Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 10 2019

Антиретровирусна терапия

виж като PDF
Текст A
д-р Нина Стоянова Янчева-Петрова, дм
Началник Отделение за придобита имунна недостатъчност, СБАЛИПБ „Проф. Иван Киров“ ЕАД; Главен асистент към Катедра по инфекциозни болести, паразитология и тропическа медицина, МУ-София


Първите данни за HIV инфекцията са от края на 1981 г., когато били докладвани 270 случая на тежък имунен дефицит сред гей мъже, от които 121 са починали[1,4,16]. През 1983 г. Luc Montagnier и Françoise Barré-Sinoussi докладват, че са открили нов вирус (по-късно наречен човешки имунодефицитен вирус – HIV), който е причина за СПИН[5,10].

За HIV е характерно продължително латентно протичане на инфекцията и образуване на вирусни депа в ЦНС, лимфните структури и гастроинтестиналния тракт[1,3]. HIV основно инвазира CD4+T клетките, което води до имунна супресия и при липса на терапия – до фатален изход поради повишен риск от инфектиране с други вируси, бактерии, паразити и гъбички, както и неопластични процеси (СПИН-дефиниращи заболявания)[1,3,11]. Пациенти с брой на CD4+T клетки под 200 клетки/µl или с наличие на съпътстващо СПИН дефиниращо заболяване се дефинират като пациенти със СПИН[3,4,16].

Човешкият имунодефицитен вирус е РНК вирус, който принадлежи към семейството на ретровирусите (сем. Retroviridae)[1,3,11]. HIV навлиза в клетките гостоприемници (по-специално CD4 Т-хелперните лимфоцити и макрофаги), където в репликационния му цикъл участват няколко важни ензима – обратна транскриптаза, протеаза и интеграза. Образуваната двойноверижна молекула на вирусната дезоксирибонуклеинова киселина (ДНК) с помощта на ензима интеграза се внедрява в гостоприемниковата ДНК[1,3,11]. Вирусът се предава чрез директен контакт на лигавицата или кръвния поток с телесна течност (кръв, сперма, семенна течност, вагинална течност и кърма), съдържаща вирусни частици.

Вирусът се класифицира в два вида – HIV-1, който е преобладаващият и HIV-2, който е разпространен главно в Западна Африка[11,15].

Инфекцията с човешкия имунодефицитен вирус (HIV) продължава да бъде глобален проблем поради пандемичния си характер и невъзможност за пълно излекуване. От началото на епидемията с HIV са били инфектирани повече от 70 млн. човека, като приблизително 35 млн. са починали от HIV. По данни на Световната здравна организация в края на 2017 г. инфектираните с HIV са 36.9 млн. (34.0-39.8 млн.), като от тях 21.7 млн. са на антиретровирусна терапия (59%). Новоинфектираните през 2017 г. са 1.8 млн., а починалите за годината са около 940 000. Приблизително 0.8% (0.7-0.9%) от хората на възраст между 15 и 49 години в световен мащаб са инфектирани с HIV, като разпространението на инфекцията е различно в различните региони. Най-голяма е честотата на инфекцията в Суб-Сахарна Африка – 1 на всеки 25 възрастни (4.4%) са инфектирани с HIV, което възлиза на 70% от всички HIV серопозитивни в света[17]. България е една от страните, които все още са с ниска честота на заболяването. До момента регистрираните HIV/+/ пациенти в България (заедно с починалите) са около 3 150.

