Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 9 2018

Глутенова ентеропатия и асоциирани с нея автоимунни и други заболявания

виж като PDF
Текст A
д-р Цветелина Великова, дм
Клинична имунология, УБ „Лозенец“, гр. София


Глутеновата ентеропатия (ГЕ) или т.нар. целиакия, често е придружена от разнообразни извънчревни прояви, което я определя като повече системно заболяване, отколкото ограничено до стомашно-чревния тракт. Това се обяснява главно с факта, че ГЕ принадлежи към групата на автоимунните заболявания.

Целиакията е едно от малкото автоимунни заболявания с известна етиология, свързана с трайна непоносимост към глутен. През последните десетилетия са постигнати забележителни резултати в диагностиката и проследяването на болните, включително за атипичните и асимптоматични пациенти, които са най-често възрастни лица. Присъствието на няколко, свързани с глутеновата ентеропатия (ГЕ), заболявания дава насоки при диагностицирането на олигосимптоматични пациенти, както и роднини на пациенти с ГЕ. Причините за появата на свързаните с ГЕ заболявания са разнообразни; някои споделят близка генетична база, като диабет тип 1; докато други имат подобни патогенни механизми, а трети са с неизвестна причина. Някои от най-често асоциираните с ГЕ диагнози са представени на Табл. 1.

При пациентите с ГЕ и техните роднини от първа степен се съобщава за значително по-голямо разпро­странение на други автоимунни заболявания (АИЗ) в сравнение с други лица, като приблизителната честота на АИЗ при лицата с ГЕ са до 15%. При пациентите с целиакия ранната диагностика при наличие на фамилна анамнеза за АИЗ е от решаващо значение за намаляване или избягване на усложненията. Започването на диета без глутен (безглутенова диета, БГД) има протективен ефект. От друга страна, при роднини на пациенти с ГЕ възникването на други АИЗ се повишава с възрастта. Обрат­но, значимо увеличение на разпространението на ГЕ е документирано при индивиди с други АИЗ.

Таблица 1: Честота на заболявания при пациенти с целиакия и при други лица в популацията (P<.0001)

Заболяване

При пациенти

с целиакия (%)

При пациенти

без целиакия (%)

Повишен риск при пациенти с целиакия

Мигрена

18,6

4,1

5,5

Тревожни разстройства

25,9

8,7

4,0

Артрит

28,9

8,4

4,9

Дерматитис херпетиформис

1,3

0,0

4563,5

Чернодробно заболяване

23,2

4,2

7,1

Гастроезофагеална рефлуксна болест

36,8

13,0

4,5

Еозинофилен езофагит

0,6

0,1

8,8

Атрофичен гастрит

3,9

0,1

8,0

Глосит

0,4

0,1

4,4

Панкреатит

15,8

0,7

25,0

Други заболявания на панкреаса

17,2

1,1

19,0

Малкомозъчна атаксия

0,1

0,0

4,1

Аутизъм

4,0

0,2

19,9

Колит

25,9

4,2

8,4

Синдром на Търнър

0,1

0,0

17,8

Синдром на Даун

0,6

0,1

8,1

Общ вариабилен имунодефицит

0,2

0,0

10,2

     
   
Асоциация с други гастроинтестинални заболявания

Различни чернодробни заболявания са наблюдавани при пациенти с ГЕ, като промените в черния дроб са описани за пръв път от Hagander и сътрудници и по-късно потвърдени в няколко проучвания, при които са открити абнормни чернодробни ензимни тестове в над 20% от случаите. Обратно, при пациенти с необяснимо повишаване на нивата на чернодробните ензими се установило, че при 10% от тях промените се дължат на ГЕ. Леките чернодробни изменения обикновено изчезват след приложение на БГД. В други случаи се открива клинично значима чернодробна болест и при тях се прилага и друго лечение освен диетата. Освен това, няколко проучвания показват връзка между ГЕ и автоимунни чернодробни заболявания, като първична билиарна цироза, автоимунен хепатит и първичен склерозиращ холангит.

