Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 10 2019

Да или не на хранителните добавки за очи?

виж като PDF
Текст A
д-р Даниела Митова, дм
Очна клиника „Света Петка“, гр. Варна


Доказателства за приложението на растителни, животински и минерални екстракти за лечението на различни заболявания датират от хилядолетия. По дефиниция хранителните добавки нямат лечебно действие, а обогатяват/допълват храната. В някои случаи на дефицит те могат да имат лечебен ефект, а в много случаи могат да бъдат и превантивни по отношение на определени заболявания. Навлизането на хранителните добавки става постепенно с проактивната позиция на хората за здравословен начин на живот и идеята за превенция на редица заболявания.

Съвременното хранене се характеризира с дефицит на нутриенти поради наличието на консерванти и високата степен на преработка на храната. Нарастващата честота на дегeнеративните заболявания (вкл. и тези в окото), от друга страна, се свързва с недостиг на антиоксиданти. Глаукомата, макулната дегенерация свързана с възрастта (AMD), диабетната ретинопатия, синдромът на сухото око и други са част от този спектър. Тяхната генеза се свързва с отключване на оксидативен стрес и клетъчна апоптоза. Счита се, че приложението на антиоксиданти може да намали образуването на свободни радикали и да предотврати клетъчната смърт.

Така ли е наистина?

Какво представляват хранителните добавки?

Какъв е механизмът на действие?

Кога са показани?

Кога са контраиндицирани?

Какво показват клиничните проучвания?

Дали масовата употреба на хранителни добавки е ефективна и безопасна?

Безопасни ли са дозировките, в които ги приемаме?

Комбинират ли се безопасно с други медикаменти?

Първи стъпки в регулацията на производството на храни и хранителни добавки в Европа е създаването на Green Paper по закона за храните през 1997 г. и White Paper по закона за безопасността на храните през 2000 г. Тези регулаторни документи са довели до създаване на General Food Law Regulation [Regulation (EC) No. 178/2002 of the European Parliament and of the Council 2002] на независимата организация European Food Safety Authority (EFSA), със специфичната задача да дава препоръки относно безопасността на хранителните добавки на базата на научни доказателства. Подобен документ е приет в САЩ през 1994 г. – Dietery supplement Health Education Act (DSHEA). Причина за създаването на подобни регулаторни органи са множеството случаи на тежки странични ефекти след приложението на хранителни добавки през 70-те и 80-те години, като синдромът еозинофолия-миалгия, асоцииран с приема на L-tryptophan.

Повечето от веществата, които се произвеждат като хранителни добавки влизат в следните категории: витамини, минерали, билки и растителни екстракти (botanicals), аминокиселини, хормони и хормонални аналози, ензими, метаболити, животински деривати. Част от тях са антиоксиданти, участват като коензими в метаболитните вериги на митохондриалното окисление. Други имат свойства на вазодилататори, невропротектори. На фармацевтичния пазар се предлагат множество формули като монопрепарати и комбинации. В състава на хранителните добавки за очи най-често влизат:

  • Шафран.
  • Куркумин.
  • Витамин А, Витамин Е (алфа токоферол), Витамин С (аскорбинова киселина).
  • Каротеноиди – Lutein, Zeaxantin.
  • Витамин В1 (тиамин мононит­рат), Витамин В2 (рибофлавин), Витамин В3 (ниацинамид), Витамин В6 (пиридоксин хидрохлорид).
  • Таурин.
  • Алфа-липоева киселина.
  • Полифеноли и антоцианини (екстракт от гроздови семки, боровинки, очанка).
  • Гинко-флавоногликозиди (екстракт от Гинко Билоба).
  • Цинк, селен, манган, мед.
  • Фолиева киселина.
  • Citicolin (cytidine diphosphate-choline).
  • Омега-3 мастни киселини.


