Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 9 2018

Ерадикация на Helicobacter pylori. Индикации и терапевтични режими

виж като PDF
Текст A
д-р Д. Димитров1, д-р А. Гоцева2
1Отделение по Гастроентерология, МБАЛ "Уни Хоспитал"; 2Лаборатория Вирусология, МБАЛ "Уни Хоспитал"


Helicobacter pylori (H. pylori, НР) е грам-негативен, спираловиден микроана­ерофилен бактерий, с изразен тропизъм към стомашната лигавица (Фиг. 1). Прикрепването и инвазията към стомашната мукоза се опосредстват от специални адхезивни молекули, експресирани върху бактериалната повърхност. H. pylori притежава способността да оцелява във висококиселинната стомашна среда и може да се развива дълго време без да предизвика специфични симптоми. Хроничната инфекция с НР води до атрофия и понякога до метапластични промени в стомаха. Изолира се от фецес, слюнка и зъбна плака.

Фигура 1: H. pylori (medportal.ru)

Helicobacter pylori е широко разпространен във всички континенти, като инфектираността на населението към днешни дни е около 50%. След идентифицирането му през 1982 г. от Marshall и Warren и първоначалния скептицизъм сред гастроентерологичната общност, следва лавинообразно натрупване на доказателства в полза на неговата патогенност. Днес е общоприето, че H. pylori е човешки патоген, който се разпространява от човек на човек и причинява хроничен активен гастрит при всички колонизирани субекти. Протичането на инфекцията може да бъде безсимптомно или да доведе до развитие на пептична язва, атрофичен гастрит, стомашен аденокарцином и лимфом на мукоза асоциираната лимфоидна тъкан (MALT). H. pylori се приема за основен етиологичен фактор при 90-100% от пациентите с дуоденална язва и при 60% от тези със стомашната язва. Честотата на язвената болест е 6-10% от населението, като съотношението между дуоденалната и стомашната язва е 4:1. Ерадикацията на H. pylori (НР) води до излекуване на гастрита и може да повлияе прогресията на късните усложнения или рецидиви. Поради тези причини H. рylori-асоциираният гастрит се счита за инфекциозно заболяване, независимо от стадия на болестта или наличието на симптоми.

Съвременните диагностични тес­тове за установяване на инфекция с HP се разделят на инвазивни (взимане на материал за изследване след извършване на гастроскопия) и неинвазивни (Табл. 1).

Таблица 1:

Инвазивни методи

Неинвазивни методи

Бърз уреазен тест

Серологично изследване

Хистологично изследване

Антигенен тест във фецес

Микробиологично изследване

13C-уреазен дихателен тест (UBT)

    

Стандартните терапии на инфекцията с H. pylori разчитат на антимикробни средства в комбинация с инхибитори на протонната помпа (РРI, ИПП). Първичната резистентност може значително да наруши ефикасността на ерадикационните режими.

Ерадикацията на H. pylori при пептична язва, атрофичен гастрит, нискостепенен MALT-лимфом, роднини от първа линия на пациенти със стомашен аденокарцином, позитивни за H. pylori, е абсолютно индицирано и залегнало в практиката на общопрактикуващи лекари и специалисти. В допълнение, лечение за H. pylori се препоръчва и при някои не толкова категорично дефинирани индикации, като диспепсия, прием на НСПВС, неясна желязодефицитна анемия, определени екстрагастроинтестинални заболявания.

Препоръчително е лечението на H. pylori при пациенти в млада възраст с неуточнена диспепсия в сравнение с монотерапия с ИПП или директно провеждане на горна ендоскопия. Ерадикацията води до дългосрочно облекчаване на диспептичната симптоматика при около 10% от тези пациенти в сравнение с плацебо или самостоятелно предписан антисекретор. Повлияването на симптомите отнема до 6 месеца, като това се приписва на времето, необходимо за излекуване на гастрита. Тази препоръка не важи в случаи, когато са налице алармиращи симптоми – загуба на тегло, дисфагия, манифестна хеморагия от ГИТ, желязодефицитна анемия (ЖДА), палпируема маса в корема. Тогава се налага провеждането на езофагогастродуоденоскопия (ЕГДС). Следва да се различават случаите на неизследвана диспепсия от тези с функционална диспепсия. С функционален характер се определят случаи, в които е налице диспептична симптоматика, но ендоскопски не се откриват мукозни промени. Функционална диспепсия съществува в отсъствие на H. pylori, като тогава може да се касае за изключване на H. pylori-асоцииран гастрит или за успешна ерадикация.

Употребата на аспирин и НСПВС увеличават риска от язвена болест при пациенти с H. pylori.

