Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2019

Влияние на тютюнопушене, прием на алкохол и наднормено тегло за протичане на възпалителни ставни заболявания, лекувани с анти-ТНФ-α блокер

виж като PDF
Текст A
К. Краев, М. Генева, Л. Краева, Й. Башева, М. Краева, Ст. Попова



Ревматологичните заболявания имат огромно социално и икономическо значение поради настъпваща тежка инвалидизация на болните и висока цена на биологичните медикаменти, използвани за терапия, класифицирани като „скъпоструващи”. Последните години зачестиха съобщения за образуване на антилекарствени антитела (АЛА) срещу тях. Ефектите от АЛА се разделят основно в две посоки – загуба на ефективност на лечението и развитие на нежелани лекарствени реакции. В двата случая резултатът е преустановяване на лечението или терапия с един вече неефективен, скъпоструващ медикамент. От важност за медицинската практика ще бъде откриването на факторите, които оказват влияние върху производството на тези антитела. Ние проучихме влиянието на тютюнопушенето, приема на алкохол и наднорменото тегло за лош терапевтичен отговор при лечение на възпалителни ставни заболявания с биологични средства.

Ключови думи: антилекарствени антитела, ТНФ-α, прием на алкохол, тютюнопушене, наднормено тегло, имуногенност

Лечението на възпалителните ставни заболявания преминава през различни етапи – от симптоматично лечение през вековете през болест-модифициращи антиревматични средства през последното столетие до модерното днес лечение с биологични медикаменти[6,32].

Последното десетилетие терапията на възпалителни ставни болести най-често включва блокатори на тумор некротизиращия фактор-алфа (ТНФ-α) поради централното място, което цитокинът заема в патогенезата на възпалителните ставни заболявания[1-3,6].

ТНФ-α (катексин, кахехтин), открит през 1975 г., е клетъчно сигнално индуциран гликопротеин, участващ активно в системното възпаление и острофазовия имунен отговор. Произвежда се главно от активирани макрофаги, NK-клетки, неутрофили, мастоцити, еозинофили и неврони, повлияни от Toll-подобна рецепторната система или от Т- и В-лимфоцити след тяхно антигенно стимулиране[1-9]. ТНФ-α играе ключова роля в различни имунни и възпалителни процеси, включващи клетъчно активиране, пролиферация и диференциация на имунни клетки, както и клетъчна смърт чрез некроза и апоптоза. В хода на експерименталните проучвания се установява, че ТНФ-α притежава широк спектър от биологични ефекти. На клетъчно ниво този цитокин има способност да индуцира пролиферация и диференциация, както и апоптоза и некроза при определени условия, което предопределя участието му в патогенезата на редица ревматологични, хематологични и онкологични заболявания[1-3].

През 1993 г. е доказан ефектът на инхибиторите на ТНФ-α в превенцията на ставно увреждане при ревматичните заболявания[4-8]. Новосинтезираните биологични средства имат висока ефективност при лечението на ревматичните болести, но тъй като са имунологично чужди за човешкия организъм вещества, те стават причина за синтез на антитела, насочени срещу тях, наречени антилекарствени антитела (АЛА)[9,11,12]. Синтезът на АЛА към ТНФ-α блокерите зависи от екзогенни фактори, като тютюнопушене, прием на алкохол, наднормено тегло, които са вариабилни и зависят от активното отношение на пациента към собственото му здраве[13-21].

Според данни на СЗО 40% от българското население злоупотребява с употребата на цигари. По данни на пациентските организации в България над 5 000 пациенти се лекуват с биологични средства, като до момента не е проучено каква част от тях пушат и как влияе тютюнопушенето на протичането на заболяването.

В световната литература са проведени различни проучвания, оценяващи ролята на тютюнопушенето в производството на АЛА, като в преобладаващата част от тях е доказано отрицателното му влияние, изразяващо се в стимулиране на синтеза на АЛА и последващо влошавана на активността на заболяването[14-18,20].