Каротеноиди

Каротеноидите са липофилни пигменти със сходна химична структура (C40H56 core), които се синтезират от много водорасли, растения, бактерии и гъби. Хората не могат да ги синтезират деново и трябва да ги приемат посредством храната. От всички 750 вида каротеноиди в природата само lutein, zeaxanthin, meso-zeaxanthin селективно се натрупват във фовеята. Епидемиологични проучвания показват връзката между ниските серумни нива на каротеноиди и ниската оптична плътност на макулния пигмент (macular pigment optical density – MPOD) при пациенти с макулна дегенерация, както и намаляването риска от прогресия на дегенерацията при суплементация на лутеин и зеаксантин. Това е довело до хипотезата, че играят роля в патогенезата на AMD. Приемът на зелени листни зеленчуци (броколи, спанак) и оранжеви и жълти плодове и зеленчуци се асоциира с по-нисък риск от сърдечно-съдова патология, рак, катаракта и макулна дегенерация. Концентрацията на каротеноиди варира силно качествено и количествено в различните хранителни източници. Приемът на lutein и zeaxanthin вероятно има протективна роля върху RPE и външната ретина, като абсорбира вълни от късовълновия спектър и намалява оксидативната увреда, като с това спомага за стабилността на клетъчните мембрани. Протектират макулата като абсорбират синята светлина и изпълняват ролята на антиоксиданти. Те реагират с кислородните радикали чрез оксидация, електронен трансфер или делеция на водород (Britton, 1995). European Food Safety Authority (EFSA) определя като приемлива дневна доза 1 mg/kg лутеин (Tagetes erecta), който съдържа поне 80% каротеноиди (2011) и 0.75 mg/kg зеаксантин (2012). Това съответства на 53 mg зеаксантин и 70 mg лутеин за човек, тежащ 70 kg. Мутагенни проучвания показват, че лутеин и зеаксантин са безопасни. Суплементация с лутеин намалява ултраструктурните промени в пигментния епител и интерцелуларните връзки във външната кръвно-ретинна бариера чрез активиране на VEGF и MMP (Fernandez Robredo et al., 2013). Друго проучване доказва че флавоноидите променят експресията на каротеноидните метаболитни гени и намаляват хипоксията (Yu et al., 2013). Лутеинът има невропротективно действие като антиапоптозен и антиоксидативен метаболит (Li et al., 2012; Ozawa et al., 2012).


Цитиколин

Повишава плътността на допаминовите рецептори. Приет като хранителна добавка цитиколинът се хидролизира до холин и цитидин. След преминаване на кръвно-мозъчната бариера се реформира до цитиколин от ензима фосфатидилхолин синтетаза.

Има невропротективен ефект, който вероятно се осъществява посредством стимулиране синтеза на кардиолипин и сфингомиелин, съхранение на арахидоновата киселина и стимулиране синтеза на глутатион. Намалява активността на фосфолипаза А2. Топикално приложение на цитиколин при диабетна ретинопатия (Omicron) показва забавяне в прогресията на диабетната ретинопатия. Счита се, че диабетната ретинопатия (като съдова патология) се предшества от невродегенеративен процес. Цитиколин е показан в лечението на глаукомната невропатия.


Куркума (curcumin)

Има противовъзпалителни свойства. Контролира циклооксигеназата (COX-2), липоксигеназата, iNOS. Инхибира някои инфламаторни цитокини (ТNF-α интерлевкини, MCP). Предполага се невропротективната роля на куркумин. Куркумин протектира ретината от LIRD (light induced retinal degeneration). Експериментални модели доказват ефекта му върху липидната пероксидация. Ефективен е при галактозо-индуцирана катаракта и диабетна катаракта. В същото време се доказва, че високи дози куркумин водят да хромозомни и ДНК промени (мутации).


Шафран (Сrocin)

Спада към групата на каротеноидите. Има антиоксидантни свойства и антиапоптични. Увеличава нивата на глутатион (GSH). Ниските нива на глутатион се свързват с повишена чувствителност на клетките към апоптоза. Сrocin инхибира апоптозата чрез намаляване продукцията на каспаза 3 и 9. Клинични проучвания при пациенти с ранна AMD, показва, че 20 mg дневно шафран за 90 дни подобрява значително фокалната ERG. Шафранът има и невропротективни свойства. Единственото проучване на ефекта на шафрана върху ВОН (Jabbarpoor Bonyadi et al.) показва статистически значима редукция на ВОН след 3-седмично перорално приложение. Механизмът на действие не е ясен.


