Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 9 2018

Антибиотик-асоциирана диария и псевдомембранозен колит в клиничната практика

виж като PDF
Текст A
д-р И. Николов, д-р Б. Томов, д.м.
Отделение по гастроентерология, УМБАЛ „Св. Анна“, гр. София


Диарийният синдром, срещан както при хоспитализирани, така и сред амбулаторните пациенти, не рядко представлява изпитание в диагностично-терапевтичния подход. Все по-честото и продължително приложение на антибиотици в ежедневната медицинска практика значително повиши честотата на антибиотик-асоциираната диария и псевдомембранозния колит.

Clostridium difficile е анаеробен грам-положителен, спорообразуващ бактерий, който заема главна роля в проявата на антибиотик-асоциирана диария и развитието на псевдомембранозен колит. Среща се в околната среда и при малък брой хора (2-3% здрави възрастни) в дебелочревната флора. Изолиран е за пръв път през 1935 г. от фецес на здрави новородени. През 1978 г. е установена връзката между токсините, продуцирани от този микроорганизъм, и антибиотик-индуцирания колит[1,2].

  
Епидемиология и рискови фактори

Инфекцията с Clostridium difficile най-често се среща при хоспитализирани основно възрастни пациенти, провеждащи антибактериално лечение. Не рядко се наблюдава и при лица, провеждащи имуносупресивна или химиотерапия, както и при такива със съпътстващи заболявания – ХБН (хронична бъбречна недостатъчност), неоплазма, възпалително чревно заболяване (болест на Крон или улцерозен колит), хирургична интервенция (чревна резекция)[3,4]. В развитите страни в последните две десетилетия се отчита почти трикратно увеличение на броя хоспитализирани болни с наличието на Clostridium difficile инфекция в сравнение с такива с други нозокомиални инфекции, в чийто брой се реги­стрира спад. Според няколко големи епидемиологични проучвания около 10-20% от лекуваните с антибиотици хоспитализирани пациенти са носители на бактерия[5]. Все по-често инфекцията се среща и като придобита сред обществото при лица, които до момента не са провеждали лечение с антибиотици, и при бременни[6]. Не само изпражненията от носител са източник на инфекция. Заразяването може да се дължи и на не добра хигиена в болничната среда – легла, предмети, повърхности, общи тоалетни, дори стетоскопите и ръцете на медицинските работници. При лицата с асимптомно носителство рядко се наблюдава Clostridium difficile-индуцирана диария, но за сметка на това представляват значим източник на нозокомиална инфекция[7].


Етиология и патофизиологичен механизъм

Лечението с антибиотици унищожава чревната микрофлора, спомага за колонизацията с Clostridium difficile. Той попада в организма по фекално-орален път. Почти всички антибактериални препарати са предразполагащи към обуславянето на диарийния синдром и последващите възпалителните промени по дебелочревната лигавица. От значение са честотата, начинът им на приложение и тяхната групова принадлежност (Табл. 1)[8]. До­­ри кратко приложение, на който и да е от тези медикаменти, може да предизвика колит.

Таблица 1: Антибиотиците, като фактори за предиспозиция към Clostridium difficile инфекция

Най-често

По-рядко

Много рядко

Амоксицилин

Макролиди

Аминогликозиди

Ампицилин

Други пеницилини

Бацитрацин

Цефалоспорини

Сулфонамиди

Карбапенеми

Клиндамицин

Триметоприм

Хлорамфеникол

Флуорохинолони

Триметоприм+

Даптомицин

 

Сулфаметоксазол

Рифампин

 

 

Рифаксимин

 

 

Тейкопланин

 

 

Тетрациклини

 

 

Тигециклин

  

През 2012 г. от FDA (Food and Drug Аdministration), позовано на клинични проучвания, е описана възможна връзка между прекомерната употреба на ИПП (инхибитори на протонната помпа) и C. difficile диария. Наблюдавано е основно при възрастни пациенти с коморбидитет или провеждащи лечение с широкоспектърни антибиотици. Солната киселина играе важна роля в защитните механизми на гастроинтестиналния тракт, като бариера срещу бактериалния свръхрастеж. Потискането на продукцията  може да доведе до бърза колонизация при наблюдаваните групи пациенти[9,10].