Неалкохолният стеатохепатит е много често срещано заболяване (до 25%) в общата популация и появата му при пациенти с ГЕ е при около 3% от тях. Самата ГЕ е свързана с 6-кратно повишен риск от „омазняване“ на черния дроб. БГД помага да се нормализират нивата на черно­дробните ензими, но ефектът върху тъканното увреждане не е ясен. Напоследък се предполага, че самият неалкохолен стеатохепатит е свързан с повишена пропускливост на червата, причинена от нарушаване на междуклетъчните връзки в лигавицата. Подобен механизъм с повишена чревна пропускливост, но с преминаване на глиадин през лигавицата, е описан при ГЕ патогенеза.

Скорошно проучване установява високо разпространение на ГЕ при пациенти с болест на Уилсън. Въпреки че тази връзка се счита за рядка и не е напълно анализирана, при пациенти с ГЕ са съобщени аномалии в метаболизма на мед, като нарушено усвояване от червата и нива в урината по-високи от тези при здрави контроли. Съобщени са и случаи на синдром на Budd Chiari, обструкция на чернодробната вена и други при пациенти с целиакия, особено от Северна Африка или Южна Европа. Това състояние е свързано с недо­стиг на протеин С и антитромбин III, малабсорбция на витамин К, намален синтез на коагулационни фактори, зависими от този витамин, като протеин С или протеин S. Напоследък се предполага, че наличието на антитела срещу фосфатидилсерин и/или протромбин при пациенти с целиакия могат да са причината за предразположението им към хиперкоагулация.

Описано е, че пациентите с ГЕ имат повишен риск от възникване както на остър, така и на хроничен панкреатит, изчислен между 1.59-5.34 пъти, като рискът се повишава с всяка изминала година от диагностицирането на ГЕ. Трябва да се отбележи, че екзокринната панкреатична недо­статъчност е свързана с персистираща диария при възрастни пациенти с целиакия. Механизмите, които могат да обяснят връзката между панкреасно заболяване и ГЕ, включват нарушена секреция на хормони, заболявания на тънкото черво, промени в чревните ендокринни клетки, намаляване на прекурсорите на панкреатични ензими, структурни промени в панкреаса с атрофия на ацинарните клетки и фиброза на жлезата, което води до нарушена панкреатична екзокринна функция, папиларна стеноза и общи имунологични промени и при двете заболявания.

Няколко съобщения описват връзка между ГЕ и микроскопичния колит. Около 15% от тях имат ГЕ и обрат­но, при 4% от пациентите с ГЕ е открит микроскопски колит, което е 70-кратно повишен риск за индивидите с ГЕ в сравнение с общата популация. Следователно, ГЕ трябва да се изключи при всички пациенти с микроскопичен колит, особено ако диарията не се повлиява от конвенционалното лечение.


Асоциация с автоимунни ендокринни заболявания

Асоциацията между ГЕ и автоимунния инсулино-зависим захарен диабет (ЗД) е един от най-интензивно изследваните. Диагнозата на двете заболявания често е едновременно или често ГЕ е установена след диагностицирането на диабет. Честотата на ГЕ сред пациентите с тип 1 ЗД се изчислява приблизително на 4% (между 2% до 11%), като рискът е най-висок при начало на диабет в детството (възраст <4 години) и при по-дълга продължителност на диабета. Обратно, описано е, че ГЕ също се свързва с повишен риск от последващ тип 1 ЗД преди 20-годишна възраст (коефициент на риск 2.4). Едно от обясненията за тази асоциация е споделени рискови HLA генотипове. Приблизително 90% от пациентите с тип 1 ЗД имат DQ2 или DQ8 алели в сравнение с 40% от общата популация. Хомозиготността по DR3-DQ2 при пациенти с тип 1 ЗД носи 33% риск за наличие на анти-tTG автоантитела, и обрат­ното, по-малко от 2% от пациентите, които нямат DQ2 или DQ8, имат автоантитела, характерни за ГЕ. При пациентите с двете заболявания БГД предотвратява изоставането в растежа при децата и води до по-добър метаболитен контрол на диабета.

Освен това, БГД има защитен ефект по отношение на сърдечно-съдовите усложнения при пациентите с тип 1 ЗД, повлиява положително костния метаболизъм (намалява остеопенията) и инфертилитета, върху които неблагоприятно влияят и двете подлежащи заболявания.