В настоящето HIV инфекцията е превърната в хронично заболяване със значителна продължителност на живота на пациентите, при придържане към подходящата антиретровирусна терапия (АРТ). Развитието на АРТ бележи един от най-драматичните прогреси в историята на медицината. AZT e първият антиретровирусен медикамент, одобрен за приложение през март 1987 г.[7,9]. Медикаментът не води до продължителен успех като монотерапия, което се установява и за следващите нуклеозидни аналози ddC, ddI и d4T, въведени съответно между 1991 г. и 1994 г.[8,14]. През месец септември 1995 г. резултатите от европейско-австралийското проучване DELTA[8] и американското проучване ACTG 175 показват, че комбинацията от два нуклеозидни аналога е по-ефективна от провежданата до момента монотерапия[8,14]. В следващите няколко месеца започват и първите проучвания на нов клас антиретровирусни медикаменти (ARV) – протеазни инхибитори (PIs)[4,20]. Проучванията на първите три PIs (Ritonavir, Saquinavir и Indinavi) показват значителен успех, което води до бързото им одобрение.

Проучването ABT-247 показва, че добавянето на Ritonavir към друг протеазен инхибитор (т.нар. бустиране) повишава плазмената концентрация на PI и понижава честотата на смърт при СПИН от 38% на 22%[6]. През юни 1996 г. на Световната конференция по СПИН във Ванкувър се докладва нова комбинирана терапия за HIV, наречена високоактивна антиретровирусна терапия (Highly Active AntiRetroviral Therapy – HAART)[16]. Със знанията за високия търновър на вируса и значителната дневна деструкция на CD4 клетките се приема, че не е възможен живот без провеждане на HAАRТ. За три години (от 1994 до 1997 г.) процентът на нелекуваните пациенти в Европа се понижава от 37% на 9%, докато процентът на пациентите на HAART нараства от 2% на 64%[18]. Третият клас ARV е въведен през юни 1996 г. с одобряването на първия ненуклеозиден инхибитор на обратната транс­криптаза (NNRTIs) – Nevirapine[4,23]. По-новите класове медикаменти (CCR5-антагонисти, инхибитори на фузията и интегразни инхибитори) дават възможност за лечение както на нелекувани, така и на лекувани пациенти с изработена лекарствена резистентност[2-4,21,22].

Съвременните терапевтични режими съществено се различават от тези при въвеждане на HAART. В настоящето има комбинирани медикаменти, съдържащи цял лекарствен режим и с еднократен прием за деня. Със съвременната АРТ продължителността на живота на HIV-позитивни не се различава съществено от тази на неинфектираните. Терапията обаче трябва да бъде непрекъсната. С увеличаване на познанията за АРТ много от препоръките за провеждане на лечение се ревизират. Според съвременните европейски и американски ръководства всички HIV инфектирани пациенти трябва да бъдат лекувани с комбинирана антиретровирусна терапия (cART) независимо от имунния статус[3,4,12,13,16].

В настоящия момент има над 30 одобрени ARV, групирани в зависимост от механизма си на действие в шест групи. Целите на антиретровирусната терапия, определени от ръководството на US Department of Health and Human Services guidelines, включват редукция на HIV-свързаната заболяемост и смъртност, подобрено качество на живот, възстановяване и запазване на имунната функция, и контрол върху репликацията на HIV. Тези цели са достигнати, когато HIV-RNA е с по-ниска стойност от тази, която може да се определи с наличните диагностикуми. Днес този лимит е ниво на HIV-RNA <20-50 copies/mL.

Антиретровирусните медикаменти за лечение на пациенти с HIV са отбелязани в Табл. 1, а тези които в настоящия момент са включени в комбинирани таблетки, са отбелязани в Табл. 2. Основните групи антиретровирусни медикаменти са както следва: нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза (NRTIs), ненуклеозидни инхибитори на обрат­ната транскриптаза (NNRTIs), протеазни инхибитори (PIs), интегразни инхибитори (INSTIs), инхибитори на фузията (FIs) и инхибитори на навлизането (EIs)[3,4,12,13,16].

