Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2019

Актуални препоръки за оценка на риска и диагноза на фамилната хиперхолестеролемия

виж като PDF
Текст A
А. Николов¹, М. Цекова², К. Костов², Т. Дреновски³
¹Научно-изследователски институт, МУ, гр. Плевен; ² Катедра „Пропедевтика на вътрешните болести“, МУ,
гр. Плевен; ³Студент по медицина, МУ, гр. Плевен



Диагностични критерии

Диагнозата на фамилната хиперхолестеролемия (ФХ) се основава на пет основни критерия:

  • Фамилна история.
  • Клинични данни за преждевременна коронарна артериална болест (КАБ).
  • Преглед и изследване за ксантоми и корнеален аркус.
  • Много висок LDL холестерол при няколко изследвания.
  • При мутации доказани от медицин­ски генетици.

Вторичните причини за хиперлипидемия трябва да бъдат отхвърлени чрез изследване на чернодробни ензими, бъбречна функция и хормони на щитовидната жлеза. В допълнение към построяването на фамилно родословно дърво, е нужен и систематичен преглед за наличие на сухожилни и туберозни ксантоми и корнеален аркус. Сонографската оценка на ахилесовото сухожилие повишава възможността за откриване на ксантоми. Въпреки че тоталният серумен холестерол е ≥8 mmol/L (≥6 mmol/L при деца), нивата на триглицеридите и НDL са по принцип незабележими. Наличието на триглицеридемия не изключва диагнозата ФХ. Другите причини за хипертриглицеридемия обаче трябва да бъдат оценени и лекувани при необходимост[1].

Критериите на DLCN (Dutch Lipid Cli­nic Network) са препоръчителни, за да се установи клиничната диагноза за ФХ. Сред субекти с дефинитивна или вероятна диагноза ФХ, и по-специално тези със сигурна клинична диагноза за ксантома и/или висок холестерол в комбинация с фамилна история за преждевременно коронарно артериално заболяване, молекулярно-генетично изследване е препоръчително. При наличие на мутация, причиняваща ФХ от генетичните изследвания, е редно да се предложат такива изследвания на всички роднини от първа линия.


Оценка на риска и рисковите фактори

Трябва да се отбележи, че калкулаторите за риск (като SCORE или US Framingham Risk Score) са неподходящи за оценка на риска при ФХ, тъй като тези пациенти са със значително по-висок риск поради високите нива на LDL през голяма част от живота им. Въпреки това не всички пациенти с ФХ развиват атеросклероза и коронарна сърдечна болест до такава степен. Следователно, за развитието на коронарна сърдечна болест участват и други рискови фактори (освен нивата на LDL) и тяхната оценка е важна за определяне на вероятността за КАБ. Важен проблем е, че поради високите нива на LDL при пациентите с ФХ най-често се развива КАБ, а цереброваскуларните заболявания са по-чести при пациенти с хипертония и атеросклероза на долните крайници, по-често при пушачи[2].


Концепции за натрупването на LDL холестерол

Холестеролното обременяване илюстрира необходимостта от ранно лечение и контрол. LDL холестерол­ното обременяване на 55-годишен субект без ФХ е обикновено 160 mmol, като това е достатъчно за развитие на КAБ. За индивид с хетерозиготна ФХ това LDL холестеролно обременяване се достига на възраст около 35 години, ако не е лекуван пациент, и до 48 години, ако е с контролиран LDL холестерол от 18-годишна възраст, и до 53, ако е контролиран от 10-годишна възраст. Нелекуван пациент с хомозиготна ФХ ще достигне същото LDL холестеролно обременяване до 12.5-годишна възраст.

Мъжете развиват КАБ преди жените. Нещо повече, артериалната хипертония, захарният диабет, тютюнопушенето и високите нива на триглицериди/нисък НDL холестерол са добре установени допълнителни рискови фактори за развитие на ФХ. В допълнение, липопротеин а [Lp(a)] може да бъде висок при клинично установени хомозиготи или хетерозиготи с ФХ. Добре известно е, че високите нива на липопритеин а [Lp(a)] повишават риска за развитие на сърдечно-съдови заболявания[3]. Поради факта че високите нива на Lp(a) значително увеличават риска за сърдечно-съдови заболявания при хора, които вече са с екстремно висок риск заради ФХ, допълнителното агресивно понижение на нивата на LDL със статини и други медикаменти трябва да се има предвид. При тези пациенти и при такива, които са с тежка атеросклероза и/или КАБ се препоръчва провеждане на липопротеинова афереза.