Catechin

Полифенолов антиоксидант – съдържа се в зеления чай. Механизмът на действие е инактивация на свободните радикали, репарация на оксидативните промени в LDL, намаляване на токсичността на глутамата.


Гинко билоба

Съдържа флавоноиди. Протектира срещу липидна пероксидация. Намесва се в митохондриалния метаболизъм и синтеза на АТФ. Скавенджър на азотен оксид. Има вазодилатативен ефект. Показан е като невропротектор при диабетна ретинопатия, глаукома и пигментен ретинит. Счита се, че приет самостоятелно е безопасен, но в комбинация с други медикаменти има сериозни странични ефекти и взаимодействия (в процес на проучване).


Жен Шен

Активни съставки са стероидни сапонини (Rb1, Rg3), които се намесват в каскадата на апоптозата и повлияват калциевия инфлукс в клетката при ексцес на глутамат, намаляват невротоксичността, подтискат TNF и NMDA глутамат-рецепторната активност. При приложение на Korean Red Ginseng (KRG) се подобрява перипапиларният кръвоток.


Resveratrol

Червеното вино съдържа полифеноли, които намаляват тромбоцитната агрегация, повлияват синтеза на проинфламаторни цитокини и прогоакулантни ейкозаноиди. При лабораторни изследвания ресвератрол удължава продължителността на живот и виталността на мишки чрез повишаване глюкозната чувствителност, намаляване нивата на инсулиноподобния растежен фактор (IGF-I) и други (AMPK, PCG-1 alpha). Много проучвания показват, че редуцира ранни диабетни съдови промени, потиска нивата на VEGF. Намалява цитотоксичността на оксидирания LDL и протектира клетката срещу липидна пероксидация. Има невропротективна функция. Проучвания върху плъхове показват също, че resveratrol забавя развитието на катаракта чрез увеличаване на глутатиона и намаляване нивата на malonyl dialdehyde в лещата.


Quercetin

Представлява флавоноид. Открива се в черния и зеления чай. Има антиоксидативен ефект. Намалява нивата на кислородни радикали, намалява експресията на Heat Shock proteins.

Оксидативният стрес e в основата на всички дегенеративни заболявания. Генерирането на свободни радикали (ROS) в резултат на метаболизма има своите естествени репаративни механизми. При тези заболявания те са нарушени в резултат на придобит или генетичен дефект в оксидативните ензими. Възпалението, исхемията и ексцитотоксичността са проапоптотичните фактори както за ганглийните клетки, така и за пигментния епител на ретината. Генетично пациентите с глаукома имат дефект в репаративните механизми на ДНК. Това ги прави чувствителни на свободни радикали. Установени са високи нива на хидроген пероксид в предната камера и глутамат в стъкловидното тяло при пациенти с глаукома. Фагоцитозата и липидната пероксидация в пигментния епител; високото кислородно налягане правят оксидативния стрес водещ в генезата и на макулната патология. При оксидативен стрес се активират репаративни процеси чрез активиране на neuroprotectin D1. Липофусцинът е продукт от деградацията на външния сегмент на фоторецепторите. При акумулирането му може да доведе до фотосенсибилизация и оксидативен стрес и увреда. RPE секретира аполипопротеин B в Бруховата мембрана, който се акумулира с възрастта и формира базални депозити, които реагират с ROS и формират проинфламаторни пероксидирани липиди, които стимулират инфламаторните цитокини и фактори на неоангиогенезата (Curcio et al.). Съществуват и репаративни метаболитни вериги. VEGF и neuroprotectin D1 са клетъчни и тъканни протектори. Дегенеративната патология на ретината може да се свърже с генетичен или придобит дефект в репаративните механизми.