ГЕ се открива с повишена честота при пациенти с автоимунно заболяване на щитовидната жлеза (болест на Грейвс и тиреоидит на Хашимото), като честотата варира от 2% до 7%. Установено е, че пациенти на БГД могат да развият автоимунно увреждане на щитовидната жлеза, което предполага, че премахването на глутена от храната не ги защитава. Други проучвания докладват намаляване на тиреоидните антитела след 2 или 3 години нормализиране на функцията на щитовидната жлеза след 1 година спазване на БГД.

Съвместното съществуване на ГЕ и автоимунно заболяване на щитовидната жлеза се обяснява с няколко механизма, като например обща генетична предразположеност и асоцииране на двете заболявания с гена, кодиращ CTLA-4. Освен това е доказано, че anti-tTG IgA антителатa реагират с тиреоидната тъкан и това може да допринесе за развитието на заболяване на щитовидната жлеза при пациентите с ГЕ. По отношение на болестта на Адисън е установено, че те са рискови за развитие на ГЕ (честота на асоциация между двете 5-12%), а сред пациентите с ГЕ рискът да развият болест на Адисън е 11 пъти по-голям спрямо други лица. Описано е, че БГД не променя естествения ход на болестта на Адисън.


Асоциация с дерматологични заболявания

Най-характерното кожно заболяване, асоциирано с ГЕ и често неправилно наричано „кожна форма на целиакията“, е дерматитис херпетиформис (болестта на Дюринг). При тези болни е възможно серологичното тестване за антитела, характерни за ГЕ, както и преминаването на БГД, което води до дълготрайна ремисия на заболяването. Някои случаи на алопеция ареата, свързани с ГЕ, също са съобщени. Прилагането на БГД при тези пациенти обаче дава различни резултати и не във всички случаи е описано възстановяването на растежа на космите. Връзката между витилиго и ГЕ е противоречива и неясна. Дерматомиозитът е друго автоимунно заболяване, характеризиращо се с еритематозни и едематозни промени в кожата и мускулна слабост. Някои доклади предлагат връзка между това състояние и ГЕ, както и резултати на повлияване от БГД.


Асоциация с неврологични заболявания

Първото проучване на проучване на пациенти с потвърдена биопсично ГЕ и неврологичен дефицит е публикувано от Кук и Смит през 1966 г. Оттогава е опи­сан широк спектър от неврологични прояви, свързани с ГЕ, и честота на разпространение приблизително от 10 до 12%. Глутеновата атаксия и периферната невропатия са най-често срещаните неврологични прояви, които могат да се появят дори при отсъствие на промени в лигавицата и чревни симптоми. Глутен-свързаната атаксия може да се дефинира като спорадична атаксия, предизвикана от поглъщането на глутен, с положителни серумни антиглиадинови антитела със или без ентеропатия при биопсия на дванадесетопръстника. Това заболяване обикновено се проявява с чиста церебеларна (малкомозъчна) атаксия или рядко в комбинация с миоклонус, тремор и др. В проучване на Hadjivassiliou и сътр. се съобщава, че атаксията, свързана с ГЕ, представлява 36% от случаите на идиопатична спорадична атаксия; 72% от тези пациенти са носители на HLA-DQ2 алела, но само 24% от тях са имали чувствителна към глутен ентеропатия, както и само 13% са съобщавали за гастроинтестинални симптоми. Един от механизмите, участващи в патогенезата на глутеновата атаксия, е кръстосаната реактивност на целиакия-асоциирани антитела с антигенни епитопи върху клетките на Purkinje. Освен това анти-tTG изоформа 6 антитела (IgG и IgA) са наблюдавани при пациенти с глутенова атаксия, независимо дали имат чревно засягане. Хистологични изследвания на мозъчната тъкан показва церебрални IgA депозити, които съдържат TG-6. Така тези антитела са чувствителен и специфичен маркер за глутенова атаксия, като техните титри намаляват или изчезват с прилагане на БГД.

