Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 10 2019

Медикаментозно лечение на доброкачествената простатна хиперплазия

виж като PDF
Текст A
д-р Боян Атанасов, дм
Завеждащ Отделение по урология, УМБАЛ „Света Марина“, гр. Плевен


Според съвременните схващания доброкачествената простатна хиперплазия (ДПХ) е хронично, постепенно прогресиращо състояние, характеризиращо се с умерени до тежки симптоми на долните пикочни пътища, увеличени стойности на международния простатен симптоматичен индекс (МПСИ), увеличен обем на простатата, намалена скорост на максималния уринен дебит и увеличен риск от остра ретенция на урината[1]. ДПХ е хистологична диагноза и представлява пролиферация на гландуларните епителни клетки, гладката мускулатура и съединителната тъкан в преходната зона на простатата. При проучване на аутопсичен материал е установено, че ДПХ започва да се развива след 30-тата година, като на 50-тата година засяга 51%, а на 90-тата – 88% от мъжете[5].

Симптомите на ДПХ се появяват постепенно и се влошават с напредването на възрастта, като степента на оплакванията не е в пряка връзка със степента на уголемяване на жлезата[14]. Всяка година размерът на простатата нараства средно с 2.4%. Това е потвърдено в клинично проучване, проведено в САЩ при 2000 мъже на възраст от 40 до 79 години, в продължение на 11 години[4]. В друго важно проучване, изнесено през 2000 г. от Roberts и сътр., се установява, че максималната скорост на уринарния поток (Qmax), която обективизира степента на обструкцията при ДПХ, намалява всяка година с 2%[28].


Лечение на ДПХ

Изчаквателно наблюдение (watchful waiting)

Изчаквателното наблюдение се приема като препоръчително поведение при пациенти с леки до умерено изразени симптоми на долни пикочни пътища (СДПП), когато те не смущават и не предизвикват безпокойство у пациента и не влошават качеството му на живот. Това е активен процес, който изисква спазване на определен хигиенно-диетичен режим, включващ: намален прием на течности, алкохол, пикантни храни и кофеин вечерно време, умерена физическа активност, провеждане на периодични контролни прегледи с оценка на симптомите и активна грижа за здравето.

Билкови препарати (фитотерапия)

Билковите препарати са известни още от дълбока древност. Те са най-старата медикаментозна терапия на ДПХ. Фитотерапевтичните средства се произвеждат от различни части на растенията: корени, семена, кори, плодове, цветя, прашец и листа. През последните години се забелязва засилен интерес към природните продукти и растителните екстракти както в САЩ, така и в Европа. Фитотерапията е лечение от първа линия в страни като Германия, Австрия, Франция и Испания, докато във Великобритания, Италия и Полша техният пазарен дял е едва 10%[23]. Най-използваните фитопрепарати за лечение на ДПХ са: Serenoa repens (американската палма джу­дже), Pygeum africanum (кора на африканското сливово дърво), Cucurbita pepo (тиквени семки), Hypoxis rooperi (южноафриканска звездна трева), Urtica dioica (корени от коприва).

