Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2019

Ефекти на бета блокерите при хронична сърдечна недостатъчност

виж като PDF
Текст A
Р. Иванова, М. Шумкова, Кр. Петков, Д. Василев
Клиника по кардиология, УМБАЛ „Александровска”, Катедра вътрешни болести, МУ-София


Бета-блокерите са крайъгълният камък на терапията на сърдечната недостатъчност (СН). Хроничното активиране на симпатикусовата нервна система има ключова роля в прогресията на СН, водейки до фиброзни процеси, некроза и апоптоза на кардиомиоцитите, поява на ритъмни нарушения. Няколко мултицентрови рандомизирани проучвания (COPERNICUS с карведилол, CIBIS-II с бизопролол и MERIT-HF с метопролол) доказаха по безпорен начин благоприятния ефект на бета-блокерите върху преживяемостта, заболеваемостта и хоспитализациите, качеството и продължителността на живота на пациентите с хронична СН с редуцирана фракция на изтласкване (СНрФИ)[1-3].

Резултатите от проучването CIBIS ІІ показаха, че приложението на bisoprolol в таргетна доза 10 mg намалява общата смъртност при пациенти със СН с 34%, внезапната сърдечна смърт – с 44%; всички хоспитализации – с 20%, както и хоспитализациите в резултат на влошаваща се СН с 36%[2].

Благоприятните ефекти на β-блокерите се дължат на техните антиисхемични и антиаритмични свойства, понижение на хемодинамичното натоварване на сърцето, блокиране на кардиотоксичните ефекти на катехоламините, предотвратяване на апоптозата и прогресивната миокардна дисфункция и камерно ремоделиране[4]. Убедителните резултати на рандомизираните проучвания превърнаха β-блокерите от противопоказан клас медикаменти при лечение на СН, поради техния негативен инотропен ефект, в незаменим елемент от медикаментозната терапия на пациентите със СНрФИ. Лечението с β-блокери намалява общите и сърдечно-съдови хоспитализации, подобрява функционалния клас и води до забавено влошаване на СН. Този благоприятен ефект се наблюдава в различните субгрупи пациенти по отношение на възраст, пол, функционален клас, левокамерна фракция на изтласкване (ЛКФИ), при исхемична или неисхемична етиология. В съвременните препоръки за лечение на СН се препоръчва дългосрочно лечение с β-блокери, прибавени към АСЕ-инхибитор, с цел да се намали смъртността (степен на препоръка І, ниво на доказателственост В)[5]. При лечението на СН се прилагат четири β-блокера, а именно bisoprolol, carvedilol, metoprolol succinate или nebivolol (степен на препоръка І, ниво на доказателственост А). Техните ефекти при СН се дължат главно на бета1 блокадата на фона на АСЕ-инхибицията. Резултатите от проучването CIBIS 3 показаха, че β-блокерите, като медикаменти на първа линия, са толкова ефективни, колкото и АСЕ-инхибиторите, като медикаменти на първа линия, по отношение на понижението на заболеваемостта и смъртността при умерена и тежка СН[6]. Въпреки доказания ефект на β-блокерите при лечението на СН с ЛК систолна дисфункция, все още има редица дискутабилни въпроси по отношение на избора на β-блокера:

  • класически бета1 селективен β-блокер или с вазодилатиращи свойства (карведилол);
  • относно титрирането на β-блокера до таргетната сърдечна честота или таргетната доза, чийтоблагоприятен ефект е показан в големите рандомизирани проучвания;
  • дали подобряват прогнозата при пациенти със СН и предсърдно мъждене или тези със запазена ФИ на изтласкване >50%;
  • какъв е ефектът при СН с междинна ФИ (40-49%).