В норма пигментният епител фогоцитира външния сегмент на фоторецепторите и поддържа хомеостазата през външната кръвно-ретинна бариера.

Генерирането на ROS и азот­ни деривати в резултат на хипергликемията при диабет води до увреда на клетъчните мембрани, нарушение във вътрешната кръвно-ретинна бариера, агрегация на аминокиселини, крослинковане на екстрацелуларния матрикс, фрагментация на протеини, ДНК мутации, нарушение в липидните мембрани.


Могат ли да бъдат повлияни тези процеси?

Какво показват клиничните проучвания?

Най-голямото рандомизирано клинично проучване относно приложението на хранителни добавки при AMD e AREDS. AREDS1 (Age Related Eye Disease Study) стартира през 1990 г. Резултатите са публикувани през 2001 г. Формулата на AREDS съдържала бетакатотен, витамин С, витамин Е, цинк. Петгодишният риск от прогресия към напреднала AMD била 20% за тези, които приемали бетакаротен, витамин Е + цинк в сравнение с 28% при тези на плацебо. Заключението, което е направено на база на тези резултати е: „Антиоксидантите намаляват про­гресията към напреднала AMD с 25%”. Анализ на резултатите обаче показва, че прогресията на географската атрофия не се повлиява от приема на антиоксиданти (Chew et al., 2013). Установени са и сериозни странични ефекти – бетакаротенът, приеман от пушачи, увеличава рис­ка от карцином на белия дроб с 20%. Това налага промяна във формулата на AREDS и провеждане на второ проучване.

AREDS2 използва модифицирана формула, като подменя бета каротена с лутеин и зеаксантин и премахва цинка (2006–2012 с 4 203 участника на възраст 50-85 год., с високорискова AMD). Стати­стически рискът от прогресия за 5 години е 31% при плацебо групата, 29% при приложение на lutein + zeaxanthin, 31% DHA + EPA, и 30% при lutein + zeaxanthin + DHA + EPA. Тези резултати показват липса на статистически значима разлика в степента на прогресия между пациентите, приемали хранителна добавка и тези, приемали плацебо. Приемът на дълговерижни омега-3 мастни киселини се свързва с подобрение на редица хронични заболявания. AREDS2 не показва клинична ефективност и влошаване при прием на омега-3 мастни киселини при AMD.

The Carotenoids in Age-Related Eye Di­sease Study (CAREDS), Australian Blue Moun­tains Eye Study и AREDS правят заключение, че приемът на лутеин и зеаксантин е обратнопропорционален на развитието на неоваскуларна форма, но не повлиява прогресията на географската атрофия. CAREDS открива корелация между плътността на макулните пигменти и определени генетични варианти GSTP1, BCMO1, SCARB1, ABCA1, ABCG5, LIPC, ELOVL2, FADS1, FADS2, ALDH3A2 и RPE65 (Me­yers et al., 2013). Няма публикувани проучвания за ефекта на лутеин и зеаксантин при болест на Stargardt. При пациенти с ABCA4 мутация бета каротенът е контраиндициран, а вероятно и другите каротеноиди водят до екзацербация хода на заболяването (Charbel Issa et al., 2013).

San Luis Valley Diabetes Study не открива протективна роля върху прогресията на диабетната ретинопатия в резултат на прием на бета каротен, витамин С и витамин Е, както и връзка между серумните им нива и ретинопатията. Diabetes Control and Complications Trial (1 000 участника с тип 1 диабет) прави заключение, че бедната на мазнини диета забавя прогресията на ретинопатията. Друго проучване показва антиангиогенните свойства на боровинката. Вrownlee доказва, че хипергликемията води до генериране на супероксидни анийони в митохондриите и хранителните добавки могат да бъдат допълнение към терапията на диабетната ретинопатия.