Асимптомна атеросклероза

Оценката на риска може да бъде подобрена чрез използването на образни методи за откриване на симптоматична атеросклероза при индивиди с междинен риск в гайдлайните от 2012 г. на European Society of Cardiology (ESC) за превенция на сърдечно-съдовите заболявания. Въпреки че пациентите с ФХ са с по-голям риск, той е значително вариабилен, което означава, че оценката на атеросклерозата трябва да се провежда и при хора с асимптомна ФХ или при тези, чиято фамилна история е неясна. Образните методи за изследване са също полезни при откриване на калцификати и стеноза на аортната клапа, което често се получава при хомозиготи с ФХ и при хора с високи Lp(a) нива.

Достъпните методи за откриване на асимптомна коронарна атеросклероза включват: електро- и ехокардиография при натоварване, коронарен калциев скор, СТ-ангиография. В някои гайдлайни се подценява важността на неинвазивните образни методики за оценка и контрол на атеросклерозата при асимптомна ФХ. Работната електро- и ехокардиография трябва да бъдат зачетени при оценка на риска при ФХ с висок риск[4]. Симптоматичните пациенти трябва веднага да бъдат пренасочени към специалист.

Калцификацията на коронарните артерии се използва като маркер за атеросклерозата, тъй като калциевият скор е пропорционален на атеросклеротичния товар на плаката и риска за сърдечно-съдово заболяване. С най-новите технологии облъчването е по-ниско от 1 mSV. Калцификацията на коронарните артерии и наличието и тежестта на атеросклерозата, открита чрез компютърна томография, може да детектира пациенти с ФХ, с повишен сърдечно-съдов риск, които вероятно имат нужда от по-интензивна терапия за понижаване на холестерола. Въпреки това липсата на данни не трябва да е противопоказание за терапия, понеже може да има дифузно некалцифицирани плаки при такива пациенти. Важно е да се отбележи, че наличието на коронарна калцификация не е същото като наличие на коронарна лезия, тъй като специфичността за наличие на ≥50% стеноза е 50%. Ангиография чрез компютърна томография до този момент не е препоръчителна за оценка на риска.


Каскаден, опортюнистичен и универсален скрининг

Най-подходящ подход за откриване на ФХ е каскадният скрининг на членове на семейството на вече диагностицирани случаи. Тези случаи могат да бъдат открити чрез опортюнистични или прицелни систематични скрининги, насочвани от фамилната история за преждевременно развитие на КАБ, и хиперхолестеролемия сред пациенти на възраст <55/60 години при мъже/жени с КАБ в болнични условия; DLCN критериите трябва да се използват за поставяне на клинична диагноза. Универсален скрининг при деца често е бил предлаган, но засега е приложен само в Словения при деца на възраст 5 години.
За да са максимално ефективни каскадните скрининги, те трябва да са систематични, централно координирани в специализиран център и проведени, използвайки комбинация от липидни плазмени профили и генетични тестове. В случай че причинената мутация е непозната или няма възможност за генетични изследвания, скринингът може да бъде проведен само чрез липидните плазмени профили[5].

Каскадните тестове при семейства с позната причинена мутация са провеждани значително успешно вХоландия в последните 15 години с помощта на обучени изследователи в сферата на генетиката.

Друг обещаващ, но все още нетестван прицелен подход, е всички деца да преминат през скрининг за ФХ, например около времето за имунизация и след това при деца с общ холестерол >6 mmol/L (или >95-ти персентил), за да се осъществи „обратен” каскаден скрининг, като се тестват и родителите им. Този метод се основава на факта, че стойностите на LDL холестерол се различават много по-добре при мутационно-позитивна и мутационно-негативна ФХ при деца в сравнение с възрастни. В случай че родителите не са кръвни роднини, тестването на ДНК на децата представлява етична дилема. Също така, поради това, че малка част от населението има ФХ не е ясно дали този подход е приложим[6,7].


