Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2019

Ехокардиографски фармакологичен стрес-тест в диагнозата и рисковата стратификация на пациентите с исхемична болест на сърцето

виж като PDF
Текст A
Е. Кинова, А. Гудев
Клиника по кардиология, УМБАЛ „Царица Йоанна – ИСУЛ”; Катедра по спешна медицина, МУ-София


В някои случаи пациентите с исхемична болест на сърцето (ИБС) не могат да проведат назначения им стрес-тест с физическо натоварване и алтернатива е фармакологичният стрес-тест. Като стресори се използват катехоламини и вазодилататори. Крайна точка е транзиторното влошаване на регионалната функция, която е белег за индуциране на исхемия. На този етап използването на ехокардиографския стрес-тест в клиничната практика е недостатъчно въпреки доказателствата за диагностичната и прогностичната му роля при ИБС, която е подобна на радионуклидния стрес-перфузионен метод. Нови методики (като контрастната стрес-ехокардиография) могат да подобрят визуализацията на левокамерните сегменти и да се уточни локализацията и обширността на перфузионните нарушения. Очертава се необходимостта от едновременна оценка на промените в сегментната кинетика и коронарния резерв, както и от по-нататъшни разработки за преминаване от качествена към количествена оценка на ехокардиографските показатели за исхемия.

Увод

Индикациите за ехокардиографски стрес-тест са за диагноза на исхемична болест на сърцето (ИБС), прогноза и рискова стратификация при пациенти с известна ИБС, предоперативна оценка на риска, при суспектна сърдечна етиология на задух при усилие, оценка след реваскуларизация, локализация на исхемията[1].

Въпреки че ролята му е доказана при ИБС, захарен диабет тип 2, артериална хипертония и сърдечна недостатъчност[1-4], все още използването му в клиничната практика е подценено и не се използва съобразно Европейския консенсус за стрес-ехокардиография.

Стрес-ЕхоКГ тестът представлява комбинация от двуразмерна ехокардиография и физическо натоварване, фармакологичен или електрически (пейсиране) стрес[5].

В някои случаи пациентите с ИБС не могат да проведат назначения им стрес-тест с физическо натоварване. Причини за това могат да бъдат намален физически капацитет, контраиндикации (тежка артериална хипертония), невъзможност за физическо натоварване (ортопедични заболявания, периферна невропатия, периферни съдови заболявания, мио­патии), недиагностичен или с противоречиви резултати стрес-тест. Алтернатива на теста с физическо натоварване е фармакологичният стрес-тест.


Фармакологични стресори и механизми на действие

Като стресори се използват основно катехоламини и вазодилататори.

От катехоламините се предпочита добутамин. Физиологичният таргет е миокардът, а клетъчният таргет са кардиомиоцитите. Действието на катехоламините върху β1-рецепторите води до повишаване на сърдечната честота, АV-проводимостта и миокардния контрактилитет с повишаване на О2 изисквания[6].

Освен върху β1-рецепторите, катехоламините дейст­ват също върху β2-рецепторите в артериолите с резултат неадекватно разпределение на кръвотока, както и върху α1-рецепторите с последващ коронарен спазъм. Като антидот на добутамина се използват β-блокерите. Наличието на тахиаритмия или неконтролирана артериална хипертония са противопоказания за провеждане на добутаминов стрес-тест.

