Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 7 2018

Загадката на Миоцена хипертония и хиперурикемия

виж като PDF
Текст A
д-р Весела Георгиева
МБАЛ МК "Св. Иван Рилски", гр. Стара Загора


Има различни еволюционни хипотези защо единствено хората и човекоподобните маймуни не могат да разграждат уратите. Пикочната киселина проявява антиоксидантни свойства, но повишените й стойности се асоциират със съдово ремоделиране вследствие на пролиферативното и проинфламаторното въздействие по отношение на кардиомиоцитите и ендотелна дисфункция поради изчерпване на азотния оксид и свръхпроизводство на свободни радикали. При експерименти с животни и наблюдения върху хора се открояват два фенотипа на хиперурикемия асоциираната хипертония – единият на младата възраст (хипертонията е потенциално обратима), а другият при възрастни. С нарастването на възрастта връзката между хипертонията и хиперурикемията отслабва.

Ключови думи: хиперурикемия, хипертония, съдово ремоделиране, ендотелната функция

Въведение

Всички бозайници с изключение на хората и човекоподобните маймуни произвеждат ензима уриказа, който разгражда пикочната киселина до водноразтворимото съединение алантион. Нонсенс мутацията, която блокира транслацията на гена на уриказата при приматите, възниква по време на миоцена. Има различни хипотези за това какво е еволюционното предимство на тази мутация.

Според някои учени, то е свързано с климатичните промени, настъпили през късния миоцен, които променят хабитата на приматите – влажните субтропични гори се превръщат в савани и степи и поради промените в растителността прародителите ни слизат от дърветата и започват да ходят изправени. Молекулата на пикочната киселина е осмотично активна, а климатът става по-сух и са необходими приспособителни механизми, които да повишат реабсорбцията на вода в бъбреците, за да се запази водно-солевото равновесие и съдовият обем. Последният е необходим и поради изправения стоеж, за да подсигури адекватно оросяване на мозъка.

Други свързват фактите, че приматите загубват по едно и също време възможността да метаболизират пикочната киселина и възможността да синтезират аскорбинова киселина. И двете молекули са донори на електрони и мощни антиоксиданти.

Съществува и хипотезата, че антиоксидативните и невропротективните свойства на пикочната киселина са една от предпоставките за нарастващата интелигентност на приматите като подкрепят твърденията си с исторически данни за подагра при различни видни умове в историята на човечеството, статистически данни и с експерименти в животински модели.


Пикочна киселина и съдово ремоделиране

Въпреки антиоксидантните свойст­ва на пикочната киселина (обезврежда супероксидния анион радикал и намалява разграждането на плазмения ензим супероксид анион дисмутаза), повишените  стойности се асоциират със съдово ремоделиране и ендотелна дисфункция, водещи до авансиране на атеросклеротичните промени и хипертония. Възможните механизми за това се свързват с прооксидантните  свойства; взаимодействието  с азотния оксид, което води до нарушаването на ендотел зависимата вазодилатация; ексцесивното производство на супероксидни анион радикали при повишена активност на ензима ксантин оксидаза (в този случай уратите са метаболит свидетел, който не взема пряко участие в причинно-следствената връзка); пролиферативното и проинфламаторното въздействие на пикочната киселина върху съдовите гладкомускулни клетки и участието на хиперурикемията в клинико-лабораторната констелация, наречена метаболитен синдром.


Експерименти

Тъй като повечето бозайници произвеждат ензима уриказа, който разгражда пикочната киселина до водоразтворимо съединение, получаването на животински модели на хиперурикемия не е възможно с повишения и алиментарен внос, а единствено чрез инхибирането на активността на уриказата.

Johnson и съавтори показват, че след 3 до 5 седмично третиране на плъхове с уриказния инхибитор оксонова киселина, те развиват хипер­урикемия и артериална хипертония, като в генезата на последната се открояват два етапа.

През първия етап хипертонията се дължи на ренална вазоконстрикция (вероятно поради ендотелната дисфункция) и последващо активиране на ренин-ангиотензин-алдостероновата система. Увеличаването на артериалното налягане не е зависимо от приема на натриев хлорид и е потенциално обратимо при прекратяване на експеримента или при лечение с инхибитори на ксантин оксидазата и/или урикозурици.

Вторият етап се отличава с хистологични промени на реналните съдове, наподобяващи атеросклероза – стеснение на лумена в следствие от пролиферация на гладкомускулните клетки, която се съпровожда от отделяне на провъзпалителни цитокини и активиране на локалната ренин-ангиотензин-алдостеронова система. Морфологичните промени са трайни  – остават независимо от промените в нивата на пикочната киселина и лечението с ренин-ангиотензинови инхибитори. Артериалното налягане е зависимо от приема на натриев хлорид.


Проучвания

Според проучване на Torbas и съавтори върху 110 пациенти с обезитет (68 от които с АХ и 42 с нормално АН), съдовете на пациентите с хипертония и хиперурикемия са по-ригидни в сравнение със съдовете на хипертониците с нормална пикочна киселина. При пациентите от първата подгрупа скоростта на пулсовата вълна, централното аортно налягане, аугментационното налягане и аугментационният индекс са статистически значимо по-високи. Също така се наблюдава корелация между хиперурикемията и анамнезата за инсулт, ретинопатия и аритмия. Пациентите с по-високи стойности на пикочната киселина имат и по-високо систолно артериално налягане при 24-часово холтер мониториране.