Приемът на алкохол е вторият от вредните навици, които преобладават сред българското население, като според данни на СЗО България е на 8-мо място в света по употреба на алкохол, като в количествено измерение това се равнява на 13.6 л. концентрат годишно, а броят на алкохолиците у нас е около 350 000[17-19,21].

В редица европейски държави са направени ретроспективни проучвания на регистри с пациенти на лечение с био­логични средства, като тяхната цел е била оценка на зависимости. В тези проучвания се доказва ролята на алкохолизма като лош предиктор за развитието на АЛА, а алкохолът сам по себе си има и изразена чернодробна токсичност. Въпреки направените анализи няма достатъчен брой данни в подкрепа на изразената хипотеза[16-18,21].

Докато тютюнопушенето и прекомерната употреба на алкохол съпътстват човечеството от стотици години, то затлъстяването и наднорменото тегло е феномен, който се превърна в особено сериозен проблем през последните години и стремително се влошава. Данните в световен мащаб са сериозни, а в България са драматични, като 63% от мъжете и 46% от жените са с наднормено тегло. Влиянието на затлъстяването е двупосочно, като негативен ефект се оказва не само върху производството на АЛА, но и върху самото възпаление[22,23]. Доказано е, че адипозната тъкан произвежда имунни клетки – адипокини (leptin, adiponectin) и различни цитокини (като ТНФ-α и интерлевкин-6). В различни проучвания е доказано, че при пациенти с наднормено тегло адипоцитите имат фенотипни прилики с макрофаги и моноцити.

Авторите нарекли този феномен „възпалена“ мастна тъкан, произвеждаща проинфламаторни цитокини, подобни на тези при възпалителните ставни заболявания[19,22,23].


Собствени резултати

Зависимостта между влиянието на екзогенните фактори (като тютюнопушене, прием на алкохол и наднормено тегло) и протичането на възпалителни ставни заболявания на пациентите, лекувани с ТНФ-α блокери за българската популация, не е проучена въпреки доказаната връзка между тях.


Материали и методи

Проследихме 92 пациенти на лечение с ТНФ-α блокер (адалимумаб) на 0, 3, 6, 12 и 24 месец от започване на терапия­та, като част от проект НО19/2014 на МУ-Пловдив. На всички пациенти бе снета щателна анамнеза, включваща и наличие на вредните навици – прием на алкохол (над 300 ml концентрат за седмица) и тютюнопушене. По време на всяка визата болните бяха изследвани за наличие на АЛА и възпалителни маркери, както и оценяван Body mass index (БМИ) за телесна маса. За затлъстели се приемаха пациенти със стойност на БМИ над 25. За оценка на активността на възпалителните ставни заболявания бяха използвани следните индекси:

За ревматоиден артрит: DAS-28 променливите, които се използват за получаване на индекса, са брой болезнени и оточни стави, обща оценка за здравето на пациента, стойност на СУЕ и C-реактивен протеин.

В зависимост от резултатите активността се групира в следните категории: ниска болестна активност – ≤3.2, средна – от 3.2 до 5.1, висока активност – над 5.1[24,25].

За псориатичен артрит: DAPSA променливите, които се използват за получаване на индекса, са брой на болезнени и оточни стави, болката на пациента, глобална оценка на пациента за болестна активност и C-реактивен протеин. Болестната активност се групира по следния начин: 4-14 точки – ниска активност, 14-28 точки – средна активност, над 28 точки – висока активност[26].

За анкилозиращ артрит: BASDAI променливите, които се използват за получаване на индекса се състоят от различни компоненти, които може да се градират по скала от 0-10, като нула е липса на проблем, а 10 е възможно най-голям интензитет на симптома. Тази скала се използва за оценка на петте най-чести симптоми на анкилозиращия спондилит – умора, болка в гръбначен стълб, ставна болка/оток, зони на локализирана болка (ентезити), продължителност на сутрешната скованост, сила на сутрешната скованост. Като резултат от това се получава стойност от 0-50, крайният резултат се дели на 5 и се получава финален резултат на BASDAI от 0-10. Стойност под 4 се счита за ниска активност на заболяването, а над 4 за висока[27].

