Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 9 2018

Новости в лекарствената терапия на напредналия малигнен меланом

виж като PDF
Текст A
роф. д-р Петранка Троянова
УМБАЛ „Царица Йоанна – ИСУЛ”, МУ-София


Медико-социалното значение на малигнения меланом (ММ) се определя от нарастващата му честота сред белите популации в света, засягането на лицата в трудоспособна възраст и високата смъртност, която предизвиква. ММ обхваща около 4% от всички злокачествени кожни неоплазии, но е отговорен за 80% от смъртните случаи, свързани с тези заболявания. „Малкият черен тумор” успешно отстоява и днес своята печална слава на един от най-агресивните тумори в човешката патология[3].

Съвременните диагностични методи дават възможност за по-ранното откриване на заболяването. Своевременното и адекватно оперативно лечение може да осигури висока 5-годишна преживяемост на болните с начални, тънки меланоми (Tis-T1), но прогнозата на болните с метастатична меланомна болест е лоша. Средната продължителност на живота при болните с малигнен меланом (ММ) в стадий IV е около 7 месеца, а 5-годишната преживяемост е под 10%[1,2].

Лечението на метастазиралия меланом е трудно и представлява истинско предизвикателство. Оперативното лечение и лъчелечението намират място в комплексното му третиране, но водещо значение има системната лекарствена терапия. Повече от три десетилетия след първоначалното му одобрение от FDA през 1975 г. дакарбазинът продължава да бъде стандарт за лечение на болните с метастатична меланомна болест (ММБ), въпреки ниските нива на терапевтичния отговор (8-10%) и липсата на доказано удължаване на преживяемостта.
Новите изследвания в областта на туморната биология и имунологията доведоха до разработването на нови таргетни агенти и обещаващи имунотерапевтични средства, които подобряват преживяемостта без прогресия и общата преживяемост при пациенти с ММБ. Провежданите клинични проучвания показват, че двата нови класа лекарства (киназните инхибитори и имуно-терапевтичните антитела) могат да осигурят значим терапевтичен отговор и удължаване на преживяемостта спрямо химиотерапията. Днес около 40-50% от болните, лекувани с анти PD-1 имунотерапия, живеят 3 години, а 28% от пациентите, получаващи комбинирана таргетна терапия (BRAF+MEK инхибитор), са живи 5 години.

ММ са нехомогенна група меланоцитни тумори с индивидуални клинични и молекулярни характеристики. Класическите системи за класификация на ММ са ограничени по отношение на прогнозата и предикцията на терапевтичния отговор, което налага създаването на нова система за класификация на заболяването, включваща биологичните и молекулярни аспекти на болестта, известни към настоящия момент.

ММ са много хетерогенни по своята природа в резултат на молекулярните промени, настъпващи при развитието на болестта. Ето защо няма "един модел на лечение, който да подхожда максимално ефективно за всички ММ". В сравнение с други видове тумори, меланомът има изключително висока честота на придобитите мутации[4].

Някои молекулни събития са по-чести и предоставят на клинициста възможност да коригира лечението на отделния пациент, прилагайки персонализиран подход. В зависимост от субклетъчното ниво, тези събития могат да бъдат категоризирани в рамките на една система, включваща три отделни слоя. Входният слой – плазмена мембрана (І) се състои от лиганди и повърхностни рецептори. При стимулиране чрез стъпково ензимно активиране, сигналът се предава през втория слой – сигнален слой (ІІ), следвайки два основни маршрута – пътя на митоген активираната протеинкиназа (MAPK) и пътя на фосфоинозитид 3-киназата (PI3K). Сигнализиращата каскада завършва с активиране или инхибиране на транскрипционни фактори в ефекторния слой (ІІІ), контролиращи специфичната генна транс­крипция и водещи до специфичните биологични ефекти.

Идентифицирането на молекулните събития, водещи до прогресията на ММ, дава основата за молекулярната класификация на меланома. Тази система, основаваща се на статуса на трите гена, често мутирали в меланома (BRAF, RAS и NF1), категоризира меланомите в различни класове, с важни терапевтични последици[4]:

а. Клас 1 (с клинично приложими изменения):

  • BRAF, CDK, MDM2/p53 взаимодействие и PI3K7 AKT/mTor инхибитори за BRAF положителни тумори
  • MEK, CDK, PI3K7 AKT/mTor инхибитори за RAS позитивни тумори
  • PI3K7 AKT/mTor инхибитори за NF1 позитивни меланоми
  • C-Kit, PKC, CDK, MDM2/p53 взаимодействие и PI3K7 AKT/mTor инхибитори за тройно отрицателни.