Прицелни нива за LDL холестерол

ESC/EAS ръководствата препоръчват следните стойности за LDL холестерол при ФХ[1]:

  1. Деца <3.5 mmol/L (<135 mg/dL).
  2. Възрастни <2.5 mmol/L (<100 mg/dL).
  3. Възрастни с КАБ или диабет <1.8 mmol/L (<70 mg/dL).

Тези нива са препоръчителни и за хетерозиготната и хомозиготната ФХ, независимо от възрастта. При деца и възрастни хомозиготи тези стойности са изключително трудни за постигане със сегашните медикаменти[7].

По етични причини не са провеждани рандомизирани клинични проучвания, документиращи ползите от използването на липидопонижаващи медикаменти при ФХ, въпреки това прицелните стойности при лечението са базирани на резултатите от големи проучвания с липидопонижаваши медикаменти при индивиди без ФХ. Главната цел на терапията е LDL холестеролът и намаляването на сърдечно-съдовата и общата смъртност, правопропорционално на степента на редуцирането на LDL[8,9]. Всеки 1 mmol/L намаление се асоциира със съответните 22% намаление на сърдечно-съдова смъртност и 12% намаление на общата смъртност за 5 години. Всички нелекувани с ФХ над 40-годишна възраст трябва да попаднат в групата на пациентите с много висок кардиоваскуларен риск, тъй като те са били с високи нива на LDL холестерол още от самото раждане[10].
   
 

 

   
книгопис:
1.    Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease. European Heart Journal (2013) 34, 3478–3490.
2.    Reiner Z, Catapano AL, De BG, Graham I, Taskinen MR, Wiklund O, Agewall S, Alegria E, Chapman MJ, Durrington P, Erdine S, Halcox J, Hobbs R, Kjekshus J, Filardi PP, Riccardi G, Storey RF,Wood D. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J 2011;32:1769–1818
3.    Minhas R, Humphries SE, Davies D, Lee P, McDowell I, Neil A, Qureshi N, Rowlands P, Seed M, Stracey H, Thorogood M, Watson M, Barbir M, Lucassen A, Parke A, Wierzbicki A, Williams H, Wray R, Shaw E, Turnbull N, DeMott K, Kathoria M, Nunes V, Nherera L, Ritchie G. UK NICE Guideline on Identification and Management of FH (CG71). Internet. http://www.nice.org.uk/CG071 (30 March 2013).
4.    Huijgen R, Vissers MN, Defesche JC, Lansberg PJ, Kastelein JJ, Hutten BA. Familial hypercholesterolemia: current treatment and advances in management. Expert Rev Cardiovasc Ther 2008;6:567–581.
5.    Raal FJ, Santos RD. Homozygous familial hypercholesterolemia: current perspectives on diagnosis and treatment. Atherosclerosis 2012;223:262–268.
6.    Civeira F. Guidelines for the diagnosis and management of heterozygous familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis 2004;173:55–68.
7.    Chapman MJ, Ginsberg HN, Amarenco P, Andreotti F, Boren J, Catapano AL, Descamps OS, Fisher E, Kovanen PT, Kuivenhoven JA, Lesnik P, Masana L, Nordestgaard BG, Ray KK, Reiner Z, Taskinen MR, Tokgozoglu L, Tybjaerg-Hansen A,Watts GF. Triglyceride-rich lipoproteins and high-density lipoprotein cholesterol in patients at high risk of cardiovascular disease: evidence and guidance for management. Eur Heart J 2011;32:1345–1361.
8.    Jansen AC, van Aalst-Cohen ES, Tanck MW, Trip MD, Lansberg PJ, Liem AH, van LennepHW, Sijbrands EJ, Kastelein JJ. The contribution of classical risk factors to cardiovascular disease in familial hypercholesterolaemia: data in 2400 patients. J Intern Med 2004;256:482–490.
9.    2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. European Heart Journal. doi:10.1093/eurheartj/ehw106
10.    2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. European Heart Journal, Volume 37, Issue 39, 14 October 2016, Pages 2999–3058, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehw272