Наличните антитела в серума на болни, лекувани с TNFα-блокер, бяха изследвани в Катедрата по химия и биохимия към МУ-Пловдив. Използвана е ELISA методика, китове IDK®TNFα ELISA, произведени от Immun­dia­gno­stik. При изработване на серумните проби се спазваше стриктно вземането на кръв, съхранението и изследването  според изисквания на производителя. Статистическата обработка на резултатите бяха анализирани чрез SPSS v25.


Резултати

На 3-тия месец от започване на лечение с ТНФ-α-блокер (адалимумаб) няма пациенти с положителни АДА, на 6-ти месец от започване на лечението 7 от пациентите имат АДА, като броят им през следващите месеци нараства (Табл. 1).

Таблица 1: Резултати на пациенти, лекувани с ТНФ-а блокер:
Група А – пациенти без налични АЛА; Група В – пациенти с налични АЛА, проследени динамично за 24 месеца (n/р% ±Sp)

Пациенти

3 м

6 м

12 м

24 м

ГРУПА А

без налични АЛА

92 (100%)

85 (92,39±2,77)

78 (84,78±3,76)

66 (71,74±4,72)

ГРУПА В

с налични АЛА

0 (0%)

7 (7,6±2,77)

14 (15,21±3,76)

26 (28,26±4,72)

U-критерий Уровен на значимост

0,00001

u=21,68 0,0001

u=13,10 0,0001

u=8,18 0,0001

  

28.26% от пациентите имат АДА на 24-ти месец от започване на лечението с ТНФ-α блокер (адалимумаб), което е сигнификантно най-много в сравнение с предишните месеци и показва ясната тенденция за увеличаване на процента на пациенти с АДА във времето.

25 от пациентите без АЛА са с ниска болестна активност, 53 със средна и само 1 с висока болестна активност на 3-ия месец от започване на лечение с блокатор на ТНФ-α. При следващите изследвания резултатите на болните показват плавно и постепенно увеличение на болните с ниска активност, което е сигнификантно подобрение спрямо болните с АЛА. Въпреки че броят на пациентите без АДА с ниска болестна активност на 24-ти месец от проследяването са повече спрямо изследваните от същата група на 12 месец, разликите не са сигнификантни (U=0.67, p>0.05). Разликите между броя на пациентите със средно изразена болестна активност между 12-ти и 24-ти месец от група болни с АЛА също не са сигнификантни (U=1.25, p>0.05).

Няма пациенти с ниска активност от тези, които имат АЛА, проследени през целия период на изследването. Пациентите с АЛА имат сигнификантно по-често висока болестна активност на 12-ти месец (U=3.51, p=0.001) и на 24-ти месец (U=19.29, p=0.0001), (Табл. 2).

Таблица 2: Разпределение на пациенти с възпалителни ставни заболявания, лекувани с ТНФ-α блокер според активността на заболяването (n/р% ±Sp)

Група пациенти

Болестна активност

3 м

6 м

12 м

24 м

Група А

Ниска

25 (27,17±4,66)

28 (30,43±4,82)

51 (55,43±5,21)

46 (50,0±5,24)

Средна

64 (69,56±4,79)

55 (59,78±5,14)

27 (29,34±4,77)

19 (20,65±4,24)

Висока

3

(3,26±1,86)

2 (2,17±1,52)

0

1

(1,08±1,08)

Група В

Ниска

0

0

0

0

Средна

0

3 (3,26±1,86)

3

(3,26±1,86)

6

(6,52±2,58)

Висока

0

4 (4,34±2,13)

11 (11,95±3,4)

20 (21,73±4,32)

   

12.9% от пациентите без АЛА са съобщили, че са активни пушачи, 7 болни от същата група приемат алкохол повече от 300 g концентрат за седмица през първите месеци на лечението. След първата година от лечението, пациентите стават по-отговорни към здравето си и активните пушачи, както и тези, които са приемали повече чаши алкохол намаляват. Малко част от болните от група А са с наднормено тегло, обичайно те са жени на възраст над 55 години. Съществува достоверна разлика между броя пациенти с АЛА и тези без АЛА по отношение на налични вредности – тютюнопушене, прием на алкохол и наднормено тег­ло (р<0.05), (Табл. 3).