Проведени са и две проучвания относно терапията с антидепресанти. От включените в проучванията медикаменти само при два (Миртазепин и Флуоксетин) е установено значително нарастване на Clostridium difficile асоциираната диария. Употребата им нерядко води до прояви на горно- и долнодиспептичен синдром – гадене, повръщане и смутен дефекационен ритъм. Това, от своя страна, предизвиква промяна в чревната микробиота и при съвместно приложение на антибиотици рискът от колонизация значително нараства[11,12].

Антибактериалните медикаменти, в комбинация с основните рискови фактори, са достатъчна предпоставка за предизвикването на псевдомембранозен колит. Той е резултат от унищожаването на дебелочревната флора, колонизацията с C. difficile и освобождаването на токсини, които предизвикват възпаление на дебелочревната мукоза. Clostridium difficile произвежда два екзотоксина (А и В), които са единствените вирулентни фактори. Те представляват структурно почти еднакви високомолекулни протеини, които се свързват със специфични рецептори на клетките от чревната лигавица. Гените, кодиращи двата токсина – А(tcdA) и В(tcdB), се разполагат в 19.6-kb регион на бактериалната хромозома.

Патогенетичният локус съдържа още два предполагаеми регулаторни гена – tcdC и tcdD, наречени още tcdR. tcdD генът участва в up-регулацията на токсиновата транскрипция, като образува комплекс с РНК-полимеразата, която се свързва с токсин промотиращите региони. tcdC генът участва в down-регулацията на токсиновата продукция. При неговата мутация се предполага повишени вирулентност, което води до по-висока токсинова продукция. Известен е и още един ген от патогенетичния локус – tcdE, който е все още с неизяснена функция. Предполага се, че участва в лизирането на бактериалната клетъчна мембрана и по този начин освобождава двата токсина в чревния лумен[13,14].

Свързаните с рецепторите в мукозата токсини преминават през клетъчната мембрана чрез катализиране на нискомолекулни глутамил транспептидаза (GTP) свързващи протеини, които заемат място в цитоскелетната архитектоника на дебелочревния епител, както и спомагат за полимеризацията на актина.

При преминаването на токсините в клетъчната цитоплазма се гликозилират GTP-свързващите протеини.

Така се нарушават цитоскелета на клетката, клетъчният обем и синтезата на белтъци, като това води до клетъчна смърт[14,15]. Двата токсина активират също нуклеарен фактор кВ, митоген активирана протеин киназа (МАР) и циклооксигеназа (COX)-2, като по този начин се освобождават проинфламаторни цитокини – IL-1бета, IL-8 и TNF-алфа[15,16]. Този патогенетичен механизъм на възпаление на дебелото черво убедително насочва към Clostridium difficile – индуцирана диария и псевдомембранозен колит. Според последни проучвания токсин В е с неколкократно по-силен ефект от токсин А в развитието на възпалителния процес[17,18]. В около 10% от случаите е изолиран и трети токсин, за който се предполага, че медиира действието на първите два.

В имунния отговор на организма спрямо токсините на Clostridium difficile вземат участие IgA и IgG-антитела. IgA-антителата инхибират рецепторното взаимодействие с токсин А. Изолирани от фецес се срещат в повече от 50% от случаите. Продукцията на IgG-антитела е отговор срещу индуцираната от Токсин А диария и псевдомембранозния колит[19-23]. Все още недостатъчно проучен е имунният отговор към Токсин В, който е с основно патогенно действие. Продукцията на антитела спрямо него и неговото действие би трябвало да допринесе за първостепенен отговор към Clostridium difficile – индуцираната диария и псевдомембранозния колит. В процес на няколко проучвания е изработването на ваксина, като с основна цел е да се установи дали пасивната или активна имунизация ще бъдат ефективни при лечението на пациенти с рецидиви на заболяването[24-26]. До момента от FDA e одобрен препаратът Bezlotoxumab – моноклонално антитяло срещу токсин В. Но ефектът на тази пасивна имунизация е твърде краткотраен[27].

Патохистологично псевдомембранозните плаки представляват възпалителен ексудат съставен от некротизирали епителни клетки, полиморфонуклеари, фибрин и разрушена мукозна тъкан (Фиг. 1).