б. Клас 2 (с транслационно приложими изменения, които изискват още допълнителни доказателства, за да се подкрепи използването им при вземането на решения):

  • ERK, IDH1 и (PPP6C) Aurora киназни инхибитори за BRAF и RAS позитивен меланом
  • MEK, ERK и инхибитори на IDH1 за NF1
  • IDH1 за тройно отрицателни тумори

в. Клас 3 (с предклинични доказателства, показващи биологичната важност, но все още без доказано клинично значение) биомаркери ARID2-подобни хроматинови ремодели (синтетична смърт) за трите вида меланоми и (BCL2) BH3 миметици за тройно отрицателни меланоми.

Важно е да се отбележи, че имунната инфилтрация статистически корелира с по-благоприятна прогноза, независимо от геномния подтип, поради което използването на стратегии за имунотерапия се включва в клас 1 (клинично приложима промяна).


Таргетна терапия

Проектът за човешкия геном допринесе значително за извършване на мащабни изследвания на ДНК. В резултат от това се идентифицираха високочестотни мутации в онкогените BRAF и NRAS, които активират Ras-Raf-MEK-ERK (MAPK) пътя. Над 50% от ММ съдържат мутации, които активират този сигнален път, поради което той се превръща в главен терапевтичен таргет, срещу който се насочват лекарствените селективни инхибитори[4].

Сигналният път Ras-Raf-MEK-ERK (MAPK)[3] е особено важен, защото външни сигнали от растежни фактори и от околната микросреда чрез него могат да повлияят върху пролиферацията на меланомните клетки, диференциацията и клетъчната смърт. BRAF-генът кодира BRAF-протеина, критичен компонент на MAPK-сигналния път. Мутации в BRAF, които усилват "винаги включената" конституционна активност в BRAF, се срещат в около 50% от ММ. Докато 20-30% от BRAF див тип меланомите се задвижват от мутации в NRAS, а мутациите в МЕК или KIT са рядко срещани[1]. Този клъстер от активиращи мутации в гените на МАРК пътя води до разработването на лекарства за инхибиране на този път.

Най-честата BRAF соматична мутация в кожните меланоми, лакализирани предимно по закритите части на тялото, особено нодуларни и повърхностно разпространяващи се ММ, е BRAF V600E. Тя е резултат от заместване на глутаминовата киселина с валин при аминокиселина 600 в гена, кодиращ серин-треонин протеин киназа BRAF V600E и обхваща над 50%[3,4]. Втората най-разпространена BRAF мутация е BRAF V600K (заместване на лизин с валин), което представлява 5-6% от мутациите[3]. При пациенти под 30 години 80% от меланомите имат BRAF мутация, а при болните над 70 години тя се открива само в 20% от туморите[1]. Друга докладвана мутация в ММ засяга NRAS-гена, среща се значително по-рядко (10-20%) и се изключват взаимно с BRAF[3]. NRAS-мутиралите меланоми обикновено възникват на кожата, изложена на слънце, имат усилен растеж, по-често са дебели и могат да имат по-лоша прогноза. Генетични аберации, засягащи тирозин киназа-подобната KIT са редки и се срещат главно в лигавичните, акралните и локализираните по откритите части на тялото меланоми, но обикновено липсват в меланомите на закритите части[1,3]. Повечето пациенти с увеални меланоми носят мутации на GNAQ (47%) или GNA11 (37%) гени, които също активират MAPK пътя. Рядко се срещат и мутации в сигналния път PI3K/PTEN/AKT (AKT)[3].

Вемурафениб е първата BRAF-инхибиторна терапия за BRAF мутирал меланом. Неговото приложение предизвиква впечатляващи резултати при болни, които са били вече лекувани, като терапевтичният отговор (намаляване и/или стабилизиране на тумора) достига общо до 80%[1].

Обективни, бързи и понякога изненадващи пълни отговори се наблюдават при около 50% от мета­статичните меланоми, но след определен период могат да се развият терапевтична резистентност и рецидиви. Въпреки че терапията с таблетната форма обикновено се понася добре, понякога се усложнява от странични ефекти, като фоточувствителност и бързо развиващи се бенигнени и дори малигнени кератиноцитни кожни лезии[4].

Дабрафениб е вторият, по-късно одобрен BRAF инхибитор. Той има подобен антитуморен ефект (като вемурафениб) и по-лека фоточувствителност, но предизвиква по-често прояви на пирексия. MEK инхибиторите (MEK-i) блокират парадоксалната активация на NRAS в клетки без мутации. Добавянето на MEK инхибитори (като трамениб и кобиметиниб) води до по-значими подобрения в преживяемостта и по-редки случаи на кератиноцитни лезии, въпреки че пирексията е по-честа. В момента комбинираната терапия с двойно инхибиране на BRAF и МЕК е приета като стандартно лечение за напреднал BRAF мутирал меланом[4].