Таблица 3: Оценка на вредностите като тютюнопушене, прием на алкохол и затлъстяване при пациенти с възпалителни ставни заболявания без образувани АЛА (група А) и с образувани АЛА (група В) при лечение с ТНФ-α-блокер (n/р% ±Sp)

Вредности

 

3 м

6 м

12 м

24 м

Тютюнопушене

Група А

11 (11,95±3,40)

10 (11,76±3,51)

11 (14,10±3,72)

10 (15,15±3,91)

Група В

0

2 (28,57±18,44)

5 (35,71±5,02)

23 (88,46±6,67)

Алкохол

Група А

7 (7,60±2,77)

7 (8,23±3,51)

5 (6,41±2,79)

5 (7,57±3,28)

Група В

0

3 (42,85±20,2)

5 (21,73±4,32)

16 (61,53±6,54)

Затлъстяване

Група А

12 (13,04±3,52)

10 (11,76±3,51)

11 (14,10±3,72)

10 (15,15±3,91)

Група В

0

2 (28,57±18,44)

4 (28,57±11,41)

3 (11,53±6,54)

   

Обсъждане

Според получените резултати, пациентите, които на биологична терапия с ТНФ-α блокер (адалимумаб) образуват антитела срещу медикамента на 6-ти месец в 7.6%, на 12-ти – в 15.21% и на 24-ти месец от започване на лечението в 28.2%. Тези данни съвпадат с резултатите на Mok et al., които установят подобни лекарствено образувани антитела. Авторите съобщават за доказани антилекарствени антитела в 31% от болните, лекувани с ТНФ-α (adalimumab) след 12 месеца от започване на лечението. Wolbink et al. изследвали 51 пациенти с псориатичен артрит на лечение с ТНФ-α блокер (инфликсимаб) и при 22-ма от тях са открити антилекарствени антитела, като отговорът към лечението бил значително занижен при тези болни, което напълно съвпада с нашата хипотеза[34]. Ducourau et al. са изследвали 108 пациенти с различни възпалителни ставни заболявания и установили, че при 21 от тях (19%) позитивират АЛА, като средният период, необходим за появата им, е около 3.7 месеца от започване на лечението. Същите автори доказват положителна корелация между занижен отговор към лечението и висока концентрация на АЛА в серума[33].

Обект на лечение с биологични лекарства са и възпалителните чревни заболявания. Според Ungar B.[30] АЛА се образуват при над 40% от болните с възпалителни чревни заболявания, лекувани с ТНФ-α блокер (инфликсимаб), като най-интензивно това се случва до 12-ти месец от започване на лечението и повлиява болестната активност. Тези резултати напълно съвпадат и с нашите наблюдения.

Съвсем друго мнение съобщава Casteele[31]. Според автора ефектът на антилекарствените антитела върху фармакокинетиката на биологичния агент и съответно болестната активност е преходен.

Активността на заболяването достоверно зависи от синтезираните лекарствено индуцирани антитела, което съвпада с данните от световната литература (Rudalweit et al., Anderson et al.) и което ни се струва достоверно. Bartelds et al. считат, че има връзка между производството на АЛА, концентрацията на лекарството в серума на болния и оттам се повлиява терапевтичният отговор и болестната активност.

Според публикуваните от EULAR препоръки от 2016 г. наличието на АЛА не винаги обуславя промяна в болестната активност и в терапевтичния отговор и не трябва да се преустановява терапията с биологичното средство, дори ако се позитивират АЛА в серума на бол­ния, което противоречи на получените от нас резултати.

Пациентите, които са подложени на вредностите (алкохол, тютюнопушене, наднормено тегло), имат по-висока активност на заболяването, доказано чрез индексите на активност, което съвпада с данните на Karaahmet et al., Abishek et al., Casano et al., Lapadula et al. По-високата активност на заболяването при болни, подложени на вредности, би могло да се дължи на повишения синтез на АЛА.

Според анализираните резултати активният разпит за налични вредни навици трябва да бъде задължителен при започването на биологична терапия, както и при проследяването на пациента.