The Amsterdam Study (9.7 години, 91 участника, 2.6% развили глаукома) показва, че ниският прием на ретинолов еквивалент и витамин B1 и високият прием на магнезий се свързва с повишен риск от развитие на глаукома. Приложението на Ginkgo biloba, curcumin и resveratrol се препоръчва при нормотензивна глаукома. Установено е, че серумните нива на витамин А и С при пациенти с глаукома са по-ниски в сравнение с контролите. Дисбаланс между omega-3 и omega-6 играе роля в патогенезата на POAG. Суплементация с омега мастни киселини обаче не показва промяна в прогресията на глаукомния процес. Черният шоколад е богат на полифеноли и флавоноиди. Консумацията на черен шоколад се свързва с възстановяване на съдово-ендотелната функция, резултат от намаляване на оксидативния стрес и повишената бионаличност на NO. Terai et al. доказват, че приемът на черен шоколад увеличава диаметъра на ретиналните съдове при здрави контроли, но не и при глаукомни пациенти. Вероятно това се дължи на нарушената функция на съдовия ендотел и понижената продукция на NO при пациенти с глаукома.

Приложението на омега-3 мастни киселини при DED и блефарит се препоръчва от някои автори. Рандомизирани проучвания показват липсата на статистически значима разлика при тяхното приложение в сравнение с плацебо.

Важен аспект при приема на хранителни добавки е тяхната бионаличност. Роля играят множество фактори като концентрация, взаимодействие с други вещества, молекулно свързване, ефект на абсорбция и биоконверсия. Намесват се и генетични фактори. Например прибавянето на липиди към каротеноидите подобрява тяхната абсорбция.

Tubulin е каротеноид-свързващ протеин. Открива се в големи концентрации в слоя на фоторецепторите. Глутатион S трансфераза P1 (GSTP1) е zeaxanthin-свързващ протеин. HDL, LDL, VLDL и албумин играят важна роля в транспорта на каротеноидите. LDL участва в транспорта на бета каротен, а HDL – на lutein.

Още по-нови проучвания доказват ролята на генетичните варианти в клиничното протичане, изявата и степента на прогресия на макулната дегенерация. Описани са чести и редки варианти. Редките са свързани с повишен риск от развитие на напреднала AMD. Суплементацията има ефект при редките варианти. Честите варианти CFH Y402H, ARMS2/HTRA1, CFH rs1410996, C2 E318D, CFB R32Q, C3 R102G, RAD51B, COL8A1, както и редките варианти CFH R1210C и C3 K155Qs се свързват с прогресия на макулната дегенерация, независимо от приема на хранителни добавки.

Приемът на омега-3 се свързва с понижен риск от прогресия към географска атрофия само при ARMS2. Този ефект не се наблюдава при ARMS2 хомозиготен нерисков генотип. Допълнително придържането към средиземноморската диета забавя развитието на заболяването при нерисков CFH Y402H алел. При рисковия хомозиготен вариант на алела не се установява протективна роля. Приемът на фолат забавя прогресията на географската атрофия при хомозиготите на нерисковия алел C3 R102G. При наличие на дори един рисков алел не се наблюдава протективна роля при прием на фолат. Подобни резултати са отчетени и за приема на витамин D3. Три генетични локуса се асоциират с повишен риск (250 пъти) на прогресия на AMD (CFH Y402H, CFH rs1410996, и ARMS2 A69S). Друго проучване на японски автори показва, че при някои генетични варианти суплементацията води до екзацербация на дегенеративния процес и е контраиндицирана. Klein ML et al. (2008), Seddonet al. (2016) и Demetrios G. Vavvas (2018) изследват терапевтичния отговор на хранителните добавки (антиоксиданти и цинк) върху прогресията към неоваскуларна форма на AMD и като функция от complement factor H (CFH) и генотипа ARMS2 (age-related maculopathy susceptibility 2). В последното проучване на Vavvas са включени 802 пациенти с 3-ти и 4-ти стадий AMD. Авторите на това проучване откриват корелация между определени генотипове и приема на хранителни добавки. При индивиди, носители на CFH и липса на ARMS2 алели, приемът на формулата на AREDS ускорява прогресията към влажна форма. Тези с липса на CFH и наличие на ARMS2 имат намален риск от прогресия.