Вазодилататорите действат на А2-аденозиновите рецептори, като имат за физиологичен таргет коронарните артериоли, а за клетъчен таргет – гладкомускулните клетки[7]. Действието им е опосредствано от акумулацията на аденозин. Аденозинът е субстанция, която се съдържа в различни тъкани и регулира кръвотока, включително в миокарда. Поради ендотелната дисфункция, при ИБС дилатацията на артериолите е неравномерна и несъответстваща, с намаляване на О2 доставка към миокарда. Най-често използваните вазодилататори са дипиридамол и аденозин. Акумулацията на аденозин предизвиква директна коронарна вазодилатация. При променена коронарна артерия тя е ограничена и води до намален коронарен резерв. В същото време при запазените или по-леко променени коронарни артерии се получава релативно по-увеличен кръвоток. Получава се хетерогенност на кръвотока и се индуцира исхемия чрез „феномена на открадването“[8]. Той може да бъде „вертикален“, когато е налице субендокардна коронарна стеноза, с намаляване на постстенотичното налягане и с намалено кръвоснабдяване субендокардно, и хоризонтален при колатерална циркулация, за сметка на миокарда, кръвоснабдяван от артерията с по-голяма стеноза. Абнормностите в регионалния кръвоток индуцират перфузионни дефекти, които могат да бъдат изобразени чрез радионуклидно или контрастно изследване.

Като антидот на вазодилататорите се използва аминофилинът. Тестът с вазодилататори е противопоказан при пациентите с бронхиална астма и брадиаритмия.

Фармакологичният стрес-тест е достатъчно надежден. В мета-анализ с 55 проучвания, включващи 3 714 пациенти, добутаминовият стрес-тест има по-висока сензитивност 81%, в сравнение с дипиридамоловия и аденозиновия тест (72% и 79% респективно). По отношение на специфичността, тя е по-висока при дипиридамоловия и аденозиновия тест (95% и 91% съответно), при добутаминовия стрес-тест специфичността е 84%[9].

Изборът на фармакологичен стресор зависи от това с какво разполагаме, както и от профила на пациента.

При пациенти с проводни нарушения или бронхиална астма се предпочита добутамин, докато при тежка артериална хипертония и/или анамнеза за надкамерни или камерни аритмии се предпочита вазодилататор[10].


Стрес-ЕхоКГ тест с добутамин

Добутаминовият стрес-тест се извършва по стандартен протокол с начална доза на инфузията 5 µg/kg/min и повишаване през 3 минути на 10, 20, 30 и 40 µg/kg/min (Фиг. 1)[1]. Изходно и при всяка смяна на скоростта на инфузията се регистрира електрокардиограма и се измерва артериалното налягане. При достигане на таргетната сърдечна честота (СЧ) инфузията се прекратява. Таргетната СЧ (субмаксимална СЧ) е 85% от СЧ при максимално натоварване и се изчислява по формулата (220 – години) х 0.85. Ако на 15-та минута не се достигне таргетна СЧ, на фона добутаминовата инфузия се аплицира атропин 0.25 mg през 1 минута до достигането  до общо 4 пъти. Пациентът е предварително инструктиран да съобщава за всякакви оплаквания по време на теста. При достигане на някои от диагностичните крайни точки инфузията се прекратява.

  

Странични ефекти настъпват при около 10% от пациентите, като често са асимптомни за пациента и се регистрират в хода на теста[11]. Поради полуживот на добутамина от порядъка на 2-3 минути, те са краткотрайни. Към най-честите странични ефекти спадат камерни и надкамерни аритмии, хипертензивна реакция, хипотония (спадане на АН с повече от 30 mmHg) и/или брадикардия, гадене, главоболие. Голям е процентът на пациентите с оплаквания към второ-трето стъпало от теста с изтръпване на кожата на лицето, което е бързопреходно и не налага прекратяване на теста.


Стрес-ЕхоКГ тест с аденозин

Стрес-тестът с аденозин се използва значително по-рядко, въпреки че отнема малко време. Венозната инфузия се започва с доза 100 µg/kg/min и се увеличава след 3 мин. до 140 µg/kg/min и 200 µg/kg/min през четвъртата минута. При недостигане на таргетна СЧ се аплицира атропин[1].

Ефектите на аденозина са директни, коронарният кръвоток при нормaлни условия се повишава до 4-5 пъти в сравнение с физическото натоварване и добутамина, при които се повишава до 3 пъти[12].

Плазменият му полуживот е няколко секунди, за разлика от дипиридамола, при който е няколко часа.