Медикаментозната и бактериалната нокса имат адитивен ефект по отношение на риска от настъпване на кръвоизлив от пептична язва. Ерадикацията на H. pylori се свързва с намалена заболеваемост от язвена болест при инцидентна, но не и при хронична употреба на НСПВС. Тъй като НСПВС, аспиринът и H. pylori са независими рискови фактори за пептична язва и нейните усложнения, се препоръчва тестуване за H. pylori при лечение с НСПВС на пациенти с анамнеза за язвена болест, и задължително лечение на позитивните за инфекция индивиди.

Връзката на H. pylori с идиопатичната ЖДА е многократно доказвана при възрастни и подрастващи.

Редица проучвания сочат, че ерадикацията на H. pylori повишава нивата на хемоглобина, особено в случаите с умерена или тежка анемия и нормална находка от ЕГДС или колоноскопия.

При възрастни с идиопатична тромбоцитопенична пурпура (ИТП) ерадикацията на H. pylori води до повишаване на броя на тромбоцитите. Пациенти с ИТП и атрофичен гастрит отговарят по-добре на антибиотично лечение. Препоръчва се в случаите с ИТП да се провежда тестуване за H. pylori (уреазен дихателен тест, фекален тест за H. pylori антиген или ендоскопско изследване + хистология) и пациенти с позитивен тест да се насочват за ерадикация.

Ерадикацията на H. pylori e първа линия на лечение за пациенти с локализиран стадий на стомашен MALT-лимфом. В ранните стадии (Lugano I/II) лимфомът може да бъде излекуван с ерадикация при 60-80% от случаите. При пациенти с транс­локация обаче ерадикационното лечение обичайно е неефективно и тогава е необходима адюнктивна или алтернативна терапия. Всички пациенти трябва да бъдат проследявани интензивно след ерадикация и при липса на отговор или прогрес на MALT-ома, да бъдат насочени за химио- или радиотерапия.

Обсъжда се връзката на инфекцията с H. pylori и CagA позитивност с редица състояния извън гастроинтестиналния домен. Описани са асоциации с атеросклероза, исхемичен мозъчен инсулт, болест на Алцхаймер, идиопатична болест на Паркинсон, както и негативна асоциация с бронхиална астма и други атопични състояния. Тези взаимовръзки обаче на този етап не са достатъчни за причинно-следствена или терапевтична теза.

В световен мащаб вече повече от десетилетие тройната комбинация, съдържаща РРI и Clarithromycin, е стандартна първа линия на лечение (Табл. 2).

Таблица 2: Терапевтични схеми за ерадикиране

Лечение първа линия

Режим

Лекарства/Дози

Продължителност (дни)

ПРЕПОРЪЧАНИ

Троен с Clarithromycin

ИПП (стандартна или двойна доза двукратно дневно) +

Clarithromycin (500 mg двукратно) + Аmoxicillin (1 g двукратно) или Мetronidazole (500 mg трикратно)

14

Четворен

Bismuth-съдържащ

ИПП (стандартна или двойна доза двукратно дневно) + Вismuth subcitrate (120–300 mg четирикратно) или subsalicylate (300 mg четирикратно) + Тetracycline (500 mg четирикратно) + Мetronidazole (250 mg четирикратно или 500 mg 3–4 пъти дневно)

10–14

Конкомитантна

ИПП (стандартна или двойна доза двукратно дневно) + Сlarithromycin (500 mg двукратно) + Аmoxicillin (1 g двукратно) + Metronidazole или Тinidazole (500 mg двукратно)

10–14

ПРЕДЛОЖЕНИ

Секвенциална

ИПП (стандартна доза двукратно дневно) + amoxicillin (1 g двукратно) ПОСЛЕДВАНО ОТ

ИПП + Сlarithromycin (500 mg двукратно) + Metronidazole или Тinidazole (500 mg двукратно)

5–7

 

5–7

Хибридна

ИПП (стандартна доза двукратно дневно) + Аmoxicillin (1 g двукратно) ПОСЛЕДВАНО ОТ

ИПП + Аmoxicillin + Сlarithromycin (500 mg двукратно) + Metronidazole или Тinidazole (500 mg двукратно)

7

 

7

Троен с Levofloxacin

ИПП (стандартна доза двукратно дневно) + Levofloxacin (500 mg дневно) + Аmoxicillin (1 g двукратно)

10–14

Секвенциална с Levofloxacin

ИПП (стандартна или двойна доза двукратно дневно) + Аmoxicillin (1 g двукратно) ПОСЛЕДВАНО ОТ

ИПП + Levofloxacin (500 mg дневно) + Metronidazole или Тinidazole (500 mg двукратно)

5–7

 

5 –7

    