Това доказва взаимодействието между гените и лечението при пациенти с макулна дегенерация.

По презумпция витамините, минералите и хранителните добавки се смятат за безвредни. Нужен е задълбочен анализ на тяхното действие при различни дозировки, взаимодействие с други вещества и медикаменти; влияние на определени генотипове върху ефекта на добавките.

Мета-анализ на 78 проучвания (296 707 участници) относно страничните ефекти, смъртността и превенцията на заболеваемост показва, че beta-carotene, vitamin Е и vitamin A се свързват с повишен риск от смъртност. Две големи рандомизирани проучвания както и пост хок анализ на AREDS доказват, че приемът на бета каротен при пушачи и изложени на азбест се свързва с повишен риск за развитие на белодробен карцином (ATBC; CARET trial, Omenn 1996). The Heart Outcomes Prevention Eva­luation (HOPE) Study е установило, че суплементацията с витамин Е при пациенти с диабет повишава риска от инфаркт на миокарда (Lonn 2005). Друго проучване (Eller 2012) установява натрупването на жълт пигмент в роговицата.

Потенциалната токсичност на мастноразтворимите витамини (витамин A и витамин K) е известна. Повишените нива на витамин А водят до фетални малформации и склонност към кървене. Витамин А при чернодробна увреда и алкохолизъм има хепатотоксичен ефект.

Хипервитаминоза А води до черно­дробна увреда, зрителни нарушения, лющене на кожата и зачервяване, раздразнителност, главоболие хиперкалциемия, делириум, кома.

Цинкът намалява нивата на мед и води до мед-дефицитна анемия. Цинкът се свързва с генито-уринарни проблеми.

Витамин С медиира абсорбцията на желязо и се складира като про-оксидант в тъканите, като може да доведе до формиране на хидроксилни радикали (реакция на Haber–Weiss и Fenton). Вярвало се е, че високи дози витамин C и витамин E намаляват процесите на клетъчно стареене и удължават очакваната продължителност на живот. По-нови проучвания върху експериментални животни показват, че високите дози намаляват продължителността на живот с 11% за вит Е и 26% за вит C.

Приложението на витамин E потенцира ефекта на warfarin (Coumadin) и може да доведе до хеморагична диатеза.

След анализ на множество публикации могат да се направят няколко извода:

  • Епидемиологичните проучвания показват ясна асоциация между здравословния начин на живот (физическа активност, средиземноморска диета, богата на естествени антиоксиданти) и ниската честота на дегенеративна патология, вкл. дегенерация на макулата.
  • Рандомизираните проучвания с хранителни добавки дават противоречиви данни. В някои от тях се установява позитивен ефект, в други – той липсва. В някои от тях данните са спекулативни.
  • Антиоксидантите не демонстрират благоприятен ефект относно първична и вторична профилактика (Bjelakovic 2012).
  • Ограничение на тези проучвания са краткото време (най-продължителното е 6 години).
  • Приложението на витамин Е, бета каротен не повлиява прогресията на AMD.
  • Вит. С и мултивитамините не повлияват прогресията на AMD.
  • В някои проучвания се установява прогресия на AМD при приложението на витамин Е. Витамин Е се асоциира с повишен риск от хеморагичен
  • инсулт.
  • Странични ефекти: генитоуринарни проблеми при прием на цинк; пожълтяване на кожата; хоспитализация; приемът на beta-carotene от пушачи и хора, изложени на азбест повишава риска от карцином на белия дроб.


Препоръка за клинично поведение

  • Липсват доказателства за благотворен ефект върху първичната профилактика при приложението на високи дози антиоксиданти, витамини и минерали (не намалява риска от развитие).
  • Препоръка за вторична профилактика (забавяне на прогресията) се дава от повечето автори. U.K. National Institute for Health and Care Excellence (NICE) обаче не препоръчва използването на високи дози антиоксиданти, витамини и минерали за вторична превенция на AMD. NICE правят следното заключение: „Понастоящем липсват клинични доказателства за терапевтична ефективност от приложението на антиоксиданти, витамини, минерали и омега-3 мастни киселини при начална AMD, в резултат на което не може да се направи препоръка за тяхното приложение”.
  • Гайдлайните посочват възможността от рискове при тяхното приложение – AMD Preferred Prac­ti­ce Patterns (PPP).
  • Препоръки за диета, богата на каротеноиди (lutein and zeaxanthin), мазни риби богати на omega-3 есенциални мастни киселини (Табл. 1).