Таблица 1: Антиретровирусни медикаменти

NRTIs

PIs

NNRTIs

FIs

EIs

INSTIs

Zidovudine (AZT)

Saquinavir (SQV)

Nevirapine (NVP)

Enfuvirtide (T20)

Maraviroc (MVC)

Raltegravir (RAL)

Didanosine (ddI)

Ritonavir (RTV)

Delavirdine (DLV)

 

Cenicriviroc**

Dolutegravir (DTG)

Stavudine (d4T)

Indinavir (IDV)

Efavirenz (EFV)

 

 

Elvitegravir (EVG)

Lamivudine (3TC)

Nelfinavir (NFV)

Etravirine (ETR)

 

 

Bictegravir (BIC)

Abacavir (ABC)

Lopinavir (LPV)

Rilpivirine (RPV)

 

 

Cabotegravir***

Emtricitabine (FTC)

Atazanavir (ATZ)

Doravirine (DOR)

 

 

 

Tenofovir disoproxil ffumarate (TDF)

Fosamprenavir (FPV)

Dapivirine* (TMC120)

 

 

 

Tenofovir alafenamide (TAF)

Tipranavir (TPV)

 

 

 

 

 

Darunavir (DRV)

 

 

 

 

 *Използва се само за превенция в интравагинални пръстени
**Намира приложение повече за лечение на неалкохолен стеатохепатит, отколкото за HIV
***Очаква одобрение

 
Таблица 1: Комбинирани антиретровирусни препарати

Медикамент

Тип

AZT+3TC (Combivir)

два NRTIs

AZT+3TC+ABC (Trizivir)

три NRTIs

3TC+ABC (Kivexa, Epzicom)

два NRTIs

TDF+FTC (Truvada)

два NRTIs

TAF+FTC (Descovy)

два NRTIs

LPV+RTV (Kaletra)

бустиран PI

DRV+COBI (Resolsta)

бустиран PI

EFV+TDF+FTC (Atripla)

един NNRTI + два NRTIs

TDF+FTC+RPV (Copmplera, Eviplera)

един NNRTIs + два NRTIs

TAF+FTC+RPV (Odefsey)

един NNRTI + два NRTIs

TDF+FTC+EVG/c (Stribild)

един бустиран INSTI + два NRTIs

TAF+FTC+EVG/c (Genvoya)

един бустиран INSTI + два NRTIs

3TC+AVC+DTG (Triumeq)

един INSTI + два NRTIs

TAF+FTC+DRV/c (Simtuza)

един бустиран PI + два NRTIs

TAF+FTC+BIC/c (Bictarvy)

един бустиран INSTI + два NRTIs

DTG+RPV (Juluca)

един INSTI + един NNRTI

DTG+3TC (Dovato)

един NRTI + един INSTI

   

Обичайните комбинации за започване на антиретровирусна терапия са[3,4,12,13,16]:

  • Два нуклеозидни инхибитора на обратната транскриптаза + един интегразен инхибитор (2 NRTIs + 1 INSTI)
  • Два нуклеозидни инхибитора на обратната транскриптаза + един протеазен инхибитор (2 NRTIs + 1 PI)
  • Два нуклеозидни инхибитора на обратната транскриптаза + един ненуклеозиден инхибитор на обрат­ната транскриптаза (2 NRTIs + 1 NNRTI).

При постигната оптимална вирусна супресия за намаляване на дългосрочната токсичност, се използват и комбинации от два медикамента.

На Табл. 3 са представени антиретровирусните режими, които се препоръчват за първа линия терапия при нелекувани (наивни) пациенти според European AIDS Clinical Society[12].
 