Периферната невропатия, свързана с ГЕ, е симетрична сензомоторна аксонална невропатия и обикновено се проявява с чувство за изгаряне, мравучкане и изтръпване в ръцете и краката, с дистална сензорна загуба. Описано е, че чувствителността към глутен може да бъде етиологията на 34% от случаите с идиопатична невропатия, като голямо проучване с пациенти от шведския национален регистър потвърждава връзката между ГЕ и последващо възникнала полиневропатия (3.4 пъти повишен риск), както и че, полиневропатията е рисков фактор за последващо възникване на ГЕ (5.4 пъти повишен риск).

Ранната диагностика и спазването на БГД може да подобри и двете неврологични прояви, въпреки че този ефект не се наблюдава във всички случаи. Отговорът на диетата може да зависи от продължителност­та на заболяването преди диагностицирането на ГЕ. Загубата на Purkinje клетки в малкия мозък в резултат на продължително излагане на глутен е необратима. Обратно, ранното лечение е най-вероятно да обърне или стабилизира неврологичното заболяване.
неврологични демиелинизиращи заболявания също са описани като свързани с ГЕ, като множествена склероза още през 1965 г. Въпреки че се препоръчва БГД, дългосрочният ефект от диетата не е ясен.


Асоциация с ревматологични заболявания

Описана е повишена честота на следните заболявания при ГЕ – син­дром на Сьогрен (4.5% до 15% ) без облекчаване на симптомите от БГД и с необходимост от лечение на ревматологичното заболяване; системен лупус еритематозус (3 пъти по-висок риск за възникване) и обща генетична предпоставка от HLA-B8 и HLA-DR3 алелите; ювенилен идио­патичен артрит (2.5% до 7%) със значително повишен риск за възникването му при роднини на пациенти с целиакия; ревматоиден артрит (недоказана асоциация); псориазис (4.34%), като в някои случаи БГД може да подобри кожните лезии без допълнително фармакологично лечение, особено при пациенти с наличие на целиакия-асоциирани антитела.


Асоциация с други заболявания

Някои сърдечно-съдови заболявания, като дилатативната кардиомиопатия, може да бъде асоциирана с ГЕ (до 5.7%), макар наскоро повишеният риск (1.73 пъти) да бе обявен за статистически незначим. Въпреки това при тези пациенти БГД може да има благоприятен ефект с подобряване на ехокардиографските параметри, както и качеството на живот. Асоциацията между двете заболявания може да се обясни както с хранителни дефицити (желязо, карнитин), така и чрез възпалителни и автоимунни механизми. ГЕ е свързана с повишена чревна пропускливост, което води до повишена системна абсорбция на различни антигени и инфекциозни агенти, които могат да причинят увреждане на миокарда чрез имуномедиирани механизми. Нарушението на миокарда може да се дължи и на кръстосана реакция на антитела срещу антигени, присъстващи в тънките черва и миокарда. Малък брой случаи документират ефекта на БГД върху кардиологичното заболяване.

Саркоидозата (идиопатична грану­ло­матозна болест вследствие на имунен отговор към неидентифицирани антигени) засяга главно белите дробове и се асоциира с редица автоимунни заболявания, като ГЕ води до повишен риск за възникване на саркоидоза (4.03 пъти), а предхождаща саркоидоза до 3.58 пъти по-висок риск от възникване на ГЕ.

Съществува асоциация и между идиопатичната тромбоцитопенична пурпура и ГЕ, описана още през 1982 г. Предполага се, че общият механизъм между двете заболявания е генетичен и свързан със системата HLA. Установено е, че ГЕ пациенти имат 1.91 пъти повишен риск да развият гореспоменатата пурпура. Споменатата склонност към хиперкоагулация при пациентите с ГЕ може да доведе до развитие на тромбоемболизъм, загуба на бременност, инфаркт на тънкото черво, предсърдно мъждене, синдром на Budd-Chiari, тромбоза на порталната и далечната вена и други сърдечно-съдови заболявания. Нивата и активността на анти-фосфолипидните антитела се увеличават при пациенти с целиакия и може също да играят патогенна роля за тромбофилията, свързана с това заболяване.