Поради краткия си полуживот страничните ефекти са кратки, но по-чести и по-интензивни. Проявяват се при около 25% от пациентите. Към по-сериозните спадат развитието на високостепенен блок и артериална хипотония. Възможна е гръдна болка без исхемичен произход поради натрупването на аденозин. Други странични ефекти са задух, флаш, главоболие. Поради краткия си полуживот и малката вероятност от усложнения (както при добутамин и дипиридамол), тестът с аденозин е относително безопасен и може да се използва при тежка аортна стеноза, релативна хипотония, както и при по-възрастни пациенти[12,13]. В проучване от фармакологичните тестове аденозиновият стрес-тест е най-трудно поносим за пациентите, но в същото време е най-безопасен[14]. Освен това той има най-висока цена от фармакологичните стресори. С най-ниска цена е добутаминът.


Ехокардиографски критерии за миокардна исхемия

Двуразмерната ехокардиография позволява визуална оценка на сегментната кинетика в покой и при натоварване. Първични критерии за исхемия са нарушенията, които настъпват по време на стрес-теста.

Като се има предвид разпределението на коронарната циркулация по промяната в кинетиката може да се съди за това, коя коронарна артерия е със значителна стеноза. В практиката най-често се използва 16-сегментният модел, при който ЛК е разделена на 6 базални, 6 средни и 4 апикални сегмента. При 17-сегментния модел допълнителният сегмент е т.нар. „апикална шапка“. За по-голяма точност и при използване на други образни методики (като миокардна сцинтиграфия) се предпочита 18-сегментен модел, при който са добавени апикален предно-септален и апикален заден сегмент[15,16] (Фиг. 2).

Фигура 2: 18-сегментен модел за оценка на регионалната кинетика на лява камера и зони на кръвоснабдяване според типа на коронарната циркулация[16]


 

Кинетиката се оценява за всеки от сегментите по скалата:

1 – нормална

2 – хипокинезия

3 – акинезия

4 – дискинезия

Въз основа на сумата от скоровете, разделена на броя на оценените сегменти, се изчислява индексът на кинетиката на ЛК стена (Wall Motion Score Index – WMSI). При липса на значителна коронарна стеноза движението на сегментите към центъра на ЛК и систолното задебеляване в хода на стрес-теста се увеличават, от нормо- до хиперкинезия. Възможно е влошаване на кинетиката до хипокинезия, акинезия и дискинезия, което е белег за исхемия. При наличие на сигнификантна стеноза в покой сегментите са хипокинетични, при ниска доза – те подобряват кинетиката си и отново я влошават при по-високо ниво на теста, т.нар. „бифазен отговор“. В тези случаи има виабилен или с исхемия миокард. Ако в покой сегментите са акинетични, но в хода на теста те започват да се съкращават, това е белег за виабилен миокард. При прекаран трансмурален (най-често) миокарден инфаркт сегментите в покой са акинетични и остават такива и по време на стрес-теста, което е белег за цикатрикс. Промените в кинетиката и тяхното значение са представени на Фиг. 3[1].

Фигура 3: Интерпретация на промените в кинетиката при повишаване на дозата на добутамина[1]



    

От значение са някои вторични критерии за исхемия[16]. При стеноза на лява предна десцендентна артерия може да настъпи промяна на апекса от „Готическа“ към „Римска“ арка – от острoвърха, формата на ЛК да се промени към по-сферична. При наличие на съседни исхемични (хипо- или акинетични) и неисхемични сегменти, в систолата се оформя ъгъл между тях, т.нар. „кинкинг“, Фиг. 4.