Фигура 1: Хистологичен препарат на пациент с псевдомембранозен колит

   
Основни синдроми

Манифестацията на инфекцията протича от асимптомно носителство, леко, умерено или тежко изразен диариен синдром до животозастрашаващ псевдомембранозен колит.

Асимптомното носителство се среща при немалък процент хоспитализирани. Липсата на симптоми на заболяването е вследствие на придобития адаптивен имунитет.

Инкубационният период е по-кратък от седмица. Първите прояви на симптомите на заболяването се срещат още към 2–3-ти ден.

Характерни за клиничната картина са:

  • Диариен синдром – от лек до тежък, проявяващ се с чести кашави или воднисти изхождания, като много рядко диарията може да бъде и кървава, особено при наличие на съпътстващо чревно заболяване – неоплазма, улцерозен колит или болест на Крон.
  • Дехидратация с диселектролитемия – хипокалиемия и хипонатриемия.
  • Коремно-болков синдром – с дифузна проява или предимно в долните отдели на корема.
  • Астеноадинамия.
  • Левкоцитоза, фебрилитет, хипоалбуминемия, хипотония и оточно-асцитен синдром при по-тежките случаи.
  • Подобно на други инфекциозни колити рядко може да се наблюдава олигоартикуларна асиметрична артропатия на големите стави.

При тежките форми на псевдомембранозния колит с проявата на споменатите симптоми е възможно и настъпването на усложнения, които да доведат до фулминантно протичане на болестта и повишен животозастрашаващ риск. Липсата на дефекация, подуването на корема и засилването на болковия синдром насочват към вероятно усложнение – илеус или токсичен мегаколон. Впоследствие могат да настъпят перфорация и перитонит. Поради значителната загуба на белтъци налице е оточно-асцитен синдром. Като усложнение се наблюдава и нарушение на бъбречната функция.

Тъй като Clostridium difficile е неинвазивен патоген, екстраинтестиналните усложнения като бактериемия, септичен артрит, абсцес на слезката и други са изключително редки.


Диагнозата

Clostridium difficile – индуциирана диария и/или псевдомембранозен колит се поставя обикновено с изолирането от фецеса на продуцираните от бактерия токсини. Насочващи моменти към поставянето  са анамнестичните данни за често провеждана антибиотична терапия, клиничната картина на остър колит, диарийният синдром.

Провеждането на фекален тест е на първо място за доказване на инфекцията:

  • Най-достъпен, бърз, високоспецифичен и евтин тест е доказването на наличието на ензима глутаматдехидрогеназа (GDH), продуциран от бактерия и токсини А и В. 2-6 часа.
  • Златният стандарт е изолирането на специфично антитоксин В антитяло от фекалната проба. 24-48 часа.
  • Изолиране на Clostridium difficile от фецес. Тестът не доказва продукцията на токсини. Неспецифичен.
  • Изисква 2-5 дни.

Полимеразно-верижна реакция (PCR) и за изолиране на гените за А и В токсин. На 100% точен и високоспецифичен тест[28,29].


Ендоскопска диагноза

Ендоскопията обикновено не е основен метод за поставяне на диагнозата. При по-леките форми на Clostridium difficile асоциирана диария ендоскопската находка може да бъде нормална, а при умерено изразените форми – с картина на неспецифичен колит. Наличието на псевдомембрани е патогномонично за C. difficile колит. Те представляват жълти, сиви или бели плаки с диаметър от 2 до 5 mm, като на места могат да конфлуират и да покриват лигавицата на цялото дебело черво (Фиг. 2).

Фигура 2: Ендоскопска находка при пациент с псевдомембранозен колит



  

Диагностика посредством други образни изследвания – данните са по-показателни при тежките форми.

  • Ултразвуковата находка се представя със задебеление на дебелочревната стена. Наблюдава се хиперехогенна мукоза с подлежаща хипоехогенна субмукоза. При протеингубещите колопатии може да се установи и наличие на асцит (Фиг. 3).

Фигура 3: Ехографска находка при пациент с псевдомембранозен колит



   

  •   Обзорна рентгенография – дилатация на дебелото черво, аероколия, наличие на хидроаерични нива (ХАН).
  • Иригография – не се препоръчва, поради риск от перфорация.
  • Компютърна томография – образът от изследването може да бъде подобен и при други видове колити.