Иматиниб мезилат, орален инхибитор на KIT, показва кратък жизнен ефект при KIT мутирал MM, но няма ефект при увеалните меланоми[4].

ИМУНОТЕРАПИЯ

Имунотерапията радикално промени лечението на метастатичната меланомна болест. Ипилимумаб (моноклонално антитяло), насочено срещу CTLA-4, е първият имунотерапевтичен медикамент, който постига подобряване на преживяемостта в сравнение с традиционната химио­терапия и е одобрен от FDA през 2011 г. По-късно одобрените PD-1 таргетни терапии – ниволумаб (2014 г.) и пембролизумаб (2015 г.), показват по-добра ефективност и по-ниска токсичност.

Комбинираната PD-1 и CTLA-4 блокада подобрява постигнатите резултати, но увеличава токсичността. Съществуват много въпроси относно дозите и последователността на които престои да бъде отговорено[5].


CTLA-4-насочени терапии

CTLA-4, описан за първи път от Brunet et al., 1987, е тип I трансмембранен гликопротеин, член на CD28 семейството на рецепторите, експресирани на повърхността на Т-клетките[5]. При свързването на CD80/CD86 на антиген представящи клетки, CTLA-4 доставя силен инактивиращ сигнал към Т-клетките. CTLA-4 е от съществено значение за предотвратяването на тежки автоимунни процеси, но туморните клетки се възползват от това, като механизъм за избягване на имунния контрол. Блокадата на CTLA-4 постоянно активира Т-клетките, пре­ди­звиквайки имунна реакция срещу неоплазмата. Клиничното приложение на CTLA-4-блокиращите антитела причиниха радикална промяна на стратегията за лечението на ММ.

ММ е основният тумор, при който е оценена ефикасността на CTLA-4 таргетната терапия. В клиничните проучвания първоначално са използвани три моноклонални антитела: CP-642,570 (оттеглено поради тромбоцитопения); тремелимумаб (CP-642,206); ипилимумаб (MDX-010).

Ипилимумаб, CTLA-4-специфично IgG1 моноклонално антитяло, блоки­ра свързването на CTLA-4 със CD-80 и CD-86, с което се задейства имунен отговор срещу тумора. Данните от проведените проучвания показват, че това лекарство подобрява общата преживяемост при пациенти с напреднал злокачествен меланом в стадий IV спрямо химиотерапията. При ММ в стадий III сред оперативно лечение като адювантна терапия ипилимумаб подобрява преживяемостта без рецидив спрямо плацебо, въпреки че IFN-α-2b продължава да бъде стандарт.

PD-1 е инхибиторен рецептор от голямото CD28 семейство на Т-клетъчните регулатори. Експресира се главно върху антиген-стимулирани Т-клетки, както и в В-клетки, моноцити, Tregs и NK клетки. PD-1 регулира имунитета на множество фази на имунен отговор, предизвиквайки сигнализация надолу по веригата, която инхибира пролиферацията на Т-клетки, освобождаването на цитокини и цитотоксичността[5].

Блокадата на PD-1 или PD-L1 или тяхното взаимодействие чрез моноклонални антитела може да възроди изчерпаните Т-клетки (като TIL) и да предизвика тяхната експанзия, продукцията на цитокини и цитолитичните функции, водещи до убиване на туморни клетки. Следователно, PD-1 функционира като чек-пойнт на ефекторния стадий на имунния отговор и се различава от CTLA-4 при ограничаване на Т-клетъчното активиране. През последните години е установено, че PD-1/PD-L1 пътят играе важна роля в тумор-индуцираната имуносупресия в ММ и все по-често се използва като терапевтичен таргет при тази болест и други напреднали злокачествени заболявания. ММ е първата неоплазма, в който беше тествана PD-L1-PD-1 блокада. Две моноклонални антитела, насочени срещу PD-1, а именно пемпролизумаб и ниволумаб, са показали клинична ефикасност[5].

Пембролизумаб е хуманизирано IgG4 моноклонално антитяло, високоселективно за PD-1 и първоначално е оценено във фаза І проучване KEYNOTE-001[5]. В обобщен анализ на 411 пациенти с напреднал меланом, общият терапевтичен отговор е 34% и се запазва след 81% проследяване за средно 18 месеца. Медианата обща преживяемост е 25.9 месеца. Пембролизумаб е по-добре поносим от ипилимумаб с 3-5 пъти по-ниска честота на нежеланите реакции (13.3% за пембролизумаб 10 mg/kg всеки 2 седмици, 10.1% за пембролизумаб 10 mg/kg на всеки 3 седмици и 19.9% за ипилимумаб) и по-рядко прекратяване на лечението[5].

Ниволумаб е напълно хуманизирано IgG4 моноклонално антитяло, което нарушава взаимодействието PD-1 с неговите лиганди PD-L1 и PD-L2[5].