В последните години се отчита спад в ефективността на посочения режим. Сред възможните обяснения за това са: къмплайънс на пациента, висок стомашен ацидитет, висок бактериален товар, особености на бактериалните щамове, но най-важ­ното е нарастващата резистентност на H. pylori към използваните антибиотици в схемите за ерадикация. По данни от проучване през 2016 г. на българска популация установените стойности за резистентност на H. pylori към антибактериални средства са били, както следва: Amo­xicillin 4%, Metronidazole 33.8%, Cla­­rith­romycin 28.1%, Levofloxacin 19.4%, Tet­racycline 3.7%, Rifampin 8.3%. Спо­ред препоръки на Европейската агенция по лекарствата (ЕМА), бактериалните видове се делят на три категории според чувствителността им към определени антибиотици: обичайно податливи (0-10% резистентност), непостоянно податливи (10-50% резистентност) и обичайно резистентни (>50% резистентност). H. pylori в момента за България спада към втората категория.

Съгласно Maastricht V консенсусните препоръки, в сила от 2016 г., за страни с висока (>15%) резистентност към Clarithromycin, се препоръчват четворни комбинации, съдържащи бисмутови соли или четворни конкомитантни режими (ИПП, Amoxicillin, Clarithromycin, нитроимидазол). В зони, където е налице висока двойна резистентност към Clarithromycin и Metronidazole, бисмут-съдържаща четворна комбинация се препоръчва като първа линия на лечение. С нарастване на честотата на двойно резистентните щамове H. рylori, се увеличава и значението на бисмут-съдържащите режими. Мета анализ на 35 проучвания с 4 763 пациенти показва, че бисмутовите соли (самостоятелно или в комбинация с антибактериални препарати) са безопасни и добре толерирани от пациентите. Ефикасността на четворните бисмут-съдържащи режими за 1-3 дни, 4 дни или 7 дни са били по-слабо ефективни от тези за 10-14 дни. Редица проучвания в различни райони докладват >90% успешна ерадикация с омепразол, бисмут, Metronidazole, Tetracycline за 10 дни.

С данните, с които разполагаме, терапевтичните очаквания могат да бъдат предвидени, когато са известни дяловете на резистентност сред щамовете H. pylori. В райони, където резистентността към Metronidazole е между 30% и 40%, резистентността към Clarithromycin трябва да бъде съответно между 50% и 40%, за да обезсмисли ефективността на конкомитантната терапия. Съгласно данните за българската популация, несъдържащият бисмут конкомитантен режим, предписан за 14 дни, е валидна алтернатива за лечение от първа линия, когато бисмут не може да бъде предписан по една или друга причина, тъй като честотата на двойно-резистентните щамове се очаква да бъде под 15%.

Секвенциалната терапия постига по-висока честота на успех срещу Clarithromycin-резистентни щамове спрямо 7- и 10-дневен троен режим, но не и срещу 14-дневен троен режим. Също така секвенциалният режим е с по-нисък успех в случаи с ре­зистентни на Clarithromycin щамове спрямо конкомитантна терапия.

В допълнение, той е по-сложен и изисква смяна на антибиотиците в хода на лечението, което снижава къмплайънса на пациентите. Конкомитантната терапия, от своя страна, е по-лесна за изпълнение и се толерира подобно на тройния режим.

Употребата на високи дози ИПП два пъти на ден повишава ефективността на ерадикация. С повишаване на рН на стомаха, бактериите навлизат в репликативна фаза, с което се увеличава чувствителността към Amoxicillin и Clarithromycin. Ролята на ИПП се подкрепя от няколко мета анализа, сочещи значително по-високи честоти на ерадикация при тройни режими с Clarithromycin и Amoxicillin или Metronidazole и двукратен прием на ИПП, в сравнение с еднократно даден ИПП. Също така, представителите на кавказката раса, поради високата честота на бързи метаболизатори (56-81%), постигат по-добри резултати при употреба на Есомепразол и Рабепразол, особено в случаите с двукратен прием на 40 mg Езомепразол.

В случаите, когато като първа линия на терапия е използвана тройна комбинация ИПП–Clarithromycin–Amoxicillin и не е пос­тигната ера­­ди­кация, следва да се очаква пър­вична или придобита резистентност към Clarithromycin, по­ради което повторението на същия терапевтичен режим трябва да се избягва. Вместо това се препоръчва лечение с четворна бисмут-съдържаща комбинация или флуорхинолон-съдържащ троен или четворен режим. Сравнителен анализ на ИПП–Levofloxacin–Amoxicillin спрямо четворна бис­мут-съдържаща терапия след неуспех с ИПП–Amo­xi­cillin–Clarithromycin, показва постигнати проценти на ерадикация съответно 76% и 78%, като в групата с Levofloxacin обаче честотата на нежелани лекарствени реакции е била по-ниска. Също така честотата на ерадикация при доза на Levofloxacin 500 mg/дн. (2х250 mg) е била съпоставима с тази при доза 1000 mg/дн. (2х500 mg), което обуславя предпочитането на нискодозовите режими. От друга страна, поради зачестяващите съобщения за първична резистентност към Levofloxacin, четворната бисмут-съдържаща терапия остава валидно лечение от втора линия. В допълнение, комбинирането на Levofloxacin и бисмутови соли в 14-дневна четворна терапия е валидна, ефективна (>90% успех), проста и безопасна стратегия за втора линия след неуспех на стандартна тройна терапия.