Таблица 3: Препоръчителни антиретровирусни режими за наивни пациенти, EACS Guideline Version 9.1

Режим

Дозировка

Зависимост от храна

Забележка

2 NRTIs + INSTI

ABC/3TC/DTG

ABC/3TC/DTG(600/300/50 mg,

1 табл. дневно

Не

Al/Ca/Mg, съдържащи антиацидни средства или мултивитамини, трябва да се приемат най-малко

2 ч. след или 6 ч. преди това

TAF/FTC) или TDF/FTC)+ DTG

TAF/FTC 25/200 mg,

1 табл. дневно или TDF/FTC 245/200 mg, 1 табл. дневно + DTG 50 mg, 1 табл. дневно

Не

Al/Ca/Mg, съдържащи антиацидни средства или мултивитамини, трябва да се приемат най-малко

2 ч. след или 6 ч. преди това

TAF/FTC/EVG/c или TDF/FTC/EVG/c

TAF/FTC/EVG/c 10/200/150/150 mg, 1 т. дневно или TDF/FTC/EVG/c 245/200/150/150 mg,

1 табл. дневно

С храна

Al/Ca/Mg, съдържащи антиацидни средства, трябва да се приемат мин. 2 ч. след или 6 ч. преди това

TAF/FTC или TDF/FTC+RAL

TAF/FTC 25/200 mg, 1 табл. дневно или TDF/FTC 245/200 mg, 1 табл. дн. + RAL 400 mg, 2х1 табл. дневно

Не

Al/Ca/Mg, съдържащи антиацидни средства, трябва да се приемат мин. 2 ч. след или 6 ч. преди това

2 NRTIs + NNRTI

TAF/FTC/ RPV или TDF/FTC/RPV

TAF/FTC/RPV 25/200/25 mg,

1 т. дневно или TDF/FTC/RPV 245 /200/25 mg, 1 табл. дневно

С храна (мин. 390 kcal)

Само при CD4 >200 cells/µL и ВТ <100,000 c/mL. Инхибитори на протонната помпа са противопоказани. H2 антагонисти трябва да се приемат 12 ч. преди или 4 ч. след RPV

2 NRTIs + PI/r или PI/c

TAF/FTC Или TDF/FTC)+ DRV/c или DRV/r

TAF/FTC 10/200 mg, 1 т. дневно или TDF/FTC 245/200 mg, 1 табл. дневно + DRV/c 800/150 mg, 1 т. дневно или

DRV 800 mg, 1 табл. дн. + RTV 100 mg, 1 табл. дневно

С храна

Внимателно при пациенти с алергия към сулфонамиди

   

През декември 2013 г. Координационният съвет на Съвместната програма на ООН за HIV и СПИН (UNAIDS) призова UNAIDS да подкрепи усилията, водени от държавите и регионите, за установяване на нови цели за разширяване на лечението на HIV след 2015 г. В отговор на това през 2014 г. е приета т.нар. стратегия 90-90-90[17]:

До 2020 г. 90% от всички хора, живеещи с HIV, да знаят своя статус.

До 2020 г. 90% от всички хора с диагностицирана HIV инфекция да получават продължителна антиретровирусна терапия.

До 2020 г. 90% от всички хора, получаващи антиретровирусна терапия, да достигнат оптимална вирусна супресия.

За съжаление, в настоящия момент все още в глобален мащаб тези цели не са достигнати. Около 75% от хората, живеещи с HIV в света, знаят своя статус, малко над 50% са на антиретровирусна терапия и от тях около 47% са достигнали оптимална вирусна супресия. За България, по данни на ECDC, 81% от хората, живеещи с HIV, знаят своя статус, над 95% са на терапия и около 75% са достигнали оптимална вирусна супресия.
 

 

 