Наблюдава се задебеление на дебелочревната стена. При приложението на констраст поради хиперемираната мукоза се вижда изразената  хиперденсност (Фиг. 4).

Фигура 4: СТ находка при пациент с псевдомембранозен колит

  
В диференциално-диагностичен план псевдомембранозният колит трябва да се отграничи от други възпалително-чревни заболявания, дивертикулит, синдром на дразнимото черво, салмонелоза, шигелоза, вирусни гастроентерити и малабсорбция.


Лечение

Първата стъпка в лечението на Clostridium difficile индуцираната диария и псевдомембранозния колит е преустановяване на приложението на използваните към момента антибиотици. Ако е наложително болният да остане на антибиотична терапия, да се замени с такива, чието приложение е с по-малък шанс за индуциране на диария.

Според последните препоръки за лечение на Clostridium difficile асоциирана диария и псевдомембранозен колит, публикувани през февруари 2018 г. от (ISDA) Infectious Diseases Society of America и (SHEA) Society for Healthcare Epidemiology of America, Метронидазолът бе изместен като първи избор на терапия[29].

При първи епизод на Clostridium difficile асоциирана диария се препоръчва лечение с Ванкомицин или Фидаксомицин. При наличие на фактори, непозволяващи започване на терапия с някой от двата медикамента, може да се подходи отново с Метронидазол. Съвместно с антибиотичната терапия спрямо клиничната картина се добавят водно-солеви вливания за корекция на диселектролитемията и овладяване на хипотонията, при наличие на изразен болков синдром – спазмолитици, антипиретици при необходимост. При тежките форми с изява на оточно-асцитен синдром – заместителна терапия с Хуман албумин и ПЗП (прясно замразена плазма).

При леко протичащите форми с Лев <15 000/mL и серумен креатинин <150 μmol/l може да бъде приложен някой от следните три медикамента.

  • Ванкомицин 4х125 mg/дн. перорално за 10 дни.
  • Фидаксомицин 2х200 mg/дн. за 10 дни.
  • Метронидазол 3х500 mg/дн. перорално за 10 дни.

Предизвикателство в лечението на инфекцията представляват тежките и фулминантни форми на болестта, както и при коморбидни пациенти.

  • При остро протичане с левкоцитоза >15000/mL и серумен креатинин >150 μmol/l се препоръчва терапия с Ванкомицин 4х125 mg/дн. перорално за 10 дни или Фидаксомицин 2х200 mg/дн. за 10 дни.
  • При фулминантна форма при пациент в интензивен сектор с хипотензия или в състояние на шок, с илеус или мегаколон, е необходима двойна терапия – Ванкомицин с Метронидазол. Увеличаване на приема на Ванкомицин – 4х500 mg перорално, през НГС или пер ректум в 100 ml физиологичен разтвор (при илеус), както и венозно приложение на Метронидазол 3х500 mg.

При първи рецидив на инфекцията и предходно лечение с Метронидазол е уместно започване на терапия с Ванкомицин 4х125 mg/дн. перорално. Ако при дебюта е проведена терапия с Ванкомицин, при настоящия рецидив се предприема пулсово лечение със същия антибиотик за няколко седмици в следната схема[29]. Ванкомицин 4х125 mg/дн. перорално за 10-14 дни, след което Ванкомицин 2х125 mg/дн. перорално за 7 дни, следвано от Ванкомицин х 125 mg/дн. перорално за 7 дни и завършване курса с Ванкомицин х 125 mg перорално на 2-3 дни в продължение на 2-8 седмици. При първи рецидив и провеждана преди това терапия с Ванкомицин по-добър избор за лечение е Фидаксомицин 2х200 mg/дн. перорално за 10 дни.

При втори или последващ рецидив отново може да се проведе пулс терапия с Ванкомицин, Фидаксомицин 2х200 mg/дн. за 10 дни или Ванкомицин 4х125 mg/дн. перорално за 10 дни, последвано от Рифаксимин 3х400 mg/дн. перорално за 20 дни.

Терапия с пробиотици не се препоръчва. Saccharomyces boulardii и Lac­to­bacillus species са показали смесени резултати относно понижаването на риска от релапс на инфекцията[30,31].