Фигура 4: Четирикухинен апикален образ в телесистола при 65-годишен пациент с двуклонова исхемична болест. Горен панел: в покой. Долен панел: при висока доза добутамин. Визуализира се промяната в кинетиката с увеличаване на сферичността на сърдечния връх (непрекъснати стрелки) и ъгъла между исхемичните и неисхемичните сегменти (пунктирана стрелка)



    

Когато стенозата е в региона на дясна коронарна артерия, с хипокинетични сегменти на долната стена, се получава промяна на посоката на движение на стената от перпендикулярно към вертикално, т.нар. „шифт“ (Фиг. 5A). Аналогично, движението на латерална и задна стена се променя при стеноза на циркум­флексната артерия (Фиг. 5Б).

Фигура 5A: Двукухинен апикален образ в телесистола при 55-годишен пациент с триклонова болест, след перкутанна интервенция и стентиране на лява десцендентна коронарна артерия и гранично-сигнификантни стенози на дясната и циркумфлексната артерия. Горен панел: в покой, със запазена кинетика. Долен панел: при високи дози добутамин, с поява на вертикално движение на долна стена и хипокинезия на базалния сегмент

  
Фигура 5Б: Апикален образ по дългата ос в телесистола при 70-годишен пациент с двуклонова исхемична болест на сърцето. Горен панел: в покой, със запазена кинетика. Долен панел: при високи дози добутамин, с поява на вертикално движение на задната стена и намалено систолно задебеляване при хиперконтрактилитет на предния септум

Диагностични крайни точки при стрес-ехокардиография са достигането на максималната доза на фармакологичния стресор по протокола, достигане на таргетната СЧ, поява на ехокардиографски данни за исхемия, силна гръдна болка, ЕКГ промени с ST-промени >2 mm.

Субмаксимални недиагностични крайни точки са непоносимостта от страна на пациента, асимптомни странични ефекти като покачване на АН над 220 mmHg за систолното и над 120 mmHg за диастолното, релативна или абсолютна хипотония с намаление на АН с повече от 30 mmHg, надкамерни аритмии (предсърдно мъждене, надкамерна пароксизмална тахикардия), камерни арит­мии (чести и полиморфни камерни екстрасистоли, камерна тахикардия)[1].

При някои състояния (като ляв бедрен блок – ЛББ) оценката на кинетиката в хода на теста е затруднена.

При ретроспективен едноцентров анализ на 190 пациенти е установено, че абнормната кинетика и/или ЛК дисфункция предиктира почти три пъти по-висок риск за обща смъртност и сърдечно-съдови усложнения в сравнение с нормален стрес-ЕхоКГ тест[17]. Поради трудностите в интерпретацията на кинетиката при ЛББ е използвана не оценката на сегментната кинетика чрез WMSI, а задебеляването на стената.

Парадоксалната кинетика на септума и люлеещото се движение на сърцето при ЛББ затрудняват интерпретацията и увеличават фалшиво-положителните резултати. Затова систолното задебеляване на ЛК стена се явява перфектният показател за преодоляване на тези трудности и единственият, който се препоръчва за проследяване при стрес-тест.


Диагностични уравнения за исхемия и разграничаване на класическата от микроваскуларната исхемия

Понякога е трудно еднозначно да се определи дали се провокира исхемичен отговор или не при пациента.

Има данни, че при наличие на гръдна болка с ST промени, но без регионална дисфункция е малко вероятно да има исхемия, докато при липса на гръдна болка и ЕКГ промени, но поява на регионална дисфункция, исхемията е много вероятна[5]. ЕКГ и ехокардиографските промени се допълват взаимно. При ЕхоКГ промени и известна коронарна болест, ST депресията е предиктор за по-висок риск[18].