Saw Palmetto (Serenoa repens) Американска палма джудже

Saw Palmetto принадлежи към сем. Рalmaceae. Лечебната част на растението е узрелият, частично изсушен плод. Това растение е известно в световната литература със следните наименования: American dwarf palm tree, Сabbage palm, Ju-zhong, Palmier nain, Sabal serrulatа (ботаническо наи­менование), Sabal fructus и Saw palmetto berry. От 1800 г. датират първите медицински сведения за приложението на Serenoa repens при хипогонадизъм, еректилна дисфункция и простатна хиперплазия. Основният механизъм на действие на Serenoa repens включва неконкурентно инхибиране на 5α-редуктазата чрез модифициране на липидната среда на ензима. Освен това Aмериканската палма джудже има и изразено противовъзпалително действие чрез инхибиране на синтеза на B-лимфоцитите, цитокините, ензима циклооксигеназа, растежните фактори b-FGF и EGF, TNF-α и IL-1β в простатната тъкан[26]. Описани са и някои антиестрогенни ефекти[25]. Два големи мета-анализа обобщават резултатите от терапевтичния ефект на Serenoa repens. Първият е на Wilt и сътр. и включва 3 139 мъже, приемащи Serenoa repens като монотерапия или в комбинация. Мета-анализът обобщава данните от 21 рандомизирани проучвания[32]. Авторите доказват, че Serenoa repens осигурява леко до умерено подобрение на уринарните симптоми (средна разлика – 1.41 точки, 95% CI=-2.52, -0.30) и подобряване на максималния уринен дебит (средна разлика 1.86 ml/sec, 95% CI=0.60, 3.12). Вторият мета-анализ е от 2004 г. В него Boyle и сътр. сравняват 17 проучвания с 4 280 мъже, които са лекувани само с Permixon (единственият хексанов липидо-стеролов екстракт от Serenoa repens). Резултатът показва сигнификантно намаление на МПСИ и честотата на никтурията и повишение на Qmax, в сравнвние с плацебо. Има само две проучвания, сравняващи Serenoa repens с Tamsulosin и Finasteride. И в двете се сравнява ефектът на Permixon, който се различава от останалите продукти, съдържащи Американската палма джудже по състава си – 80% свободни мастни киселини (65% олеинова и лауринова киселини, 15% линоленова и миристинова киселини). В първото 12-месечно, двойно-сляпо, многоцентрово, европейско проучване са включени 811 мъже с МПСИ>10. В него авторите сравняват действието на Permixon и Tamsulosin[8]. Изводът е, че и двете лекарства имат сходен ефект по отношение на МПСИ (намаление с 4.4 точки в двете групи) и на максималния уринен дебит (увеличение с 1.8 ml/sec в групата с Permixon и с 1.9 ml/sec в групата с Tamsulosin). И двата препарата са показали добра поносимост. Във второто проучване Carraro се сравняват Permixon с Finasteride.

Включени са 1 098 пациенти на средна възраст 64.5 години. Резултатите показват, че Permixon е равностоен на Finasteride по отношение на подобрението на максималната скорост на уринния поток и намалението на МПСИ, но има по-слаб ефект по отношение на простатния обем. Permixon от своя страна не повлиява нивото на PSA и подобрява сексуалната функция за разлика от Finasteride.

Pigeum Africanum (Африканска дива слива)

Африканската дива слива принадлежи към семейство Rosaceae. Активната субстанция се извлича от кората на дървото. На фармацевтичния пазар се предлага за първи път във Франция през 1969 г. за лечение на леки до средно изразени симптоми на ДПХ. Основният механизъм на действие на Африканскaта дива слива е чрез модулиране на растежен фактор, отговорен за индукцията на клетъчния растеж и пролиферацията[25]. На второ място, съдържащите се в нея естери на феруловата киселина намаляват концентрацията на холестерол в простатната тъкан, което затруднява синтеза на тестостерон. На трето място докозанолът също намалява плазмения тестостерон и нивата на лутеинизираия хормон. Pygeum africanum има и изразен противовъзпалителен ефект, който се осъществява чрез фитостеролите (β-ситостерол, β-си­­то­стерон и кампестерол), които, от една страна, се конкурират с андрогенните прекурсори и намаляват нивото на тестостерона, а от друга, инхибират биосинтезата на простагландини. Тритерпените (олеанол, кратаеголова и урсолова киселина) имат също изразен противовъзпалителен ефект. Средната дневна доза за лечение на ДПХ е два пъти дневно по 50 g.

Проучванията, проведени с Африканската дива слива показват, че по отношение на максималния уринен дебит билковият екстракт няма предимства пред плацебо[10]. По отношение обаче на МПСИ се наблюдава такава сигнификантна разлика[11]. В литературата, за съжаление, не се откриват проучвания, сравняващи Pigeum Africanum с алфа-блокери или инхибитори на 5α-редуктазата.