Таблица 1: Nutritional recommendations for pimary prevention of age-related macular degeneration (AMD)


Може би е време за персонализирана медицина?

Индивидуален подход, генетичен скрининг и анализ на съпътстваща патология и провеждана терапия. И да не забравяме първата лекарска заповед: PRIMUM NON NOCERE.

 

   
 

 
книгопис:
1.    Johanna M. Seddon1Macular Degeneration Epidemiology: Nature-Nurture, Lifestyle Factors, Genetic Risk, and Gene-Environment Interactions – The Weisenfeld Award Lecture, Invest Ophthalmol Vis Sci. 2017;58:6513–6528. DOI:10.1167/iovs.17-23544.
2.    Demetrios G. Vavvas (ΔημήτριoςΓ . Βάββας)a, Kent W. Smallb, Carl C. Awhc, Brent W. Zanked, Robert J. Tibshiranie,f,1, and Rafal KustragCFH and ARMS2 genetic risk determines progression to neovascular age-related macular degeneration after antioxidant and zinc supplementation, PNAS | Published online January 8, 2018 | E701.
3.    Chi SC1,2, Tuan HI3,4, Kang YN5, Effects of Polyunsaturated Fatty Acids on Nonspecific Typical Dry Eye Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials. Nutrients. 2019 Apr 26;11(5). pii: E942. doi: 10.3390/nu11050942.
4.    Juan Wu, ScD, MS, Eunyoung Cho, ScD, Edward L. Giovannucci, MD, ScD, Bernard A. Rosner, PhD, Srinivas M. Sastry, MD, MP, Walter C. Willett, MD, DrPH, Debra A. Schaumberg, ScD, Dietary Intakes of Eicosapentaenoic Acid and Docosahexaenoic Acid and Risk of Age-Related Macular Degeneration, Ophthalmology . 2017 May ; 124(5): 634–643.
5.    Long-Term Effects of Vitamins C, E, Beta-Carotene and Zinc on Age-Related Macular Degeneration. AREDS Report No. 35, Ophthalmology. 2013 August; 120(8): 1604–1611.e4.
6.    Emily Y. Chew, MD1, Traci E. Clemons, PhD2, Elvira Agrón, MA1, Robert D. Sperduto, MD2, John Paul SanGiovanni, ScD1, Natalie Kurinij, PhD3, and Matthew D. Davis, MD4 For the Age-Related Eye Disease Study Research GroupKristin J. Meyers, PhD1, Zhe Liu, MS1, Amy E. Millen, PhD2, Sudha K. Iyengar, PhD3, Barbara A. Blodi, MD1, Elizabeth Johnson, PhD4, D. Max Snodderly, PhD5, Michael L. Klein, MD6, Karen M. Gehrs, MD7, Lesley Tinker, PhD8, Gloria E. Sarto, MD9, Jennifer Robinson, MD10, Robert B. Wallace, MD10, and Julie A. Mares, PhD, Joint Associations of Diet, Lifestyle, and Genes with AgeRelated Macular Degeneration, Ophthalmology. 2015 November; 122(11): 2286–2294.
7.    Paul S. Bernsteina,*, Binxing Lia, Preejith P. Vachalia, Aruna Gorusupudia, Rajalekshmy Shyama, Bradley S. Henriksena, and John M. Nolan, Lutein, Zeaxanthin, and meso-Zeaxanthin: The Basic and Clinical Science Underlying Carotenoid-based Nutritional Interventions against Ocular Disease, Prog Retin Eye Res. 2016 January ; 50: 34–66.
8.    Ranganathan Arunkumar, Charles M. Calvo, Christopher D. Conrady, Paul S. Bernstein, What do we know about the macular pigment in AMD: the past, the present, and the future, Eye (2018) 32:992–1004.