Получените резултати показват важността на спиране на екзогенните вредности при изписването на биологичните средства и задължителното разясняване на болните от страна на лекарите за това действие.


Изводи

Създаването на алгоритми за започване на биологична терапия при възпалителни ставни заболявания е задължително. Те трябва да включват снемане на щателната анамнеза, изяс­няване на вредните навици и оценка на активността на заболяването. Динамичното проследяване за наличие на антилекарствени антитела при употреба на биологична терапия трябва да стане част от лекарствения алгоритъм, като по този начин биха се свели до минимум случаите на резистентност към терапията (първична или вторична), а в същото време би се постигнал максимален ефект от скъпоструващото лечение.
 
  
 

 

 
книгопис:
1.    Генева-Попова М., Краев К., Алиманска С. Лекарствено индуцирани неутрализиращи антитела при пациенти с ревматоиден артрит, псориатичен артрит и анкилозиращ спондилит, лекувани с блокери на тнф-а,Medical Magazine, брой 38, февр 2017, стр. 86-89.
2.    Генева-Попова М., Краев К, Каралилова Р., Класифициране на нежелани странични ефекти на биолигична терапия, Medical Magazine, брой 38, февр 2017, стр. 76-80.
3.    Божков Б., „Автоимунитет и автоимунни болести“, Арсо,, С., 1997, 283 стр.
4.    Keffer J., L.Probert, H. Cazlaris et al., “Transgenic mice expressing human tumour necrosis factor: a predictive genetic model of arthritis”, The EMBO Journal. 1991;10(13):4025-4031.
5.    Cavallo M., P.Pozzilli, R.Thorpe, “Cytokines and autoimmunity”, Clinical and Experimental Immunology. 1994;96(1):1-7.
6.    Rankin E. and E. Choy, “The therapeutic effects of an engineered human anti-tumour necrosis factor alpha antibody (CDP571) in rheumatoid arthritis”, Br J Rheumatol. 1995 Apr;34(4):334-42.
7.    Butler D., D. Piccoli, P. Hart, J. Hamilton, “Stimulation of human synovial fibroblast DNA synthesis by recombinant human cytokines”, The Journal of Rheumatology,1988, 15(10):1463-1470.
8.    Balkwill F., F. Burke, “The cytokine network”, Immunology Today Volume 10, Issue 9, September 1989, Pages 299-304.
9.    Hueber W., B.Tomooka, F.Batliwalla et al., “Blood autoantibody and cytokine profiles predict response to anti-tumor necrosis factor therapy in rheumatoid arthritis”, Arthritis Research &amp; Therapy. 2009;11(3):R76.
10.    Siebert J. and E. Walker, “Monitoring cytokine profiles during immunotherapy”, Immunotherapy, November 2010 ,Vol. 2, No. 6, Pages 799-816.
11.    Carrascosa, J., M. van Doorn, M. Lahfa et al., “Clinical relevance of immunogenicity of biologics in psoriasis: Implications for treatment strategies”, J Eur Acad Dermatol Venereol, 28, 2014: 1424-1430.
12.    Mastroianni A., E.Minutilli, A. Mussi et al., “Cytokine profiles during infliximab monotherapy in psoriatic arthritis”, British Journal of Dermatology, 2000 153: 531-536.
13.    Maini R., F., Breedveld, А. Kaldenet al., “Therapeutic efficacy of multiple intravenous infusions of anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody combined with low-dose weekly methotrexate in rheumatoid arthritis”, Arthritis Rheum, 1998 Sep;41(9):1552-63.
14.    Anderson, J., А., Wells, G. Verhoeven et al, Factors predicting response to treatment in rheumatoid arthritis: The importance of disease duration. Arthritis &Rheumatism, 2000 43: 22-29.
15.    Rudwaleit M., J. Listing, J. Brandt et al., “Prediction of a major clinical response (BASDAI 50) to tumour necrosis factor α blockers in ankylosing spondylitis”, Annals of the Rheumatic Diseases 2004;63:665-670.