Cucurbita pepo (Тиквени семки)

Тиквеното семе принадлежи към семейство Cucurbitaceae. Въпреки че точният механизъм на действие на C. рeponis не е напълно изяснен, се смята, че билката намалява способността за свързване на андрогенния рецептор към тестостерона посредством фитостеролите, които са структурно подобни на андрогените и естрогените. Поради тази прилика фитостеролите се свързват конкурентно с андрогенните рецептори, в резултат на което намалява нивото на тестостерона. Тиквените семена съдържат също каротеноиди (лутеин, каротин, β-каротин), линолова и олеинова ненаситени мастни киселини, които имат противовъзпалителен ефект. Средната дневна доза за лечение на ДПХ е два пъти дневно по 5 g. През 2000 г. в Германия е проведено 12-седмично нерандомизирано клинично проучване върху 2 245 пациенти, където се установява, че тиквеното семе намалява сигнификантно МПСИ, сравнено с плацебо[12]. В литературата, за съжаление, не се откриват проучвания, сравняващи Cucurbita pepo с алфа-блокери или инхибитори на 5α-редуктазата.

Hypoxis rooperi (Южноафриканска звездна трева)

Южноафриканска звездна трева съдържа бета-ситостерол и други стероли, които ин-витро значително повишават нивата на трансформиращия растежен фактор-β1 и предизвикват клетъчна апоптоза[17]. Въпреки че тези ефекти не са демонстрирани ин-виво, резултатите от някои клинични изпитвания доказват това твърдение. В двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване върху 200 пациенти, по-късно удължено като отворено проучване, H. rooperi показва много добро повлияване на симптомите и максималните стойности на уринния дебит. МПСИ се подобрява със 7.4 точки в лечебната група в сравнение с 2.3 точки в контролната група, а максималният дебит – с 5.2 ml/sec в лечебната група, в сравнение с 1.1 ml/sec в плацебо групата[3]. В литературата, за съжаление, отново не се откриват проучвания, сравняващи H. rooperi с алфа-блокери или инхибитори на 5α-редуктазата. Малко известно е, че Hypoxis rooperi има по-силно изразени антиоксидантни свойства от други силни антиоксидантни билки като маслинов лист или зелен чай.

Urtica dioica radix (Корен от коприва)

Коренът от коприва принадлежи към семейство Urticaceae. Освен при симптоми на ДПХ, коренът на растението се използва за лечение на артериална хипертония, тъй като има изразени диуретични свойства, както и при лечение на сал­монелоза[15]. Точният механизъм на действие на корена от коприва по отношение на ДПХ е неясен. Смята се, че ефектът се дължи основно на фито- и сито­стеролите, които се свързват конкурентно с андрогенните рецептори, в резултат на което намалява нивото на тестостерона. На второ място полизахаридите и лектините, които се срещат в копривата, имат противовъзпалително действие и инхибират клетъчната пролиферация като блокират свързването на епидермалния растежен фактор с неговия рецептор, което потиска растежа на простатата[20]. Препоръчителната дневна доза е 4-6 g. За чай дозата е 1 чаша (съдържаща 1.5 g изсушени на прах корени в 150 ml вряща вода за 5-10 минути) до 4 пъти дневно. Ефективността на β-ситостерола е тествана в две отделни рандомизирани, двойно-слепи, плацебо-контролирани проучвания[3,19]. Ефикасността на веществото е оценена, използвайки МПСИ, максималният уринен дебит и остатъчната урина. И двете проучвания доказват, че в групата, приемаща β-ситостерол настъпва сигнификантно подобрение в сравнение с групата с плацебо. В литературата, за съжаление, също не се откриват проучвания, сравняващи Urtica dioica radix с алфа-блокери или инхибитори на 5α-редуктазата.