Обратното, ST депресията при негативен за ЕхоКГ промени тест и липса на коронарна болест, показва наличието на ендотелна дисфункция. Разграничаването на исхемичните промени при коронарен спазъм и/или епикардна стеноза от тези при микроваскуларна болест се базира на последователността на исхемичните събития[1,8]. При класическата каскада първоначално се развиват перфузионните промени, следват метаболитните нарушения, диастолна дисфункция, последвана от регионалната диссинергия, която може да бъде регистрирана чрез ЕхоКГ изследване. Едва тогава се появяват ЕКГ промените и най-накрая стенокардната симптоматика. При микроваскуларна болест последователността е обратната, като първи са промените в ЕКГ, следва ангината, перфузионните нарушения и едва тогава в единични случаи при по-голяма обширност, може да се развие регионална диссинергия. ЕКГ промените при микроваскуларна болест са резултат на намален коронарен резерв или ендотелна дисфункция, пациентите получават типични стенокардни оплаквания, но по принцип липсват ЕхоКГ нарушения в кинетиката.


Прогностична стойност на фармакологичния стрес-ЕхоКГ тест

При нормален тест годишният риск от сърдечно-съдови усложнения е 0.4-0.9% и се доближава до голяма степен до резултатите от миокардния перфузионен скан[19]. Последният е свързан с по-големи разходи и с използването на радиофармацевтици, за разлика от ехокардиографското изследване. При позитивен стрес-тест са от значение тежестта на индуцираната исхемия (хипо-, акинезия, дискинезия), обширността  (броя на диссинергичните сегменти) и времето до изявата . В голямо многоцентрово проспективно проучване сърдечната смъртност е сигнификантно по-висока при пациентите с промяна на WMSI с повече от 0.37 и при изява на миокардна исхемия при по-ниска доза[20].

Прогностичната стойност на стрес-теста се повлиява също от провежданата антисхемична терапия по време на теста[21]. Общата смъртност е най-висока при пациентите с позитивен тест и провеждана терапия. При позитивен за исхемия тест едногодишният риск за големи събития може да се определи като интермедиерен (1-3% на година) и висок (>10%)[22]. Пациентите, при които е провокирана исхемия при висока доза на добутамин или при по-голямо физическо натоварване имат фракция на изтласкване >50%, не провеждат в момента антиисхемична терапия, имат нисък WMSI, бързо възстановяване, поява или изходна диссинергия в една зона, с територия на циркумфлексната или дясната коронарна артерия са с интермедиерен риск. Пациентите с позитивиране на теста при по-ниско ниво (ФИ<40%), с провеждана антиисхемична терапия, висок WMSI, бавно възстановяване, с територия на лява предна десцендентна артерия, са с висок риск.


Диагностициране на виабилност на миокарда

Освен информация за провокиране на миокардна исхемия, стрес-тестът може да даде информация за наличие на виабилен миокард при пациенти със/без прекаран миокарден инфаркт. При хронична хипоперфузия поради наличие на коронарна стеноза или оклузия, хипоконтрактилният витален миокард може да се възстанови след реваскуларизация. Провеждането на тест за виабилност е задължително при пациентите с ЛК дисфункция, които могат да имат полза от коронарна реваскуларизация. Анализът от 24 проучвания с използвани различни техники за доказване на виабилитет показва 80% редукция на смъртността при реваскуларизираните пациенти[23]. Проучванията в тази насока продължават, за да се получат данни с високо ниво на доказателственост за ролята на образните методики в терапевтичната стратегия за подобрение на прогнозата при пациентите[24].

Тестът за виабилност на миокарда се извършва за предпочитане с добутамин. При контраиндикации или при непоносимост към добутамин, за изява на регионалния инотропен резерв може да се използва физическо натоварване на ниско ниво, аденозин или дипиридамол. Тестът с добутамин се провежда с инфузия в ниски дози, 5 и 10 µg/kg/min, с продължителност на всяко ниво по 3 min. При наличие на витален миокард кинетиката и систолното задебеляване на сегментите с дисфункция в покой се подобряват. На този етап инотропната стимулация е без значително повишаване на СЧ и/или артериалното налягане. Тестът има висока сензитивност и сецифичност (84% и 81% съответно), които намаляват с понижение на ФИ[16,25]. При наличие на контрактилен резерв на първо ниво се препоръчва инфузията да продължи до висока доза при всички пациенти без противопоказания за това. Причината е, че след първоначалното подобрение може да има последващо влошаване на контрактилитета при високи дози („бифазен отговор“). Той има най-голяма предиктивна стойност от всички възможни промени в кинетиката при стрес-тест за подобрение на ЛК функция след провеждане на реваскуларизация.