Резултатите от проведен наскоро мета-анализ, използвайки индивидуалните пациентски данни от 11 рандомизирани проучвания на ефектите на β-блокерите при пациенти със СН, според ФИ и сърдечния ритъм, дават отговор на част от тези въпроси[7]. В мета-анализа са включени 14 262 пациенти със средна ЛКФИ 27%, от които 575 с ЛКФИ 40-49% и 244 с ЛКФИ ≥50%) в синусов ритъм и проследени за период от 1.3 години. Получените резултатите показаха, че β-блокерите намаляват общата и сърдечно-съдова смъртност във всички групи, освен при тази с ЛКФИ ≥50%. При пациентите със СН с междинна ФИ, смъртен изход настъпва при 21 от 292 случаи (7.2%) от рандомизираните пациенти на терапия с β-блокер и при 35 от 283 (12.4%) от тези на плацебо (HR 0.59, 95% CI 0.34-1.03). Сърдечно-съдовата смъртност е с честота 4.5% (13/292) на фона на β-блокер и 9.2% (26/283) на плацебо (HR 0.48, 95% CI: 0.24-0.97). В рамките на една година след рандомизацията, ЛКФИ нараства при терапия с β-блокер във всички групи в синусов ритъм, с изключение на тази с ФИ ≥50%. Отделно са анализирани и 3 050 пациенти със СН и предсърдно мъждене (ПМ). При тях терапията с β-блокер води до повишение на ЛКФИ в случаите с изходна ЛКФИ под 50%, но не повлиява прогнозата. В обобщение, резултатите на извършения мета-анализ показват, че при болните със СН и синусов ритъм, и междинна ЛКФИ (40-49%) ефектите на β-блокерите върху общата и сърдечно-съдова смъртност са подобни на тези, наблюдавани при пациентите с ЛКФИ <40%. Бета-блокерите повишават ЛКФИ и намаляват сърдечно-съдовата смъртност при всички пациенти с ЛКФИ <50%.


Бета-блокери при пациенти със систолна СН и предсърдно мъждене

Въпросът за различния ефект на β-блокерите върху смъртността при пациенти със СН и редуцирана ФИ и предсърдно мъждене (ПМ) се проучва в редица мета-анализи. От една страна, при тези пациенти е налице по-висока смъртност и честота на хоспитализации, а от друга – липсват достатъчно данни каква трябва да бъде оптималната сърдечна честота на фона на СН и предсърдно мъждене (ПМ). Все още няма ясни доказателства дали β-блокерите при пациенти със СН със систолна дисфункция и ПМ са такива, както при пациентите в синусов ритъми и СНнФИ. Резултатите от извършения мета-анализ на четири проучвания (US-Carvedilol, CIBIS-II, MERIT-HF и SENIORS), включващ 8 680 пациенти със СН с ФИ <40%, от които 19% (n=1677) с ПМ показаха, че β-блокадата не намалява смъртността и не редуцира честотата на хоспитализациите за СН при пациентите с ПМ (OR 1.11; 95% CI 0.85-1.47, p=0.44) за разлика от пациентите със синусов ритъм (OR 0.58; 95% CI 0.49-0.68; p<0.0001). Ефектът на лечението с β-блокери върху смъртност и хоспитализации при пациенти със СНрФИ и ПМ е оценен за първи път в най-голямото рандомизирано проучване AF-CHF (Atrial Fibrillation-Congestive Heart Failure trial), включващо 1 376 пациенти (средна възраст 70±11 години, 81% мъже и средна ЛКФИ 27±6%) и среден период на проследяване 37 месеца.

Резултатите показват, че β-блокерите водят до значимо по-ниска обща смъртност (HR 0.721; 95% CI 0.549-0.945, p=0.0180), но не и до намаляване на хоспитализациите (HR 0.886; 95% CI 0.715-1.100, р=0.2232), независимо от това дали ПМ е персистиращо или пароксизмално. Въз основа на тези резултати авторите подкрепят ползата от приложение на β-блокери при лечение на СН с намалена фракция, независимо от това дали пациентите са в синусов ритъм или с предсърдно мъждене. Резултатите на друг мета-анализ на 10 рандомизирани проучвания с β-блокери при 18 254 пациенти със СНрФИ, от които 3 066 (26.8%) с ПМ) и проследени за среден период от 1.5 години показаха, че β-блокерите водят до сигнификантно понижение на смъртността по всякакви причини при пациентите в синусов ритъм (HR: 0.73, p<0.001), но не и при пациентите с ПМ (HR: 0.97, p=0.73), като тази връзка се запазва при всички подгрупи пациенти с ПМ независимо от възраст, пол, сърдечна честота, ФИ и ФК по NYHA. В обобщение, независимо от липсата на сигурни доказателства за ефекта на β-блокери върху смъртността и хоспитализациите при лечение на СНрФИ и ПМ, те са задължителен елемент в терапията с оглед безспорната им полза при контрола на сърдечната честота и подобрението на физическия капацитет. В последното ръководството на ESC β-блокерите се препоръчват като лечение на първа линия при СН със систолна дисфункция ІІ-ІV ФК за контрол на сърдечната честота поради свързаните с тях ползи – намаляване на риска от хоспитализации за влошена СН и намаляване на риска от преждевременна смърт (клас І, ниво на доказателственост А)[5].