Алфа-адренергични рецепторни антагонисти (алфа-блокери)

Според насоките на Европейската асоциация по урология за 2019 г. алфа-адренергичните блокери са средство на първи избор при мъже с умерени до тежки симптоми от страна на ДПП и с нисък до умерен риск от прогресия на заболяването. Механизмът на действие на тази група лекарства се обяснява с намаляване на тонуса на гладката мускулатура в простатната строма, простатната капсула, шийката на пикочния мехур и уретрата чрез блокиране на α1А, α1В и α1D алфа-адренергични рецептори, намиращи се в тях. В исторически план първият α-блокер, използван за лечение на ДПХ, е феноксибензамин. Той е неселективен α1 и α2-инхибитор. Понастоящем не се използва, защото е установено, че α2-рецепторната му блокада води до сериозни сърдечно-съдови нежелани ефекти, както и до възможна канцерогенеза. След него на пазара се появява медикаментът Празозин. Той е селективен α1-блокер, който първоначално е разработен като антихипертензивен медикамент. В наши дни той също е загубил своето предназначение поради високия риск от ортостатична хипотония. Второто поколение α1-адренергични блокери, прилагани за лечение на ДПХ, включва медикаментите доксазозин, алфузозин, теразозин и индорамин. Те са селективни α1-блокери (блокират α1А, α1В и α1D рецепторите), като по този начин имат по-малко странични ефекти и понижават в по-малка степен артериалното налягане от предходните медикаменти. След като бяха идентифицирани трите подтипа α1-адренергични рецептори (α1А, α1В и α1D), много скоро бяха синтезирани и трето поколение α1А и α1D селективни блокери (тамсулозин и силодозин). През последните години се установи, че α1-рецептори има освен в простатата и в стената на пикочния мехур и в гръбначния мозък, като те са предимно от подтип α1D. Установено е, че селективните α1D-рецепторни антагонисти инхибират детрузорната свръхактивност, като блокират тези рецептори, разположени в детрузора и в лумбалния отдел на гръбначния мозък[7]. Алфа-блокерите започват да действат на 4-тия час след приема и достигат своя максимален ефект на 8-та седмица, като 70% от пациентите отговарят на лечението. Ефективността на различните α-блокери e сходна, като подобрението на простатния симптоматичен индекс е средно 35%, а максималният уринен дебит (Qmax) се повишава с 15-30%[26]. Те не повлияват обема на простатата и следователно не ограничават прогресивния ход на заболяването. Известно е, че селективните α1-блокери имат значително по-ниска честота на странични ефекти, в сравнение с неселективните медикаменти. Ортостатичната хипотония и световъртежът са по-чести в проучванията, включващи празозин, теразозин и доксазозин[9]. Тези странични сърдечно-съдови ефекти, могат да бъдат и от полза при някои пациенти. Например доксазозин е показал, че понижава кръвното налягане при хипертония, но не и при пациенти с нормално налягане[18].

Други нежелани ефекти на α1-блокеритe са нарушение на половата функция и еякулацията, и намалено либидо.

Инхибитори на 5α-редуктазата (5-АRI)

Според насоките на Европейската асоциация по урология за 2019 г. инхибиторите на 5α-редуктазата са средство на избор при мъже с умерени до тежки симптоми от страна на ДПП и с обем на простатата над 40 ml. Механизмът на действие на тази група медикаменти се обяснява с блокиране на ензима 5α-редук­таза, който метаболизира тесто­стерона до дихидротестостерон, което води до намаляване на обема на простатната жлеза и на прогресията на заболяването. В исторически план първият 5-АRI, използван за лечение на ДПХ е Финастерид. Той конкурентно инхибира само тип II изоензима на 5α-редуктазата, като намалява серумния дехидротесто­стерон със 70-75%. В дългосрочни рандомизирани проучвания е потвърдена неговата ефективност по отношение на намаляване на СДПП, подобряване на максималния уринен дебит и намаляване на честотата на настъпване на остра ретенция на урината и нуждата от хирургично лечение[21,24]. При продължително приложение на 5α-редуктазни инхибитори, обемът на простатата обикновено намалява средно с 25-30%. Има доказателства, че мъжете с по-голям обем на простатата (над 40 ml) реагират по-добре при лечението с финастерид, отколкото мъжете с по-малка простата и тези ползи се увеличават с нарастване на размера на простатата[6].

Вторият 5α-редуктазен инхибитор, който се използва за лечение на ДПХ е дутастерид. Той блокира както тип II изоензима (който се открива предимно в простатата), така и тип I изоензима на 5α-редуктазата (която се открива в кожата и черния дроб), като по този начин намалява още повече нивото на циркулиращия дихидротестостерон (90-95%)[29]. В три рандомизирани плацебо-контролирани проучвания, изследващи ефекта на дутастерид при 4 325 пациенти се установява значително подобрение на простатния симптоматичен индекс след 6-тия месец.