Спрямо резистентните на лечение Clostridium difficile асоциирани диарии, като метод за овладяването им и терапия е показа трансплантацията на фекална микробиота. Това представлява новаторски метод за лечение на рекурентни инфекции при резистентни на медикаментозната терапия пациенти[32].


Превенция и профилактика

Основната мярка е в разумното приложение на антибактериалните препарати. Изключително важен момент заема спазването на хигиенните норми и правила както от пациентите и техните близки, така и от медицинския персонал. Използване на еднократни ръкавици, престилки, почистване и дезинфекция на болничните помещения и медицинските инструменти и апаратура. По възможност изолиране в отделно помещение на инфектирания пациент. Спазване на лична хигиена. Употребата на дезинфектанти за ръце е не така ефективно като измиването на ръцете с вода и сапун[33]. Голямо значение заема обучението на медицинския персонал, пациентите и техните близки.

В заключение, с повишената честота на антибиотик асоциираните диарии, клиничното мислене по-често трябва да се насочва в търсене на Clostridium difficile като инфекциозен причинител, както и към провеждането на адекватно лечение за неговото елиминиране.

  
 

 

  
книгопис:
1.    1.Bartlett JG, Chang TW, Gurwith M, et al. Antibiotic-associated pseudomembranous colitis due to toxin-producing clostridia. N Engl J Med 1978; 298:531-4. (Ref 20.)
2.    Larson HE, Price AB, Honour P, Boriello SP. Clostridium difficile and the aetiology of pseudomembranous colitis. Lancet 1978; 1:1063-6
3.    Hebbard Al, Slavin MA, Reed C, et al. The epidemiology of Clostridium difficile infection in patients with cancer. Expert Rev Anti Infect Ther. 2916. Nov. 14(11):1077-85.
4.    Ananthakrishnan AN, Issa M, Binion DG. Clostridium difficile and inflammatory bowel disease. Gastroenterol Clin North Am. 2009 Dec. 38(4):711-28.
5.    Centers for Disease Control and Prevention. Vital sings: preventing Clostridium difficile infections. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2012 Mar 9. 61(9):157-62.
6.    Dumyati G, Stevens V, Hannett GE, et al. Community-associated Clostridium difficile infections, Monroe County, New York, USA. Emerg Infect Dis. 2012 Mar. 18(3):392-400.
7.    McFarland L: Epidemiology of infectious and iatrogenic nosocomial diarrhea in a cohort of general medicine patients. Am J Infect Control. 23:259-305 1995.
8.    Adapted from Kelly C, Lamont J. Treatment of Clostridium difficile diarrhea and colitis. In: Wolfe MM, editor. Gastrointestinal pharmacotherapy. Philadelphia: WB Saunders; 1993. p 199.
9.    FDA Drug Safety Communication: Clostridium difficile associated diarrhea can be associated with stomach acid drugs known as proton pump inhibitors (PPIs) February 15, 2013
10.    Tariq R; Singh S; Gupta A; Pardi DS; Khanna S . Association of Gastric Acid Suppression With Recurrent Clostridium difficile Infection: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Intern Med. 2017; 177(6):784-791
11.    Lowry F. Antidepressants Linked to Doubling of C difficile Risk. May 07, 2013
12.    Rogers MA; Greene MT; Young VB; Saint S; Langa KM; Kao JY; Aronoff DM. Depression, antidepressant medications, and risk of Clostridium difficile infection. BMC Med. 2013; 11:121
13.    Mani N, Dupuy B: Regulation of toxin synthesis in Clostridium difficile by an alternative RNA polymerase sigma factor. Proc Natl Acad Sci U S A. 98:5844-5849 2001
14.    Warny M, Kelly C: Pathogenicity of Clostridium difficile toxins. Hecht G Microbial pathogenesis and the intestinal epithelial cell. 2003 ASM Press Washington, D.C. 503
15.    Pothoulakis C: Pathogenesis of Clostridium difficile –associated diarrhoea. Eur J Gastroenterol Hepatol. 8:1041-1047 1996