Място на β-блокерите в лечението на пациенти със сърдечна недостатъчност и запазена фракция на изтласкване (СНзФИ)

За разлика от доказаните благоприятни ефекти на β-блокадата върху смъртността и левокамерната функция при лечението на пациенти със СНрФИ, същите не се установяват при пациентите със СН и запазена ФИ (ФИ>50%). Теоретично, при тези пациенти също е налице неврохормонално активиране, клинични признаци и симптоми на сърдечна недостатъчност и β-блокерите могат да бъдат от полза при тяхното лечение. Хипотезата, че β-блокерите могат да намалят смъртността при пациенти със СН и запазена ФИ е тествана от Lund и сътр.[11]. Анализирани са данните от шведски регистър, включващ 41 976 пациенти със СН от 67 болници и 95 амбулаторни кабинети в Швеция, от които 19 083 са със СНзФИ (ФИ>40%). Извършеният анализ обхваща 8 244 пациенти със СНзФИ в съотношение 2:1, на база лечение с β-блокер и без β-блокер, проследени за период от 755 дни. Резултатите показват, че β-блокерите водят до сигнификантно понижение на общата смъртност (HR 0.93; CI 0.86-0.996, p=0.04) и предполагат, че β-блокерите може да са от полза и при тази група пациенти със СН. Извършеният впоследствие мета-анализ на 12 клинични проучвания (10 обсервационни и 2 рандомизирани), обхващащ 21 206 пациенти със СН и ФИ >40%, също показва значима редукция от 9% на смъртността по всякакви причини (95% CI, 87-95%, p<0.001)[12]. Oбщият показател за смъртност и хоспитализации не се повлиява от β-блокадата, но въпреки това е налице по-нисък риск за смъртност при лечение с β-блокери при пациентите със СНзФИ. Като причина за неубедителните резултати относно ефектите на β-блокерите при тази група пациенти се обсъждат някои недостатъци на извършените проучвания, които са предимно обсервационни проучвания и използват различни критерии за намалена и запазена ФИ (от 35% до 55%). Проучването SENIORS показа сходни ефекти на небиволол по отношение на редукцията на общата смъртност и хоспитализациите при подгрупите пациенти със СН с ФИ >35 и ≤35%, но малкият брой на пациенти със СНзФИ (ФИ>50%) не може да даде убедителен отговор на въпроса за ефектите на небиволол при тези пациенти[13]. В друг регистър при лечението с карведилол също се установява сходна редукция на смъртността при пациенти със редуцирана и запазена ФИ, но намаление на хоспитализациите е налице само при пациентите със СНзФИ. В проучването SWEDIC се докладва, че лечението с carvedilol при пациенти със СНзФИ е свързано със значимо подобрение на ехографския параметър отношение E/A[14]. Резултатите на японското проучване J-DHF (The Japanese Diastolic Heart Failure), включващо 245 пациенти със СНзФИ, показват липса на значима разлика в крайните цели (сърдечно-съдова смъртност и хоспитализации) при сравнение на групата пациенти, лекувана с карведилол и контолната група[15]. Средната доза на карведилол обаче бе само 7.5 mg дневно, а резултатите на пациентите с по-висока доза (>7.5 mg/дневно) са значимо по-добри в сравнение с контролите. Данните от проведените наблюдателни проучвания и мета-анализи досега показват значима полза от β-блокерите при пациенти със СНзФИ, макар и по-малка, в сравнение с тези със СНрФИ[4].

При пациенти със СНзФИ трябва да се предписва поне стандартната доза β-блокер, както при пациентите с намалена ФИ. Понастоящем данните за ефекта на β-блокерите върху смъртността при пациентите със СНзФИ са недостатъчни.


Лечението с β-блокер – таргетна доза или таргетна редукция на сърдечната честота

Положителният ефект на β-блокерите при лечението на пациентите със СНрФИ е безспорен, но въпросът за титрирането на β-блокера до таргетна доза или таргетна сърдечна честота е дискутабилен. Безспорно намаляването на сърдечната честота и дозата на β-блокера при лечението на СНрФИ са две припокриващи се цели, но в съвременните препоръки не се посочва прицелната сърдечна честота.