Подобрението на Qmax настъпва още след 1-вия месец и достига до 2.2 ml/seс в сравнение с 0.6 ml/seс в групата на плацебо. Серумните нива на PSA намаляват с около 50% в групата на дутастерид, като това намаление е подобно на наблюдаваното при лечение на пациентите с финастерид. Проучванията установяват намаляване на относителния риск от възникване на остра уринна задръжка с 57% и намаляване с 48% на необходимостта от извършване на хирургична намеса[29]. Въпреки че дутастерид инхибира и двата изоензина на 5α-редуктазата, неговата ефективност и профил на безопасност са подобни на тези на финастерид[21]. Най-честите нежелани лекарствени реакции и при двата препарата са еректилна дисфункция, намалено либидо, разстройства в еякулацията и гинекомастия.

Антимускаринови препарати (М-холинолитици)

Известно е, че детрузорът на пикочния мехур се инервира от парасимпатиковите нерви, чийто медиатор е ацетилхолинът, който стимулира мускариновите рецептори (М-холинорецептори) на гладкомускулните клетки. Описани са пет типа М-рецептори, като само М2 и М3 се срещат в детрузорните клетки. Най-използваните М-холинолитици са: Оxybutynin hydrochloride, Рropiverine hydrochloride, Solifenacin succinate, Tolterodine tartrate и Trospium chloride. Тези медикаменти са подходящи при пациенти с ДПХ, които са с предоминантни симптоми във фазата на напълване на пикочния мехур (симптоми на свръхактивен пикочен мехур).

Инхибитори на фосфодиестераза-5 (pde-5 инхибитори)

Инхибиторите на фосфодиестераза-5 повишават концентрацията на интрацелуларния цикличен гуанозинмонофосфат (цГМФ), в резултат на което се понижава тонусът на детрузора на пикочния мехур и гладката мускулатура на простатата и уретрата. Известни са 11 типа фосфодиестераза, като само тип 4 и 5 са с висока концентрация в преходната зона на простатната жлеза, в пикочния мехур и уретрата[30,31].

През 2012 г. излиза мета-анализ, включващ 3 214 пациенти, изследващ ефективността на фосфодиестераза-5 инхибиторите – силденафил, варденафил и тадалафил. Той установява сигнификантно подобрение на Международния индекс за еректилна функция (IIEF) и МПСИ, без сигнификантно подобрение на Qmax в сравнение с плацебо[13].

До момента единствено тадалафил 5 mg/дневно е с доказана ефективност и е регистриран в Европа с показание за лечение на СДПП, вследствие ДПХ при пациенти със или без еректилна дисфункция.


Комбинирано лечение

Комбинирана терапия на α-блокер и 5α-редуктазен инхибитор

Показателно е проучването MTOPS (Medical Therapy of Prostatic Symptoms), което изследва дългосрочните ефекти (4.5 години) при 3 047 мъже, лекувани с монотерапия с доксазозин (4 и 8 mg), монотерапия с финастерид (5 mg), комбинация от доксазозин и финастерид или плацебо.

Резултатите показват, че монотерапията с доксазозин и финастерид води до равностойно намаляване на прогресията на ДПХ в сравнение с плацебо, докато комбинираната терапия е значимо по-ефективна от монотерапията (ефективност на комбинираната терапия 60%, докато всеки медикамент поотделно е ефективен 34-39%)[22]. Обемът на простатата се увеличава в групите с плацебо и монотерапия с доксазозин средно с 4.5% годишно, докато в групите на Финастерид (монотерапия и комбинирана терапия) се наблюдава средно намаляване на обема на простатата съответно с 13% и 16%.