книгопис:
1.    Аргирова, Р. Глава 12. Ретровируси. Вирус на човешкия имунен дефицит. Клинична вирусология, София: Мед. и физк. 2006, с.145-51.
2.    Стойчева, М., В.Георгиева. Приложение на Raltegravir при пациенти с ХИВ и ко-инфекции.Наука Инфектология и паразитология., 2012, бр. 2, 24-26.
3.    Стойчева, М., Николова, М., Алексиев, И., Еленков, И., Георгиева,В., Върлева, Т., Янчева, Н. HIV/СПИН – вчера, днес и утре. 2018.
4.    Янчева, Н. Усложнения на антиретровирусната терапия при ХИВ-позитивни пациенти. Дисертационен труд, 2015.
5.    Barre-Sinoussi F, Chermann JC, Rey F, at al. Isolation of a T-lymphotropic retrovirus from a patient at risk for acquired immune deficiency syndrome (AIDS) Science 1983;220:868–71. 7. CDC. Revision of the CDC surveillance case definition for acquired immunodeficiency syndrome. MMWR 1993.
6.    Cameron, D., M.Heath-Chiozzi, S.Danner et al. Randomised placebo-controlled trial of ritonavir in advanced HIV-1 disease. Lancet 1998, 351:543-9.
7.    Concorde: MRC/ANRS randomised double-blind controlled trial of immediate and deferred zidovudine in symptom-free HIV infection. Lancet 1994, 343:871-81.
8.    Delta: a randomised double-blind controlled trial comparing combinations of zidovudine plus didanosine or zalcitabine with zidovudine alone in HIV-infected individuals. Lancet 1996, 348: 283-91.
9.    Fischl, M., C.Parker, C.Pettinelli et al. A randomized controlled trial of a reduced daily dose of zidovudine in patients with the acquired immunodeficiency syndrome. N Engl J Med 1990; 323:1009-14.
10.    Gallo RC, Salahuddin SZ, Popovic M, et al. Frequent detection and isolation of cytopathic retroviruses (HTLV-III) from patients with AIDS and at risk for AIDS. Science 1984;224:500–3.
11.    Gao F, Bailes E, Robertson DL, et al. Origin of HIV-1 in the chimpanzee Pan troglodytes troglodytes. Nature. 1999 Feb 4. 397(6718):436-41.
12.    [Guideline] EACS. European AIDS Clinical Society Guidelines, version 9.1, October 2018.
13.    Guidelines for the Use of Antiretroviral agents in Adults and Adolescents with HIV. Developed by the DHHS Panel on Antiretroviral guidelines for Adults and Adolescents, October 2018.
14.    Hammer, S., D.Katzenstein, M.Hughes et al. A trial comparing nucleoside monotherapy with combination therapy in HIV-infected adults with CD4 cell counts from 200 to 500 per cubic millimeter. N Engl J Med 1996, 335:1081-90.
15.    Hirsch VM, Olmsted RA, Murphey-Corb M, Purcell RH, Johnson PR. An African primate lentivirus (SIVsm) closely related to HIV-2. Nature. 1989 Jun 1. 339(6223):389-92.
16.    Hoffman, Rockstroh. HIV 2014/2015.
17.    Ending the AIDS epidemic by 2030. 90-90-90 strategy. UNAIDS https://www.unaids.org/en
18.    Kirk, O., A.Mocroft, T.Katzenstein et al. Changes in use of antiretroviral therapy in regions of Europe over time. AIDS 1998, 12: 2031-9.
19.    Lataillade, M., M.Kozal. The hunt for HIV-1 integrase inhibitors. AIDS Patient Care STDS 2006,20:489-501.
20.    Martinez, E., J.Arnaiz, D. Podzamczer et al. Substitution of nevirapine, efavirenz or abacavir for protease inhibitors in patients with HIV infection. N Eng J Med 2003; 349:1036-46.
21.    Mayer, H., E. van der Ryst, M.Saag et al. Safety and efficacy of maraviroc, a novel CCR5 antagonist,when used in combination with optimized background therapy for the treatment of antiretroviralexperienced subjects infected with dual/mixed-tropic HIV-1: 24-week results of a phase 2b exploratorytrial. Abstract ThLB0215, XVI IAC 2006, Toronto.
22.    Pommier, Y., A.Johnson, C.Marchand. Integrase inhibitors to treat HIV/AIDS. Nat Rev Drug Discov2005, 4:236-48.
23.    Schafer, J., R.Saranuy et al. The expanding class of NNRTI for the treatment of HIV- 1 infection. P.T 2011, Jun; 36(6);346-348;357-364.