Диагностични критерии
Диагнозата на фамилната хиперхолестеролемия (ФХ) се основава на пет основни критерия:
Фамилна история.
Клинични данни за преждевременна коронарна артериална болест (КАБ).
Преглед и изследване за ксантоми и корнеален аркус.
Много висок LDL холестерол при няколко изследвания.
При мутации доказани от медицин­ски генетици.
Вторичните причини за хиперлипидемия трябва да бъдат отхвърлени чрез изследване на чернодробни ензими, бъбречна функция и хормони на щитовидната жлеза. В допълнение към построяването на фамилно родословно дърво, е нужен и систематичен преглед за наличие на сухожилни и туберозни ксантоми и корнеален аркус. Сонографската оценка на ахилесовото сухожилие повишава възможността за откриване на ксантоми. Въпреки че тоталният серумен холестерол е ≥8 mmol/L (≥6 mmol/L при деца), нивата на триглицеридите и НDL са по принцип незабележими. Наличието на триглицеридемия не изключва диагнозата ФХ. Другите причини за хипертриглицеридемия обаче трябва да бъдат оценени и лекувани при необходимост[1].
Критериите на DLCN (Dutch Lipid Cli­nic Network) са препоръчителни, за да се установи клиничната диагноза за ФХ. Сред субекти с дефинитивна или вероятна диагноза ФХ, и по-специално тези със сигурна клинична диагноза за ксантома и/или висок холестерол в комбинация с фамилна история за преждевременно коронарно артериално заболяване, молекулярно-генетично изследване е препоръчително. При наличие на мутация, причиняваща ФХ от генетичните изследвания, е редно да се предложат такива изследвания на всички роднини от първа линия.
Оценка на
риска и рисковите фактори
Трябва да се отбележи, че калкулаторите за риск (като SCORE или US Framingham Risk Score) са неподходящи за оценка на риска при ФХ, тъй като тези пациенти са със значително по-висок риск поради високите нива на LDL през голяма част от живота им. Въпреки това не всички пациенти с ФХ развиват атеросклероза и коронарна сърдечна болест до такава степен. Следователно, за развитието на коронарна сърдечна болест участват и други рискови фактори (освен нивата на LDL) и тяхната оценка е важна за определяне на вероятността за КАБ. Важен проблем е, че поради високите нива на LDL при пациентите с ФХ най-често се развива КАБ, а цереброваскуларните заболявания са по-чести при пациенти с хипертония и атеросклероза на долните крайници, по-често при пушачи[2].
Концепции за натрупването на LDL холестерол
Холестеролното обременяване илюстрира необходимостта от ранно лечение и контрол. LDL холестерол­ното обременяване на 55-годишен субект без ФХ е обикновено 160 mmol, като това е достатъчно за развитие на КAБ. За индивид с хетерозиготна ФХ това LDL холестеролно обременяване се достига на възраст около 35 години, ако не е лекуван пациент, и до 48 години, ако е с контролиран LDL холестерол от 18-годишна възраст, и до 53, ако е контролиран от 10-годишна възраст. Нелекуван пациент с хомозиготна ФХ ще достигне същото LDL холестеролно обременяване до 12.5-годишна възраст.
Мъжете развиват КАБ преди жените. Нещо повече, артериалната хипертония, захарният диабет, тютюнопушенето и високите нива на триглицериди/нисък НDL холестерол са добре установени допълнителни рискови фактори за развитие на ФХ. В допълнение, липопротеин а [Lp(a)] може да бъде висок при клинично установени хомозиготи или хетерозиготи с ФХ. Добре известно е, че високите нива на липопритеин а [Lp(a)] повишават риска за развитие на сърдечно-съдови заболявания[3]. Поради факта че високите нива на Lp(a) значително увеличават риска за сърдечно-съдови заболявания при хора, които вече са с екстремно висок риск заради ФХ, допълнителното агресивно понижение на нивата на LDL със статини и други медикаменти трябва да се има предвид. При тези пациенти и при такива, които са с тежка атеросклероза и/или КАБ се препоръчва провеждане на липопротеинова афереза.
Асимптомна атеросклероза
Оценката на риска може да бъде подобрена чрез използването на образни методи за откриване на симптоматична атеросклероза при индивиди с междинен риск в гайдлайните от 2012 г. на European Society of Cardiology (ESC) за превенция на сърдечно-съдовите заболявания. Въпреки че пациентите с ФХ са с по-голям риск, той е значително вариабилен, което означава, че оценката на атеросклерозата трябва да се провежда и при хора с асимптомна ФХ или при тези, чиято фамилна история е неясна. Образните методи за изследване са също полезни при откриване на калцификати и стеноза на аортната клапа, което често се получава при хомозиготи с ФХ и при хора с високи Lp(a) нива.