ГЕ може да се характеризира с повишена смъртност, дължаща се основно на усложненията на самото заболяване, а именно рефрактерната ГЕ и свързания с ентеропатията Т-клетъчен лимфом, което е рядко усложнение (<1% от лимфомите) с лоша прогноза. Рефрактерната целиакия е форма на ГЕ, при която няма хистологично подобрение в лигавицата след най-малко 12 месеца на строга БГД. Има два типа рефрактерна целиакия като петгодишната честота на преживяемост е между 80% и 96% при пациентите с тип 1, но само между 40% и 58% при пациенти с тип 2. Петгодишната преживяемост спада между 8% и 20% при пациенти с тип 2, които развиват лимфом. Въпреки че честотата на развитие на лимфом е докладвана като рядка в общата популация (1 на 106 човек-години), се установява, че се проявява при 60% до 80% от пациентите с тип 2 рефрактерна ГЕ в рамките на 5 години. Вторичен лимфом може да възникне и при пациенти с ГЕ на строга БГД, като симптомите включват обостряне на класическите симптоми на ГЕ (коремна болка, диария и необяснима загуба на тегло). Съпътстващото наличие на треска и нощно изпотяване заедно с лабораторни изследвания (хипоалбуминемия, анемия и повишена лактатна дехидрогеназа), насочват към това състояние. Средната възраст при диагностициране на лимфом, асоцииран с Т-клетки в червата, е 60 години, с подобна честота при мъжете и жените. При пациентите с такъв лимфом, диагностициран преди ГЕ, връзката между тях може да бъде предложена чрез откриване на целиакия-специфични антитела (напр. EMA, anti-tTG), въпреки че последните често изчезват след като рефрактерното състояние е напълно развито.


Заключение

Общопрактикуващите лекари, гастроентеролозите и други специалисти помнят, че ГЕ може да дебютира с извънчревни прояви и асоциираните с целиакия заболявания могат да се появят както по време на диагностицирането, така и по време на еволюцията на заболяването. Прилагането на БГД подобрява цялостния клиничен курс на целиакията, както и на повечето от другите свързани заболявания. В някои случаи (като например анемията с дефицит на желязо) БГД допринася за справянето с този проблем. При други заболявания (като ЗД тип 1) БГД позволява по-добър контрол на заболяването, а при трети – адекватното придържане към БГД може да забави еволюцията им, особено ако се приложи в ранен стадий на заболяването.
  
  
  
   
  
книгопис:
1.    Eugenia Lauret and Luis Rodrigo, “Celiac Disease and Autoimmune-Associated Conditions,” BioMed Research International, vol. 2013, Article ID 127589, 17 pages, 2013.
2.    Sapone, J. C. Bai, C. Ciacci et al., “Spectrum of gluten-related disorders: consensus on new nomenclature and classification,” BMC Medicine, vol. 10, article 13, 2012.
3.    S. L. Neuhausen, L. Steele, S. Ryan et al., “Co-occurrence of celiac disease and other autoimmune diseases in celiacs and their first-degree relatives,” Journal of Autoimmunity, vol. 31, no. 2, pp. 160–165, 2008.
4.    J. Cosnes, C. Cellier, S. Viola et al., “Incidence of autoimmune diseases in celiac disease: protective effect of the gluten-free diet,” Clinical Gastroenterology and Hepatology, vol. 6, no. 7, pp. 753–758, 2008.
5.    D. Larizza, V. Calcaterra, C. Klersy et al., “Common immunogenetic profile in children with multiple autoinmune diseases: the signature of HLA-DQ pleiotropic genes,” Autoimmunity, vol. 45, no. 6, pp. 470–475, 2012.
6.    Vaknin, R. Eliakim, Z. Ackerman, and I. Steiner, “Neurological abnormalities associated with celiac disease,” Journal of Neurology, vol. 251, no. 11, pp. 1393–1397, 2004. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
7.    M. Hadjivassiliou, R. Grünewald, B. Sharrack et al., “Gluten ataxia in perspective: epidemiology, genetic susceptibility and clinical characteristics,” Brain, vol. 126, no. 3, pp. 685–691, 2003.