Комбинирана терапия с α-блокер и антимускаринов медикамент

Тази комбинирана терапия е подходяща при пациенти със СДПП вследствие на ДПХ с предоминантни симптоми във фазата на напълване на пикочния мехур (симптоми на свръхактивен пикочен мехур). Установено е, че комбинираната терапия сигнификантно намалява честотата на микциите и никтурията, МПСИ, епизодите на императивни позиви за уриниране и императивна инконтиненция в сравнение с монотерапия с α1-блокер или плацебо[16]. При изследване на безопасността на комбинираната терапия е установено несигнификантно увеличаване на обема на остатъчната урина след микция, без да се установява повишен риск от остра ретенция на урината[2].

 

  
 
 
книгопис:
1.    Младенов Д. Доброкачествена простатна хиперплазия. Фондация „Урология“ 2017 г., 459-460 стр.
2.    Athanasopoulos A, Chapple C, Fowler C, et al. The role of antimuscarinics in the management of men with symptoms of overactive bladder associated with concomitant bladder outlet obstruction: an update. Eur Urol 2011 Jul;60(1):94-105.
3.    Berges RR, Kassen A, Senge T. Treatment of symptomatic benign prostatic hyperplasia with beta-sitosterol: an 18-month follow-up. BJU Int 2000; 85(7): 842-6.
4.    Berges RR, Windeler J, Trampisch HJ, Senge TH, Aeikens B, Albrecht J, et al. Randomised, placebo-controlled, double-blind clinical trial of beta-sterol in patients with benign prostatic hyperplasia. Lancet 1995; 345:1529-32.
5.    Berry SJ, Coffey DS, Walsh PC, Ewing LL: The development of human benign prostatic hyperplasia with age. Jour. Urol. 1984; 132: 474-479.
6.    Boyle P, Gould AL, Roehrborn CG. Prostate volume predicts outcome of treatment of benign prostatic hyperplasia with finasteride: meta-analysis of randomized clinical trials. Urology 1996; 48(3): 398-405.
7.    Broten T, Scott A, Siegl PKS, Forray C. Alpha-1adrenoceptor blockade inhibits detrusor instability in rats with bladder outlet obstruction. FASEB J 1998; 12: A445.
8.    Debruyne F, Koch G, Boyle P, Da Silva FC, Gillenwater JG, Hamdy FC et al. Comparison of a phytotherapeutic agent (Permixon) with an alpha-blocker (Tamsulosin) in the treat- ment of benign prostatic hyperplasia: a 1-year randomized international study. Eur Urol 2002; 41(5): 497-506.
9.    Djavan B, Marberger M. A meta-analysis on the efficacy and tolerability of alpha 1-adrenoceptor antagonists in patients with lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic obstruction. Eur Urol 1999; 36(1): 1-13.
10.    Donkervoort T, Sterling A, van Ness J. A clinical and urodynamic study of Tadenan in the treatment of benign prostatic hypertrophy. Eur Urol 1977;3:218-25.
11.    Dufour B, Choquenet C, Revol M, Faure G, Jorest R. [Controlled study of the effects of Pygeum africanum extract on the functional symptoms of prostatic adenoma.] French. Ann Urol (Paris) 1984;18:193-5.
12.    Friederich M, Theurer C, Schiebel-Schlosser G. [Prosta Fink Forte capsules in the treatment of benign prostatic hyperplasia. Multicentric surveillance study in 2245 patients.] German. Forsch Komplementarmed Klass Naturheilk 2000;7:4:200-4.
13.    Gacci M, Corona G, Salvi M et al. A systematic review and meta-analysis on the use of phosphodiesterase 5 inhibitors alone or in combination with α-blockers for lower urinary tract symptoms due to benign prostatic hyperplasia. Eur Urol 2012 May;61(5):994-1003.
14.    Girman CJ, Jacobsen SJ, Guess HA: Natural history of prostatism: relationship among symptoms, prostate volume and peak urinary flow rete. Jour. Urol. 1995; 153: 1510-1515.
15.    Jellin J, ed. Saw palmetto. Natural Medicines Comprehensive Databases. Stockton CA: Therapeutic Research Inc., 2000.