Pendon-Ruiz De Mier и съавтори изследват влиянието на ксантиноксидазния инхибитор алопуринол върху артериалното налягане, ендотелната дисфункция, артериалната ригидност и бъбречната функция (оценена със съотношението албумин-креатинин) на 23-ма пациенти с хронично бъбречно заболяване и с хиперурикемия. Въпреки че за 4 седмици постигат сигнификантно намаление на пикочната киселина в групата на алопуринол в сравнение с плацебо, не се наблюдава статистически значима промяна на останалите проследени параметри.

Според McLean и съавтори 6-седмичният прием на фебуксостат не променя сигнификантно стойностите на над 50 биомаркери за възпаление и повишен сърдечно-съдов риск (включително E- и P-selectins, цистатин C, ICAM-1, IL-6, лептин, MPO, TNFα, VCAM-1 и др.) при 121 пациенти с хиперурикемия и САН между 135 и 160 mmHg на фона на терапия с по-малко от два антихипертензивни медикамента.

За разлика от тях екипът на Feig и съавтори наблюдават сигнификантно понижение на АН при 4-седмично лечение с двукратен прием на 100 mg алопуринол при младежи с артериална хипертония и хиперурикемия на възраст между 11 и 17 години. Вероятно аналогично с цитирания експеримент с животински модели при тези пациенти все още няма хистологични промени, които да „фиксират” хипертонията.

Според метаанализ на Cicero и съавтори, включващ 10 рандомизирани контролирани проучвания върху общо 670 пациенти, приемът на алопуринол сигнификантно подобрява медиираната от потока вазодилатация, независимо от постигнатите нива на пикочната киселина. Тези благоприятни промени на ендотелната функция се обясняват отчасти и с намалената активност на ензима ксантиноксидаза.

С нарастването на възрастта връзката между хипертонията и хипер­урикемията отслабва.

Описани са два фенотипа на хипер­урикемия асоциирана хипертония.

При първия от тях (хиперурикемия асоциирана хипертония на младата възраст) се касае за хипертензивни деца и юноши, които нямат сърдечно-съдово заболяване, но страдат от затлъстяване и/или метаболитен синдром. Повишеното артериално налягане се асоциира с ендотелна дисфункция и нарушен ренален кръвоток, който активира ренин-ангиотензин-алдостероновата система. Нормализирането на пикочната киселина с диетичен режим, ксантиноксидазни инхибитори или урикозурици води до понижаване на артериалното налягане. Друга подходяща опция за лечение на хипертонията са АСЕ-инхибиторите и АРБ.

Хиперурикемия асоциирана хипертония при възрастни се характеризира със „съжителство” на тези два рискови фактора за сърдечно-съдово заболяване. Повишеното ниво на пикочна киселина се дължи на алиментарни фактори, нарушен метаболизъм или нарушена екскреция поради увредената бъбречна функция. То се асоциира със съдови промени поради повишеното производство на свободни радикали от ксантин оксидазата и директното увреждащо действие на уратите върху гладкомускулните клетки в съдовата стена, които се „наслагват” върху атеросклеротичните промени. Нормализирането на пикочната киселина намалява вероятността за развитието на подагра и сърдечно-съдовия риск, но не променя съществено артериалното налягане.


Заключение

Биологичната и еволюционната роля на пикочната киселина при човека не са докрай изяснени. Хиперурикемията има неблагоприятни последици – подагра, съдово ремоделиране, участващо в патогенезата на хипертонията и други. Също така би могла да бъде симптом на друго сериозно заболяване, напр. бъбречна недостатъчност. Коригирането  в млада възраст посредством медикаменти може да намали оксидативния стрес и да предотврати развитието на съдови увреди, които обуславят повишаването на артериалното налягане. За разлика от неблагоприятните ефекти върху сърдечно-съдовата система, серумната пикочна киселина изглежда проявява антиоксидантните си свойства по отношение на невроните и повишените  нива „предпазват” от някои неврологични заболявания, като болест на Паркинсон, множествена склероза и болест на Алцхаймер.
     
  
   
  
  
  
книгопис:
1.    Adel E. et al, Uric Acid-Hypertension Relationships, Hypertension and Cardiovascular Protection, 2018.
2.    Cicero G. et al, Effects of Allopurinol on Endothelial Function: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Placebo-Controlled Trials, Springer 2017.
3.    Johnson R. et al., The Planetary Biology of Ascorbate and Uric acid and their Relationship with the Epidemic of Obesity and Cardiovascular Disease, Med Hypotheses. 2008.
4.    Feig D.I. et al., Effect of allopurinol on blood pressure of adolescents with newly diagnosed essential hypertension: a randomized trial., JAMA 2008.
5.    Loffler G. Basiswissen Biochemiemit Pathobiochemie Springer Medizin Verlag Heidelberg 2008.
6.    Mazzali M et al., Elevated uric acid increases blood pressure in the rat by a novel crystal-independent mechanism., Hypertension. 2001
7.    McLean L, Gunamardhana L, Thienel U, et al The effect of febuxostat on inflammatory and cardiovascular biomarkers in hyperuricemic hypertensive patients, Annals of the Rheumatic Diseases 2018.
8.    Pendon-Ruiz De Mier V. et al., Effect of allopurinol on endothelial function, blood pressure, arterial stiffness and renal damage in patients with chronic kidney disease and asymptomatic hyperuricemia, Journal of Hypertension: June 2018.
9.    Torbas et al., Influence of hyperuricemia on elastic properties of arteries in patients with arterial hypertension, Journal of Hypertension: June 2018.
10.    Watanabe S et al., Uric acid, hominoid evolution, and the pathogenesis of salt-sensitivity., Hypertension. 2002.