Достъпните методи за откриване на асимптомна коронарна атеросклероза включват: електро- и ехокардиография при натоварване, коронарен калциев скор, СТ-ангиография. В някои гайдлайни се подценява важността на неинвазивните образни методики за оценка и контрол на атеросклерозата при асимптомна ФХ. Работната електро- и ехокардиография трябва да бъдат зачетени при оценка на риска при ФХ с висок риск[4]. Симптоматичните пациенти трябва веднага да бъдат пренасочени към специалист.
Калцификацията на коронарните артерии се използва като маркер за атеросклерозата, тъй като калциевият скор е пропорционален на атеросклеротичния товар на плаката и риска за сърдечно-съдово заболяване. С най-новите технологии облъчването е по-ниско от 1 mSV. Калцификацията на коронарните артерии и наличието и тежестта на атеросклерозата, открита чрез компютърна томография, може да детектира пациенти с ФХ, с повишен сърдечно-съдов риск, които вероятно имат нужда от по-интензивна терапия за понижаване на холестерола. Въпреки това липсата на данни не трябва да е противопоказание за терапия, понеже може да има дифузно некалцифицирани плаки при такива пациенти. Важно е да се отбележи, че наличието на коронарна калцификация не е същото като наличие на коронарна лезия, тъй като специфичността за наличие на ≥50% стеноза е 50%. Ангиография чрез компютърна томография до този момент не е препоръчителна за оценка на риска.
Каскаден, опортюнистичен и универсален скрининг
Най-подходящ подход за откриване на ФХ е каскадният скрининг на членове на семейството на вече диагностицирани случаи. Тези случаи могат да бъдат открити чрез опортюнистични или прицелни систематични скрининги, насочвани от фамилната история за преждевременно развитие на КАБ, и хиперхолестеролемия сред пациенти на възраст <55/60 години при мъже/жени с КАБ в болнични условия; DLCN критериите трябва да се използват за поставяне на клинична диагноза. Универсален скрининг при деца често е бил предлаган, но засега е приложен само в Словения при деца на възраст 5 години.
За да са максимално ефективни каскадните скрининги, те трябва да са систематични, централно координирани в специализиран център и проведени, използвайки комбинация от липидни плазмени профили и генетични тестове. В случай че причинената мутация е непозната или няма възможност за генетични изследвания, скринингът може да бъде проведен само чрез липидните плазмени профили[5]. Каскадните тестове при семейства с позната причинена мутация са провеждани значително успешно в Холандия в последните 15 години с помощта на обучени изследователи в сферата на генетиката.
Друг обещаващ, но все още нетестван прицелен подход, е всички деца да преминат през скрининг за ФХ, например около времето за имунизация и след това при деца с общ холестерол >6 mmol/L (или >95-ти персентил), за да се осъществи „обратен” каскаден скрининг, като се тестват и родителите им. Този метод се основава на факта, че стойностите на LDL холестерол се различават много по-добре при мутационно-позитивна и мутационно-негативна ФХ при деца в сравнение с възрастни. В случай че родителите не са кръвни роднини, тестването на ДНК на децата представлява етична дилема. Също така, поради това, че малка част от населението има ФХ не е ясно дали този подход е приложим[6,7].
Прицелни нива за LDL холестерол
ESC/EAS ръководствата препоръчват следните стойности за LDL холестерол при ФХ[1]:
Деца <3.5 mmol/L (<135 mg/dL).
Възрастни <2.5 mmol/L (<100 mg/dL).
Възрастни с КАБ или диабет <1.8 mmol/L (<70 mg/dL).
Тези нива са препоръчителни и за хетерозиготната и хомозиготната ФХ, независимо от възрастта. При деца и възрастни хомозиготи тези стойности са изключително трудни за постигане със сегашните медикаменти[7].
По етични причини не са провеждани рандомизирани клинични проучвания, документиращи ползите от използването на липидопонижаващи медикаменти при ФХ, въпреки това прицелните стойности при лечението са базирани на резултатите от големи проучвания с липидопонижаваши медикаменти при индивиди без ФХ. Главната цел на терапията е LDL холестеролът и намаляването на сърдечно-съдовата и общата смъртност, правопропорционално на степента на редуцирането на LDL[8,9]. Всеки 1 mmol/L намаление се асоциира със съответните 22% намаление на сърдечно-съдова смъртност и 12% намаление на общата смъртност за 5 години. Всички нелекувани с ФХ над 40-годишна възраст трябва да попаднат в групата на пациентите с много висок кардиоваскуларен риск, тъй като те са били с високи нива на LDL холестерол още от самото раждане[10]. n