Контрастна стрес-ЕхоКГ и възможности за оценка на миокардна перфузия

В последните препоръки за контрастна ехокардиография се възлагат големи надежди по отношение на по-добрата визуализация на сегментите с нарушения в кинетиката, както и на миокардната перфузия.

Използва се стандартният протокол, като контрастът се прилага инфузионно или болусно изходно в покой, в края на 3-минутния интервал при ниската доза от 10 µg/kg/min, при достигането на таргетната СЧ и в края на възстановителния период. За провеждането на контрастната ЕхоКГ се изисква намаляване на механичния индекс (<0.2). Оценката на миокардната перфузия се осъществява след флаш, при който се унищожават мехурчетата на контрастното вещество чрез увеличаване на механичния индекс[26].

Миокардната перфузия в покой може да е запазена, с постепенно запълване на изглеждащия черно оцветен миокард след флаш, в рамките на няколко сърдечни цикъла. При наличие на сигнификантна стеноза при стрес в рамките на няколко секунди след флаш, се оформя перфузионен дефект със субендокардна или трансмурална локализация.


Заключение

Стрес-ЕхоКГ дава информация за индуцирането на исхемия, оценена чрез възникване или влошаване на сегментни нарушения в кинетика.

Фармакологичният стрес-тест има висока диагностична и прогностична точност, подобна на радионуклидния стрес-перфузионен метод, при по-ниска цена и без риск за пациента и лекаря.

Контрастното стрес-ехокардио­графско изследване подобрява визуализацията на ЛК сегменти и позволява да се уточни локализацията и обширността на перфузионните нарушения.

Очертава се необходимостта от едновременна оценка на промените в сегментната кинетика и коронарния резерв, както и от по-нататъшни разработки за преминаване от качествена към количествена оценка на ехокардиографските показатели за исхемия.

 
 
 