16.    Warny M, Keates AC, Keates S, et al.: p38 MAP kinase activation by Clostridium difficile toxin A mediates monocyte necrosis, IL-8 production, and enteritis. J Clin Invest. 105:1147-1156 2000
17.    Riegler M, Sedivy R, Pothoulakis C, et al.: Clostridium difficile toxin B is more potent than toxin A in damaging human colonic epithelium in vitro. J Clin Invest. 95:2004-2011 1995
18.    Savidge TC, Pan WH, Newman P, et al.: Clostridium difficile toxin B is an inflammatory enterotoxin in human intestine. Gastroenterology. 125:413-420 2003
19.    Aronsson B, Granstrom M, Mollby R, Nord CE: Serum antibody response to Clostridium difficile toxins in patients with Clostridium difficile diarrhoea. Infection. 13:97-101 1985
20.    Johnson S, Gerding D, Janoff E: Systemic and mucosal antibody responses to toxin A in patients infected with Clostridium difficile . J Infect Dis. 166:1287-1294 1992
21.    Kelly CP, Pothoulakis C, Orellana J, LaMont JT: Human colonic aspirates containing immunoglobulin A antibody to Clostridium difficile toxin A inhibit toxin A–receptor binding. Gastroenterology. 102:35-40 1992
22.    Viscidi R, Laughon BE, Yolken R, et al.: Serum antibody response to toxins A and B of Clostridium difficile . J Infect Dis. 148:93-100 1983
23.    Warny M, Vaerman JP, Avesani V, Delmee M: Human antibody response to Clostridium difficile toxin A in relation to clinical course of infection. Infect Immun. 62:384-389 1994
24.    Kotloff KL, Wasserman SS, Losonsky GA, et al.: Safety and immunogenicity of increasing doses of a Clostridium difficile toxoid vaccine administered to healthy adults. Infect Immun. 69:988-995 2001
25.    Aboudola S, Kotloff KL, Kyne L, et al.: Clostridium difficile vaccine and serum immunoglobulin G antibody response to toxin A. Infect Immun. 71:1608-1610 2003
26.    Sougioultzis S, Kyne L, Drudy D, et al.: Clostridium difficile toxoid vaccine in recurrent C. difficile –associated diarrhea. Gastroenterology. 128:764-770 2005
27.    Mark H. Wilcox, M.D., Dale N. Gerding, M.D., Ian R. Poxton, Ph.D., Ciaran Kelly, M.D., Richard Nathan, D.O., Thomas Birch, M.D., Oliver A. Cornely, M.D., Galia Rahav, M.D., Emilio Bouza, M.D., Christine Lee, M.D., Grant Jenkin, M.D., Werner Jensen, M.D., et al., for the MODIFY I and MODIFY II Investigators*. Bezlotoxumab for Prevention of Recurrent Clostridium difficile InfectionN Engl J Med 2017; 376:305-317
28.    Crobach MJ, Dekkers OM, Wilcox MH, Kuijper EJ: European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID): Data review and recommendations for diagnosing Clostridium difficile infection (CDI). Clin Microbiol Infect. 15:1053-1066 2009
29.    L Clifford McDonald, Dale N Gerding, Stuart Johnson, Johan S Bakken, Karen C Carroll, Susan E Coffin, Erik R Dubberke, Kevin W Garey, Carolyn V Gould, Ciaran Kelly, Vivian Loo, Julia Shaklee Sammons, Thomas J Sandora, Mark H Wilcox. Clinical Infectious Diseases, Volume 66, Issue 7, 19 March 2018, Pages e1–e48.
30.    Surawicz CM, Elmer GW, Speelman P, et al.: Prevention of antibiotic-associated diarrhea by Saccharomyces boulardii: A prospective study. Gastroenterology. 96:981-988 1989
31.    Cohen SH; Gerding DN; Johnson S; Kelly CP; Loo VG; McDonald LC; Pepin J; Wilcox MH. Clinical practice guidelines for Clostridium difficile infection in adults: 2010 update by the society for healthcare epidemiology of America (SHEA) and the infectious diseases society of America (IDSA).
32.    Paknikar R, Pekow J. Fecal microbiota transplantation for the management of Clostridium difficile infection. Surg Infect (Larchmt) 2018 October 09.
33.    Cohen SH, Gerding DN, Johnson S, et al.: Clinical practice guidelines for Clostridium difficile infection in adults: 2010 update by the Society of Healthcare Epidemiology of America (SHEA) and the Infectious Diseases Society of America (IDSA). Infect Control Hosp Epideiol. 31&431-455 2010