Съвременните препоръки за лечение на сърдечната недостатъчност препоръчват титриране на β-блокерите до таргетната доза, чийто ефект е доказан в различните рандомизирани проучвания. Въпреки това много данни показват, че контролът на сърдечната честота при лечението с β-блокер е по-важен от самата доза. Пряко доказателство за тази връзка са резултатите на проучването CIBIS-II[2]. Намалението на сърдечната честота при лечението с бизопролол води до пропорционално подобрение на преживяемостта на пациентите със СНрФИ, като е налице силна корелация между сърдечната честота и промяната във ФИ. Извършеният субанализ на проучването CIBIS II, сравняващ ефекта на ниски, умерени и високи дози бизопрол една спрямо друга и спрямо плацебо, показа, че и трите дозови режима са кардио­протективни и намаляват общата смъртност сигнификантно повече спрямо плацебо, но високите дози са по-ефективни от умерените и ниските дози. Резултатите от извършен мета-анализ на 23 клинични проучвания, обхващащи 19 209 пациенти със систолна дисфункция показват, че редукцията на сърдечната честота с всеки 5 уд./мин. при лечение с β-блокер води до 18% редукция на риска за обща смъртност (95% CI: 6-29%) при липса на връзка между общата смъртност и дозата на β-блокера[16]. Установява се, че при приложението на високи дози β-блокер рискът за смърт е 0.74 (95% CI: 0.64-0.86%), а в проучванията с ниска доза β-блокер – по-висок (0.78), като благоприятните ефекти на β-блокерa при лечението на СНрФИ се дължат именно на свързаното понижение на сърдечната честота. Използвайки резултатите на SHIFT проучването, Swedberg и сътр.[17] заключават, че ефектът от понижаването на сърдечната честота с β-блокер и ивабрадин е по-съществен за намаляване на сърдечно-съдовите събития, отколкото самата доза β-блокер. В проучването „Get with the guidelines – Heart Failure”, включващо 145 221 пациенти със СН, се установява не линейна, а J-форма на връзката между сърдечната честота и вътреболничната смъртност, а смъртността е най-ниска при сърдечна честота между 70 и 75 уд./мин.[18].

Индивидуалната чувствителност на пациентите към приложената терапията на СН е тази, която определя значителните вариации в клиничния отговор между отделните пациенти[4,19]. През последните години бе проучен полиморфизъм на гените за бета1-адренергичните рецептори. Някои генни полиморфиз­ми могат да повлияят активността на рецепторите и съответно отговора на пациента към терапията с β-блокер, определящо необходимостта от терапия с по-висока или по-ниска доза. Между многото нуклеотидни полиморфизми в β-адренергичните рецепторни гени, Arg389Gly в β1-адренергичния рецептор (ADRB1) е най-изследваният[20]. Получените резултати показват, че установената фармакогеномна хетерогенност на β-блокерите са в подкрепа на отговора, че намаляването на сърдечната честота е по-важно от дозата на β-блокера. Трябва да се отбележи, че в реалната клинична практика при лечението на пациенти със СН не винаги е възможно да се постигнат таргетните дози β-блокер по различни причини. Данните на проучването CIBIS-ELD, сравняващо поносимостта на бизопролол фумарат и карведилол по време на титрирането към целевите дози, препоръчани от Европейското кардиологично дружество на пациенти с хронична СН на възраст ≥65 години, показват, че само при 24% от пациентите, приемащи бизопролол фумарат и 25% от пациентите, приемащи карведилол, се достига прицелната доза при липса на значими разлики в поносимостта и клиничната ефикасност на проучените β-блокери[21].


Заключение

В заключение, β-блокерите са незаменима част от съвременното лечение на пациентите със сърдечна недостатъчност и намалена ФИ. Продължителният прием на високоселективните β-блокери води до подобряване качеството на живот, редукция на сърдечната честота и намалява риска за смърт и хоспитализации. Показани са както при асимптомна систолна дисфункция, така и при умерена и тежка сърдечна недостатъчност. Многобройни проучвания доказват безопасността и поносимостта на β-блокерите при лечение на сърдечната недостатъчност. На този етап при пациенти с намалена ФИ се препоръчва титриране на β-блокерите до възможно най-високата доза, която се толерира, с цел намаляване на сърдечната честота до получаване на β-блокада без екстремна брадикардия. За ползата от β-блокерите по отношение на намаляване на общата смъртност и хоспитализации при пациентите в синусов ритъм с левокамерна систолна дисфункция, включително и тези с междинна ФИ (40-49%), са налице убедителни данни, а за отговор на въпросите за ефектите на β-блокерите върху смъртността и хоспитализациите при СНзФИ е необходимо провеждане на още рандомизирани проучвания.
   