16.    Hyrich K., K.Watson, A. Silman et al., “The BSR Biologics Register; Predictors of response to anti-TNF-α therapy among patients with rheumatoid arthritis: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register”, Rheumatology (Oxford) 2006; 45 (12): 1558-1565.
17.    Arends S., E. Brouwer, E. van der Veer et al., “Baseline predictors of response and discontinuation of tumor necrosis factor-alpha blocking therapy in ankylosing spondylitis: a prospective longitudinal observational cohort study”, Arthritis Research and Therapy. 2011;13(3):R94. Gremese E., S. Bernardi, S. Bonazza et al., “Body weight, gender and response to TNF-α blockers in axial spondyloarthritis”, Rheumatology (Oxford) 2014; 53 (5): 875-881.
18.    Lapadula G., G. Ferracioli, C. Ferri et al., “GISEA: an Italian biological agents registry in rheumatology”, Reumatismo, 2011 Nov 9;63(3):155-64.
19.    Cassano N., A. Gallucio, C. De Simone et al., “Influence of body mass index, comorbidities and prior systemic therapies on the response of psoriasis to adalimumab: an exploratory analysis from the APHRODITE data”, J Biol Regul Homeost Agents, 2008 Oct-Dec;22(4):233-7.
20.    Abishek A., S. Butt, K. Gadsby, “Anti-TNF- alpha agents are less effective for the treatment of rheumatoid arthritis in current smokers”, J Clin Rheumatology, 2010 Jan;16(1):15-8.
21.    Gonzalez-Quintela A., B. Arturo et al., “Serum TNF-α levels in relation to alcohol consumption and common TNF gene polymorphisms”, Alcohol, September 2008, Volume 42, Issue 6, 513-518.
22.    Muhammad Khan and Frank Joseph, “Adipose Tissue and Adipokines: The Association with and Application of Adipokines in Obesity,” Scientifica, vol. 2014, Article ID 328592, 7 pages, 2014. doi:10.1155/2014/328592.
23.    P. Fernández-Riejos, S. Najib, J. Santos-Alvarez et al., “Role of leptin in the activation of immune cells,” Mediators of Inflammation, vol. 2010, Article ID 568343, 8 pages, 2010.
24.    J. Fransen, M. C. W. Creemers, P. L. C. M. Van Riel; Remission in rheumatoid arthritis: agreement of the disease activity score (DAS28) with the ARA preliminary remission criteria, Rheumatology, Volume 43, Issue 10, 1 October 2004, Pages 1252-1255.
25.    Van Riel PLCM, Van Gestel AM. Clinical outcome measures in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2000;59(Suppl. 1):28-31.
26.    Schoels MM, Aletaha D, Alasti F, et al Disease activity in psoriatic arthritis (PsA): defining remission and treatment success using the DAPSA score Annals of the Rheumatic Diseases 2016;75:811-818.
27.    Rudwaleit M, Listing J, Brandt J, et al Prediction of a major clinical response (BASDAI 50) to tumour necrosis factor α blockers in ankylosing spondylitis Annals of the Rheumatic Diseases 2004;63:665-670.
28.    Bartelds GM, Krieckaert CLM, Nurmohamed MT, van Schouwenburg PA, Lems WF, Twisk JWR, Dijkmans BAC, Aarden L, Wolbink GJ. Development of Antidrug Antibodies Against Adalimumab and Association With Disease Activity and Treatment Failure During Long-term Follow-up. JAMA. 2011;305(14):1460–1468. doi:10.1001/jama.2011.406.
29.    Mok, C.C., van der Kleij, D. & Wolbink, G.J. Clin Rheumatol (2013) 32: 1429.
30.    Ungar B, Chowers Y, Yavzori M, et al The temporal evolution of antidrug antibodies in patients with inflammatory bowel disease treated with infliximab Gut 2014;63:1258-1264.
31.    Niels Vande Casteele et al, Antibodies to Infliximab and its impact on pharmacokinetics may be transient, The American Journal of Gastroenterology, 2013.
32.    Buer, Jonas Kure. (2015). A history of the term “DMARD”. Inflammopharmacology. 23. 10.1007/s10787-015-0232-5.