16.    Kaplan SA, Roehrborn CG, Rovner ES, et al. Tolterodine and tamsulosin for treatment of men with lower urinary tract symptoms and overactive bladder. JAMA 2006 Nov;296(19):2319-28.
17.    Kassen A, Berges R, Senge T. Effect of beta-sitosterol (Harzol1) on the expression and secretion of growth factors in primary human prostate stromal cell cultures in vitro (abstract 31). Fourth International Consultation on BPH. 1997.
18.    Kirby RS. Doxazosin in benign prostatic hyperplasia: effects on blood pressure and urinary flow in normotensive and hypertensive men. Urology 1995; 46(2): 182-6.
19.     Klipel KF, Hiltl DM, Schipp B. A multicentric, placebo-controlled, double-blind clinical trial of beta-sitosterol (phytosterol) for the treatment of benign prostatic hyperplasia. Br J Urol 1997;80:427-32.
20.    Lichius JJ, Lenz C, Lindemann P, Muller H, Aumuller G, Konrad L. Antiproliferative effect of a polysaccharide fraction of a 20% methanolic extract of stinging nettle roots upon epithelial cells of human prostate (LNCaP). Pharmazie 1999;54:768-71.
21.    McConnell JD, Bruskewitz R, Walsh P, Andriole G, Lieber M, Holtgrewe HL et al. The effect of finasteride on the risk of acute urinary retention and the need for surgical treatment among men with benign prostatic hyperplasia. Finasteride Long-Term Efficacy and Safety Study Group. N Engl J Med 1998; 338(9): 557-63.
22.    McConnell JD, Roehborn CG, Bautista OM, The long-term effect of doxazosin, finaster- ide, and combination therapy on the clinical progression of benign prostatic hyperplasia. N Engl J Med 2003; 349: 2387-98.
23.    McNicholas TA. Lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic obstruction: what are the current practice patterns? Eur Urol 1 A.D 39 (Suppl. 3): 26-30.
24.     Nickel JC, Fradet Y, Boake RC, Pommerville PJ, Perreault JP, Afridi SK et al. Efficacy and safety of finasteride therapy for benign prostatic hyperplasia: results of a 2-year random- ized controlled trial (the PROSPECT study). PROscar Safety Plus Efficacy Canadian Two year Study.CMAJ 1996; 155(9): 1251-9.
25.    Paubert-Braquet M, Momboisse JC, Boichot-Lagente JC. Pygeum africanum extract in- hibits bFGF and EFG induced proliferation of 3T3 fibroblasts. Biomed Pharmacother 1994; 48: 43-7.
26.    Plosker GL, Brogden RN. Serenoa repens (Permixon). A review of its pharmacology and therapeutic efficacy in benign prostatic hyperplasia. Drugs Aging 1996; 9(5): 379-95.
27.    Rhodes T, Jacobson DJ, Jacobson SJ, Girman CJ, Roberts RO, Lieber MM. Longitudinal prostate volume in a community-based sample: long-term followup in the Olmsted county study of urinary symptoms and health status among men. American Urological Associ- ation Annual meeting, 1059. 2002.
28.    Roberts Ro, Jacobsen SJ, Jacobsen DJ, Rhodes T, Griman CJ, Lieber MM: Longitudinal changes in peak urinary flow rates in a community-based cohort. Jour Urol. 2000; 163: 107-113.
29.    Roehrborn CG, Boyle P, Nickel JC, Hoefner K, Andriole G. Efficacy and safety of a dual inhibitor of 5-alpha-reductase types 1 and 2 (Dutasteride) in men with benign prostatic hyperplasia. Urology 2002; 60(3): 434-41.
30.    Ückert S, Küthe A, Jonas U, et al. Characterization and functional relevance of cyclic nucleotide phosphodiesterase isoenzymes of the human prostate. J Urol 2001 Dec;166(6):2484-90.
31.    Ückert S, Oelke M, Stief CG, et al. Immunohistochemical distribution of cAMP- and cGMPphosphodiesterase (PDE) isoenzymes in the human prostate. Eur Urol 2006 Apr;49(4):740-5.
32.    Wilt T, Ishani A, MacDonald R. Serenoa repens for benign prostatic hyperplasia (Cochrane Review). The Cochrane Library Issue 3. 2002. Oxford: Update Software.