  
 

  
книгопис:
1.    Packer M, Fowler MB, Roecker EB et al. Effect of carvedilol on the morbidity of patients with severe chronic heart failure: Results of the carvedilol prospective randomized cumulative survival (COPERNICUS) study. Circulation 2002; 106: 2194 – 2199.
2.    The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): A randomized trial. Lancet 1999; 353: 9 – 13.
3.    Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF). Lancet 1999; 353: 2001 – 2007.
4.    Lee HY, Baek SH. Optimal Use of Beta-Blockers for Congestive Heart Failure. Circ J. 2016;80(3):565-71.
5.    Ponikowski P., Voors A., Anker S. et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: the Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J 2016;37:2129-2200.
6.    Willenheimer R, van Veldhuisen DJ, Silke B et al. Effect on survival and hospitalization of initiating treatment for chronic heart failure with bisoprolol followed by enalapril, as compared with the opposite sequence. Results of the Randomized Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS) III. Circulation 2005;112:2426–2435.
7.    Cleland J., Bunting K., Flather M. et al. Beta-blockers for heart failure with reduced, mid-range, and preserved ejection fraction: an individual patient-level analysis of double-blind randomized trials. European Heart Journal 2018; 39(1):26-35.
8.    Rienstra M, Damman K, Mulder BA et al. Beta-blockers and outcome in heart failure and atrial fibrillation: a meta-analysis. ACC Heart Fail. 2013 Feb;1(1):21-8.
9.    Cadrin-Tourigny J, Shohoudi A, Roy D еt al. Decreased Mortality With Beta-Blockers in Patients With Heart Failure and Coexisting Atrial Fibrillation: An AF-CHF Substudy. JACC Heart Fail. 2017 Feb;5(2):99-106.
10.     Kotecha D, Holmes J, Krum H et al. Efficacy of β blockers in patients with heart failure plus atrial fibrillation: an individual-patient data meta-analysis. Lancet. 2014, 20; 384(9961):2235-43.
11.    Lund LH, Benson L, Dahlstrom U, Edner M, Friberg L. Association between use of beta-blockers and outcomes in patients with heart failure and preserved ejection fraction. JAMA 2014; 312: 2008 – 2018.
12.    Liu M, Fang F, Yu CM. Noncardiac comorbidities in heart failure with preserved ejection fraction: Commonly ignored fact. Circ J2015; 79: 954 – 959.
13.    Flather MD1, Shibata MC, Coats AJ et al. Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS). Eur Heart J. 2005;26(3):215-25.
14.    Phan TT, Shivu GN, Abozguia K et al. Impaired heart rate recovery and chronotropic incompetence in patients with heart failure with preserved ejection fraction. Circ Heart Fail 2010; 3: 29 – 34.
15.    Yamamoto K, Origasa H, Hori M, J-DHF Investigators. Effects of carvedilol on heart failure with preserved ejection fraction: The Japanese Diastolic Heart Failure Study (J-DHF). Eur J Heart Fail 2013; 15: 110 – 118.
16.    McAlister FA, Wiebe N, Ezekowitz JA et al. Meta-analysis: Beta-blocker dose, heart rate reduction, and death in patients with heart failure. Ann Intern Med 2009; 150: 784 – 794.
17.    Swedberg K, Komajda M, Böhm M et al. Effects on outcomes of heart rate reduction by ivabradine in patients with congestive heart failure: is there an influence of beta-blocker dose?: findings from the SHIFT (Systolic Heart failure treatment with the I(f) inhibitor ivabradine Trial) study. J Am Coll Cardiol. 2012 May 29;59(22):1938-45.
18.    Bui AL, Grau-Sepulveda MV, Hernandez AF et al. Admission heart rate and in-hospital outcomes in patients hospitalized for heart failure in sinus rhythm and in atrial fibrillation. Am Heart J. 2013;165(4):567-574.
19.    Talameh JA, McLeod HL, Adams KF Jr, Patterson JH. Genetic tailoring of pharmacotherapy in heart failure: Optimize the old, while we wait for something new. J Card Fail 2012; 18: 338 – 349.
20.    Oni-Orisan A, Lanfear DE. Pharmacogenomics in heart failure: Where are we now and how can we reach clinical application? Cardiol Rev 2014; 22: 193 – 198.
21.    Cleland JG, Coletta AP, Torabi A, Clark AL. Clinical trials update from the European Society of Cardiology heart failure meeting 2009: CHANCE, B-Convinced, CHAT, CIBIS-ELD, and Signal-HF. Eur J Heart Fail 2009;11(8):802–5.