книгопис:
1.    Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease. European Heart Journal (2013) 34, 3478–3490.
2.    Reiner Z, Catapano AL, De BG, Graham I, Taskinen MR, Wiklund O, Agewall S, Alegria E, Chapman MJ, Durrington P, Erdine S, Halcox J, Hobbs R, Kjekshus J, Filardi PP, Riccardi G, Storey RF,Wood D. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J 2011;32:1769–1818
3.    Minhas R, Humphries SE, Davies D, Lee P, McDowell I, Neil A, Qureshi N, Rowlands P, Seed M, Stracey H, Thorogood M, Watson M, Barbir M, Lucassen A, Parke A, Wierzbicki A, Williams H, Wray R, Shaw E, Turnbull N, DeMott K, Kathoria M, Nunes V, Nherera L, Ritchie G. UK NICE Guideline on Identification and Management of FH (CG71). Internet. http://www.nice.org.uk/CG071 (30 March 2013).
4.    Huijgen R, Vissers MN, Defesche JC, Lansberg PJ, Kastelein JJ, Hutten BA. Familial hypercholesterolemia: current treatment and advances in management. Expert Rev Cardiovasc Ther 2008;6:567–581.
5.    Raal FJ, Santos RD. Homozygous familial hypercholesterolemia: current perspectives on diagnosis and treatment. Atherosclerosis 2012;223:262–268.
6.    Civeira F. Guidelines for the diagnosis and management of heterozygous familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis 2004;173:55–68.
7.    Chapman MJ, Ginsberg HN, Amarenco P, Andreotti F, Boren J, Catapano AL, Descamps OS, Fisher E, Kovanen PT, Kuivenhoven JA, Lesnik P, Masana L, Nordestgaard BG, Ray KK, Reiner Z, Taskinen MR, Tokgozoglu L, Tybjaerg-Hansen A,Watts GF. Triglyceride-rich lipoproteins and high-density lipoprotein cholesterol in patients at high risk of cardiovascular disease: evidence and guidance for management. Eur Heart J 2011;32:1345–1361.
8.    Jansen AC, van Aalst-Cohen ES, Tanck MW, Trip MD, Lansberg PJ, Liem AH, van LennepHW, Sijbrands EJ, Kastelein JJ. The contribution of classical risk factors to cardiovascular disease in familial hypercholesterolaemia: data in 2400 patients. J Intern Med 2004;256:482–490.
9.    2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. European Heart Journal. doi:10.1093/eurheartj/ehw106
10.    2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. European Heart Journal, Volume 37, Issue 39, 14 October 2016, Pages 2999–3058, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehw272