton L, Esteban L, Baldock P, Fong C, Eisman JA, et al. Effects of continuous activation of vitamin D and Wnt response pathways on osteoblas-tic proliferation and differentiation. Bone 2007; 41(1):87–96.
8.    Veverka V, Henry AJ, Slocombe PM, Ventom A, Mulloy B, Muskett FW, et al. Characterization of the structural features and interactions of sclerostin: molecular insight into a key regulator of Wnt-mediated bone formation. J Biol Chem 2009; 284(16):10890–900.
9.    Feng Y, Su L, Zhong X, Guohong W, Xiao H, Li Y, et al. Exendin-4 promotes proliferation and differentiation of MC3T3-E1 osteoblasts by MAPKs activa-tion. J Mol Endocrinol 2016; 56(3):189–99.
10.    Pacheco-Pantoja EL, Dillon JP, Wilson PJ, Fraser WD, Gallagher JA. c-Fos induction by gut hormones and extracellular ATP in osteoblastic-like cell lines. Purinergic Signal 2016; 12(4):647–51.
11.    Ma X, Meng J, Jia M, Bi L, Zhou Y, Wang Y, et al. Exendin-4, a glucagon-like peptide-1 receptor agonist, prevents osteopenia by promoting bone formation and suppressing bone resorption in aged ovariectomized rats. J Bone Miner Res 2013; 28(7):1641–52.
12.    Nuche-Berenguer B, Lozano D, Gutierrez-Rojas I, Moreno P, Marinoso ML, Esbrit P, et al. GLP-1 and exendin-4 can reverse hyperlipidic-related osteope-nia. J Endocrinol 2011; 209(2):203–10.
13.    He J, Wang C, Sun Y, Lu B, Cui J, Dong N, et al. Exendin-4 protects bone marrow-derived mesenchymal stem cells against oxygen/glucose and serum deprivation-induced apoptosis through the activation of the cAMP/PKA signaling pathway and the attenuation of ER stress. Int J Mol Med 2016; 37(4):889–900.
14.    Zhou H, Li D, Shi C, Xin T, Yang J, Zhou Y, et al. Effects of Exendin-4 on bone marrow mesenchymal stem cell proliferation, migration and apoptosis in vitro. Sci Rep 2015; 5:12898.
15.    Yamada C, Yamada Y, Tsukiyama K, Yamada K, Udagawa N, Takahashi N, Tanaka K, Drucker DJ, Seino Y and Inagaki N: The murine glucagon like peptide 1 receptor is essential for control of bone resorption. Endocrinology2008; 149: 574 579.
16.    Su B, Sheng H, Zhang M, Bu L, Yang P, Li L, Li F, Sheng C, Han Y, Qu S and Wang J: Risk of bone fractures associated with glucagon like peptide 1 receptor agonists' treatment: A meta analysis of randomized controlled trials. Endocrine 2015; 48: 107 115.
17.    Blevins TC, Farooki A. Bone effects of canagliflozin, a sodium glucose co-transporter 2 inhibitor, in patients with type 2 diabetes mellitus Postgrad Med. 2017; 129(1):159-168.
18.    Pacheco-Pantoja EL, Ranganath LR, Gallagher JA, Wilson PJ, Fraser WD. Receptors and effects of gut hormones in three osteoblastic cell lines. BMC Physiol 2011; 11:12.
19.    Jeon YK, Bae MJ, Kim JI, Kim JH, Choi SJ, Kwon SK, et al. Expression of glucagon-like peptide 1 receptor during osteogenic differentiation of adipose-derived stem cells. Endocrinol Metab (Seoul) 2014; 29(4):567–73.
20.    Molinuevo MS, Schurman L, McCarthy AD, Cortizo AM, Tolosa MJ, Gangoiti MV, Arnol V, Sedlinsky C. Effect of metformin on bone marrow progenitor cell differentiation: in vivo and in vitro studies. J Bone Miner Res. 2010; 25:211–221.