След неуспех на несъдържаща бисмут четворна комбинация, се препоръчва назначаването на четворна бисмут-съдържаща комбинация или флуорхинолон-съдържаща тройна или четворна комбинация. Важат същите съображения, както изложените по-горе, а именно, че Levofloxacin и Moxifloxacin постигат съответно над 78% и 71% успех освен в случаи с първична резистентност към флуорохинолони. Отново, поради синергичния ефект на бисмутовите соли с антибиотиците, добавянето на бисмут преодолява ре­зистентността към Clarithromycin и Levofloxacin.

При неуспех с бисмут-съдържащ четворен режим се препоръчва флу­ор­хинолон-съдържащ троен или четворен режим. Тройна комбинация с Moxifloxacin е с докладван 67% успех като лечение от втора линия след неуспех на четворна комбинация с бисмут. Алтернативно, комбинация с Levofloxacin е с доказана ефективност като втора линия след неуспех на Clarithromycin-съдържащ режим.

При неуспех и на втора линия на лечение, се препоръчва културелно изследване с изготвяне на антибио­грама или молекулярна детекция на генотипната резистентност с оглед подбора на антибактериални средства. В случаите, когато посочените изследвания са недостъпни, се допуска повторение на вече използван режим за по-дълъг период, класическа четворна бисмут-съдържаща комбинация или съчетание от ИПП, бисмутова сол и два неизползвани до момента антибиотика.


Заключение

Инфекцията с Helicobacter pylori е най-честата инфекция при човека. Среща се предимно в активна възраст и се свързва с развитието на значима гастродуоденална патология. Категорично е установена ролята на H. pylori в етиопатогенезата на язвената болест. Съвременните терапевтични режими коренно промениха прогнозата и поведението при язвена болест. Ерадикацията на H. рylori е предизвикателство за клиницистите, като терапевтичните възможности и поведение са в пряка зависимост от резистентността на този патоген към антибиотици.

 

  

 
 

книгопис:
1.    Malfertheiner P, Megraud F, O'Morain CA on behalf of the European Helicobacter and Microbiota Study Group and Consensus panel, et al Management of Helicobacter pylori infection-the Maastricht V/Florence Consensus Report Gut 2017;66:6-30.
2.    Chey WD, Leontiadis GI, Howde CW, et al. ACG Clinical Guideline: Treatment of Helicobacter pylori Infection. Am J Gastroenterol 2017; 112:212-238; doi:10.1038/ajg.2016.563; published online 10 January 2017.
3.    Boyanova L, Gergova G, Evstatiev I,et al. Helicobacter pylori resistance to six antibiotics by two breakpoint systems and resistance evolution in Bulgaria.Infect
4.    Dis (Lond)2016;48:56–62.
5.    McColl K. Helicobacter pylori infection. N Engl J Med 2010; 362:1597-1604 http://content.nejm.org.
6.    Feng L, Wen MY, Zhu YJ,et al. Sequential therapy or standard triple therapy for helicobacter pylori infection: an updated systematic review.Am J Ther2016;23: e880–93.
7.    He L, Deng T, Luo H. Meta-analysis of sequential, concomitant and hybrid therapy for Helicobacter pylori eradication. Intern Med 2015;54:703-10.
8.    Vallve M, Vergara M, Gisbert JP,et al. Single vs. double dose of a proton pump inhibitor in triple therapy for Helicobacter pylori eradication: a meta-analysis.
9.    Aliment Pharmacol Ther2002;16:1149-56.
10.    Di Caro S, Fini L, Daoud Y,et al. Levofloxacin/amoxicillin-based schemes vs quadruple therapy for Helicobacter pylori eradication in second-line. World
1.    J Gastroenterol 2012;18:5669-78.
2.    Gisbert JP, Romano M, Gravina AG,et al. Helicobacter pylori second-line rescue therapy with levofloxacin- and bismuth-containing quadruple therapy, after failure of standard triple or non-bismuth quadruple treatments.Aliment Pharmacol Ther 2015;41:768-75.
3.    López-Góngora S, Puig I, Calvet X,et al. Systematic review and meta-analysis: susceptibility-guided versus empirical antibiotic treatment for Helicobacter pylori infection. J Antimicrob Chemother 2015;70:2447-55.

Терапевтични схеми за ерадикиране