Данните от проведените изпитвания показват, че PD-1 инхибиторите показват по-високи нива на отговор от ипилимумаб, с по-добра поносимост и по-малко тежки нежелани реакции.


Имунотерапевтични комбинации

Комбинираната блокада на PD-1 и CTLA-4 постигна по-изразени антитуморни резултати, отколкото блокадата на отделните пътищата в предклинични модели. Съвременните проучвания, оценяващи комбинации от имунотерапии, предполагат, че тази стратегия може да постигне по-добри резултати при ММ, въпреки че тежката токсичност и повишените разходи могат да ограничат употребата им. Фаза III CheckMate 067 проучването разкрива, че комбинираното лечение с нивулумаб и ипилимумаб е по-ефективно от самостоятелното им приложение по отношение на общия терапевтичен отговор и преживяемостта без прогресия, въпреки че повече от 50% от пациентите са имали токсичност от 3-4-та степен[5].

Приложението на имунотерапията радикално промени лечението на метастатичния меланом. Системното приложение на моноклонални антитела, блокиращи взаимодействията CTLA-4/B7 и PD-1/PD-L1 е по-ефективно и по-безопасно от традиционната химиотерапия.

Едновременното приложение на лекарства, насочени срещу различни имунни инхибитори дори би могло да постигне още по-високи резултати, макар токсичността значително да се увеличава.

Имунотерапията явно постига по-добри ефекти при ММ спрямо много други злокачествени неоплазми. Това вероятно е резултат от вродената имуногенност на меланомите с техните по-високи мутационни натоварвания в сравнение с останалите тумори. Натоварването с мутация е маркер, който в бъдеще, вероятно ще бъде включен в клиниката, като предиктивен за имунотерапията.


Предиктивни маркери

Основните клинични проучвания показват, че относително малък процент от пациентите постигат продължителни ремисии. Търсенето на биомаркери, идентифициращи болните, които имат голяма вероятност да се възползват благоприятно от таргетните терапии, със сигурност ще бъде основна тема на изследванията през следващите години.

Няколко клинични показатели се използват като предиктори на терапевтичните отговори спрямо имунотерапията и BRAF/MEK инхибиторите.

Високи нива на лактат дехидрогеназа (ЛДХ), тежко общо състояние, вкл. коморбидност, множество метастази с различна локализация и мозъчните метастази  – това са клиничните параметри, свързани с по-лош терапевтичен отговор[4].

През последните две десетилетия напредъкът в откриването и характеризирането на циркулиращите туморни клетки (CTCs) и циркулиращата туморна ДНК (ctDNA) в плазмата и серума на раковите пациенти (вкл. тези с напреднал меланом) революционизира оценката на геномните биомаркери. Течната биопсия е неинвазивен тест, използващ диагностичния и прогностичен потенциал на CTC и ctDNA, за да осигури модифицирана молекулна информация, която преди това е получавана само от туморна тъкан[4].


Заключение

Създадените и одобрени след 2010 г. нови противотуморни лекарства, (като киназните инхибитори и имуно-терапевтичните антитела) промениха категорично прогнозата при пациентите с метастатична меланомна болест. Идентифицирането на MAPK-киназния път и развитието на RAF-селективните инхибитори може да се счита за крайъгълен камък в историята на меланомната терапия.

Свидетели сме на драматични промени в лечението и контрола на ММ през последното десетилетие, довели до значителни ползи за пациентите. С напредване на научните изследвания ще се разширяват възможностите за преминаването към персонализирано лечение, насочено повече към конкретния пациент, основано на специфични маркери и мутации.

 

 

 

 
книгопис:
1.    Gedye C., Hogg D., Butler M., et al: New treatments for metastatic melanoma. CMAJ 2014. DOI:10.1503/cmaj.130989.
2.    Maverakis E.,Cornelius L., Bowen G. et al: Metastatic Melanoma – A Review of Current and Future Treatment Options, Acta Derm Venereol 2015; 95: 516–524.
3.    Shah D., Dronca R.:Latest Advances in Chemotherapeutic, Targeted and Immune Approaches in the Treatment of Metastatic Melanoma, Mayo Clin Proc. 2014 April ; 89(4): 504–519. doi:10.1016/j.mayocp.2014.02.002.
4.    Hildur Helgadottir H., Drakensjö I., Girnita A.: Personalized Medicine in Malignant Melanoma: Towards Patient Tailored Treatment, Front. Oncol. 2018, Vol 8, article 202 doi: 10.3389/fonc.2018.00202.
5.    Arasanz H., Lacalle A., Lecumberri M. Et al: Immunotherapy in malignant melanoma: recent approaches and new perspectives, Melanoma Manag.(2017) 4(1), 39–48.