9.    Adi M. Al Owaifeer . Abdulaziz A. Al Taisan, The Role of Diet in Glaucoma: A Review of the Current Evidence, Ophthalmol Ther. (2018) 7:19–31.
10.    Change in Area of Geographic Atrophy in the Age-Related Eye Disease Study, AREDS Report Number 26, ArchOphthalmol.2009;127(9):1168-1174.
11.    Associations of Mortality With Ocular Disorders and an Intervention of High-Dose Antioxidants and Zinc in the Age-Related Eye Disease Study, AREDS Report No. 13, Arch Ophthalmol. 2004;122:716-726.
12.    Wishal D. Ramdas, Roger C. W. Wolfs, Jessica C. Kiefte-de Jong, Albert Hofman, Paulus T. V. M. de Jong, Johannes R. Vingerling, Nomdo M. Jansonius, Nutrient intake and risk of open-angle glaucoma: the Rotterdam Study, Eur J Epidemiol (2012) 27:385–393.
13.    María Dolores PinazoDurán1, Roberto Gallego-Pinazo, Jose Javier García-Medina, Vicente Zanón-Moreno, Carlo Nucci, Rosa Dolz-Marco, Sebastián Martínez-Castillo, Carmen Galbis-estrada, Carla Marco-Ramírez, Maria Isabel López-Gálvez, David J Galarreta, Manuel Díaz-Llópis4, Oxidative stress and its downstream signaling in aging eyes, Clinical Interventions in Aging 2014:9 637–652.
14.    Jennifer R Evans, John G Lawrenson, Antioxidant vitamin and mineral supplements for slowing the progression of age-related macular degeneration (Review) Copyright © 2012 The Cochrane Collaboration. Published by John Wiley & Sons, Ltd.
15.    John G. Lawrenson, Jennifer R. Evans, Laura E. Downie, A Critical Appraisal of National and International Clinical Practice Guidelines Reporting Nutritional Recommendations for Age-Related Macular Degeneration: AreRecommendationsEvidence-Based?, Nutrients 2019, 11, 823.
16.    Christopher D. Conrady, James P. Bell,1 Brian M. Besch, Aruna Gorusupudi, Kelliann Farnsworth, Igor Ermakov, Mohsen Sharifzadeh, Maia Ermakova, Werner Gellermann, Paul S. Bernstein, Correlations Between Macular, Skin, and Serum Carotenoids, Invest Ophthalmol Vis Sci. 2017;58:3616–3627.
17.    Ying Ding,* Yi Liu,*,† Qi Yan,† Lars G. Fritsche,‡ Richard J. Cook,§ Traci Clemons,** Rinki Ratnapriya,†† Michael L. Klein,‡‡ Gonçalo R. Abecasis,‡ Anand Swaroop,†† Emily Y. Chew,§§ Daniel E. Weeks,*,***, Bivariate Analysis of Age-Related Macular Degeneration Progression Using Genetic Risk Scores, Genetics, Vol. 206, 119–133 May 2017.
18.    Antonello Santini , Silvia Miriam Cammarata, Giacomo Capone, Angela Ianaro, Gian Carlo Tenore, Luca Pani, Ettore Novellino, Nutraceuticals: opening the debate for a regulatory frameworkBr J Clin Pharmacol (2018) 84 659–672.
19.    Evans JR1, Lawrenson JG, Antioxidant vitamin and mineral supplements for preventing age-related macular degeneration, Cochrane Database Syst Rev. 2017 Jul 30;7:CD000253. doi: 10.1002/14651858.CD000253.pub4.
20.    Emily Y. Chew, MD, Nutrition, Genes and Age-related Macular Degeneration: What have we learned from the trials?: The 2016 Ingrid Kreissig Lecture, Ophthalmologica. 2017; 238(1-2): 1–5.doi:10.1159/000473865.