 
книгопис:
1.    Sicari R, Nihoyannopoulos P, Evangelista A, et al. Stress echocardiography expert consensus statement: European Association of Echocardiography (EAE) (a registered branch of the ESC). Eur J Echocardiogr 2008;9:415–37.
2.    Cortigiani L, Borelli L, Raciti M, al. Prediction of mortality by stress echocardiography in 2835 diabetic and 11 305 nondiabetic patients. Circ Cardiovasc Imaging 2015;8 pii: e002757. doi: 10.1161/CIRCIMAGING.114.002757.
3.    Cortigiani L, Bigi R, Landi P, et al. Prognostic implication of stress echocardiography in 6214 hypertensive and 5328 normotensive patients. Eur Heart J 2011;32:1509–18.
4.    Sicari R, Ripoli A, Picano E, et al. VIDA (Viability identification with dipyridamole administration) study group. The prognostic value of myocardial viability recognized by low dose dipyridamole echocardiography in patients with chronic ischaemic left ventricular dysfunction. Eur Heart J 2001;22:837–44.
5.    Picano E. Stress echocardiography. 6th ed. Heidelberg: Springer Verlag; 2015.
6.    Geleijnse ML, Fioretti PM, Roelandt JR. Methodology, feasibility, safety and diagnostic accuracy of dobutamine stress echocardiography. J Am Coll Cardiol 1997;30:595–606.
7.    Mazeika P, Nihoyannopoulos P, Joshi J, Oakley CM. Evaluation of dipyridamole Doppler echocardiography for detection of myocardial ischaemia and coronary artery disease. Am J Cardiol 1991;68:478–84.
8.    Picano E. Stress echocardiography. From pathophysiologic toy to diagnostic tool. Circulation 1992;85:1604–12.
9.    Heijenbrok-Kal MH, Fleischmann KE, Hunink MG. Stress echocardiography, stress single-photon-emission computed tomography and electron beam computed tomography for the assessment of coronary artery disease: a meta-analysis of diagnostic performance. Am Heart J 2007;154:415–23.
10.    Cortigiani L, Zanetti L, Bigi R, Desideri A, Fiorentini C, Nannini E. Safety and feasibility of dobutamine and dipyridamole stress echocardiography in hypertensive patients. J Hypertens 2002;20:1423-29.
11.    Picano E, Mathias W, Pingitore A, Verani M, Heo J. Pharmacologic stress testing: mechanismsbof action, hemodynamic resposes, and results in detection of coronary artery disease. J Nucl Cardiol 1994;1:94-111.
12.    Patsilinakos S, Kranidis A, Antonelis I, et al. Detection of coronary artery disease in patients with severe aortic stenosis with noninvasive methods. Angiology 1999;50:309-17.
13.    Anthopoulos L, Bonou M, Kardaras F, et al. Stress echocardiography in elderly patients with coronary artery disease: applicability, safety and prognostic value of dobutamine and adenosine echocardiography in elderly patients. J Am Coll Cardiol 1996;28:52-59.
14.    Polad J, Wilson L. Myocardial infarction during adenosine stress test. Heart 2002;87:E2.
15.    Lang R, Badano L, Mor-Avi V, et al. Recommendations for Cardiac Chamber Quantification by Echocardiography in Adults: An Update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. Eur Heart J – Cardiovas Imaging, 2015;16:233-71.
16.    Beckmann, Haug (Eds.). Stress Echocardiography interactive, strategies for interpretation. Springer 1999.
17.    Vamvakidou A, Karogiannis N, Tzalamouras V, et al. Prognostic usefulness of contemporary stress echocardiography in patients with left bundle branch block and impact of contrast use in improving prediction of outcome. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2017;18:415-21.
18.    Palinkas A, Toth E, Amoyot R, et al. The value of ECG and echocardiography during stress testing for identifying systemic endothelial dysfunction and epicardial artery stenosis. Eur Heart J 2002;23:1587-95.
19.    Metz LD, Beattie M, Hom R, et al. The prognostic value of normal exercise myocardial perfusion imaging and exercise echocardiography: a meta-analysis. J Am Coll Cardiol. 2007;49:227–37.
20.    Sicari R, Pasanisi E, Venneri L, et al. International Cooperative (EPIC) Study Group; Echo Dobutamine International Cooperative (EDIC) Study Group. Stress echo results predict mortality: a large scale multicenter prospective international study. J Am Coll Cardiol. 2003;41:589–95.
21.    Sicari R, Cortigiani L, Bigi R, et al. The prognostic value of pharmacologic stress echo is affected by concomitant anti-ischemic therapy at the time of testing. Circulation. 2004;109:1428–31.
22.    Sicari R and Cortigiani L. The clinical use of stress echocardiography in ischemic heart disease. Cardiovascular Ultrasound 2017;15:7.
23.    Allman KC, Shaw LJ, Hachamovitch R, Udelson JE. Myocardial viability testing and impact of revascularization on prognosis in patients with coronary artery disease and left ventricular dysfunction: a meta-analysis. J Am Coll Cardiol 2002;39:1151-58.
24.    Mielniczuk L, Toth G, Xie J, et al. Functional testing for ischemia and viability guide revascularization? J Am Coll Cardiol Img 2017;10:354–64.
25.    Bax J, Wijns W, Cornel J, et al. Accuracy of currently available techniques for prediction of functional recovery after revascularization in patients with left ventricular dysfunction due to chronic coronary artery disease: comparison of pooled data. J Am Coll Cardiol 1997;30:1451–60.
26.    Senior R, Becher H, Monaghan M, et al. Clinical practice of contrast echocardiography: recommendation by the European Association of Cardiovascular Imaging (EACVI) 2017. Eur Heart J 2017;18:1205.