Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 10 2019

Проблеми на имунопрофилактиката на варицела-зостер вирусната инфекция в България

виж като PDF
Текст A
доц. д-р Атанас Мангъров, дм
Ръководител на Катедрата по инфекциозни болести, паразитология и тропическа медицина, МФ МУ-София; Началник на Клиниката за лечение на деца с инфекциозни заболявания, СБАЛИПБ „Проф. Иван Киров“, гр. София; Член на Централно и източно-европейската група по ваксините (CEVAG)


Варицелата е силно заразно остро инфекциозно заболяване, причинявано от варицела-зостер вирус. Контагиозният индекс достига 100%.

Проблемът с имунопрофилактиката на варицелата в нашата страна е изключително актуален. Ежегодно се регистрират:

  • за 2013 г. – 37 869 случая
  • за 2014 г. – 22 423 случая
  • за 2015 г. – 25 020 случая
  • за 2016 г. – 31 846 случая
  • за 2017 г. – 24 970 случая
  • за 2018 г. – 23 402 случая
  • за 2019 г. (до 25 седмица) – 20 685 случая[1]

За сравнение при голямата епидемия от морбили (заболяване със сходна епидемиология) през 2009/10 г. бяха регистрирани 24 208 случая с 24 починали[8]. За разлика от морбили леталитетът при варицелата е изключително нисък. Единични смъртни случаи се наблюдават при имуносупресирани болни с онкохематологични и автоимунни заболявания, при които варицелата протича фудроянтно, но почти никога не се посочва като причина за смъртта. Около 10% от възрастните са серонегативни по отношение на варицелата, като в зрялата възраст заболяването протича тежко и усложненията са чести. При първи контакт с варицела-зостер вирус (VZV) се развива варицела. След прекарана варицела вирусът остава в латентно състояние в ганглиите на гръбначно-мозъчните нерви и в около 20% от случаите по причини, които не са изяснени, се активира и причинява херпес зостер. Херпес зостер може да се прояви във всяка възраст, средната му честота е около 3.8 случая на 1000, като ¾ от случаите са при лица на възраст над 45 години[7]. Около 4% от прекаралите херпес зостер преживяват рецидив. Болните с херпес зостер са толкова заразни, колкото и тези с варицела. Въпреки относително благоприятното си протичане варицелата натоварва сериозно здравната и осигурителната система на всяка страна[19]. Карантината е 9-10 дни, което означава отсъствие от работа на един от родителите или на самия болен, ако е възрастен, за поне същото време.

Профилактиката на варицелата се основава на ваксини, съдържащи разработения от Takahashi и сътр. в средата на 1970-те жив, атенюиран ОКА щам на варицела-зостер вируса[9].

 
Съществуват моноваксини:

  • Varivax® (MSD), съдържаща жив атенюиран Oka/Merck щам на VZV ≥1350 PFU (plaque forming units), произведен в човешки диплоидни клетки (MRC-5). Прилага се над 1-годишна възраст, в две дози подкожно или интрамускулно, през интервал не по-малко от 4 седмици[11].
  • Varilrix® (GSK), съдържаща жив атенюиран Oka щам на VZV не по-малко от 103.3 PFU (plaque forming units), произведен върху човешки диплоидни клетки (MRC-5). Прилага се над 1-годишна възраст, в две дози подкожно (или интрамускулно), през интервал не по-малко от 4 седмици[12]. Двете ваксини са взаимозаменяеми[11,12].

 
Комбинирани ваксини – варицела + рубеола, морбили, заушка:

  • ProQuad® (MSD), съдържаща по отношение на варицелната компонента жив атенюиран Oka/Merck щам на VZV, произведен върху човешки диплоидни клетки (MRC-5) минимум 3.99 log10 PFU (plaque forming units)[12].
  • Priorix Tetra® (GSK), съдържаща по отношение на варицелната компонента жив атенюиран Oka щам на VZV, не по-малко от 103.3 PFU (plaque forming units), произведен върху човешки диплоидни клетки (MRC-5). Прилага се над 1-годишна възраст, в две дози подкожно (или интрамускулно), през интервал не по-малко от 4 седмици[13].

Схемата за прилагане и на двете ваксини може да бъде модифицирана съобразно имунизационния календар на съответната страна.

 
За профилактика на херпес зостер има две ваксини:

  • Zostavax® (MSD), съдържаща жив атенюиран Oka/Merck щам на VZV, произведен в човешки диплоидни клетки (MRC-5), не по-малко от 19400 PFU в една доза. Прилага се при лица над 50-годишна възраст в една доза интрамускулно или подкожно. Ваксината има разрешение за употреба в ЕС от 2007 г.[14,16].
  • Shingrix® (GSK) – реком­би­нан­­тна, адювантна ваксина, съдър­жаща лиофилизиран VZV гликопро­теин Е (gE) антиген, който се раз­тваря в суспензия, съдържаща AS01B адювант. Shingrix® е показана за прилагане при лица над 50-годишна възраст. Прилага се в две дози на интервал 2-6 месеца и има разрешение за употреба в ЕС от 2018 г.[5,15].

Към настоящия момент нито една от посочените ваксини не може да се намери в страната. При посочения по-горе брой на случаи от варицела би било логично в страната да има ваксина за варицела, която да е препоръчителна и да се продава свободно. Това би позволило същата да се закупува и прилага на желаещите, като на обществото би станало ясно, че ваксината е ефективна и няма особени нежелани реакции. На по-следващ етап може да се мисли за реимбурсиране или включване в списъка на задължителните имунизации, било като моно- или като комбинирана ваксина. Защо това не се прави?

Ние сме единствената страна в Европейския съюз, където няма регистрирана и не се продава моноваксина за варицела. Причината е, че нито една от двете моновоксини не е била регистрирана у нас преди влизането ни в ЕС и в момента съг­ласно т.нар. централизирана процедура за регистрация на лекарства в ЕС[17,18], за да се регистрира която и да е от тях у нас, е необходима пререгистрацията им в целия ЕС – процедура скъпа и трудоемка, от което фирмите производители по понятни причини не са заинтересовани. Последното обещание за регистрация на моноваксина е за 2020 г., но има съмнения, че това ще се случи и тогава. За регистрирането на моноваксина за варицела у нас е нужно политическо (законодателно) решение, което изисква много сериозни усилия както от страна на фирмите производители, така и от страна на

Министерството на здравеопазването. Възможности съществуват, тъй като има други страни (Хърватия), които са били в същото положение и където въпросът е решен.

Относно двете комбинирани ваксини: ProQuad® (MSD) е регистрирана през 2006 г. в ЕС, като регистрацията важи и за нашата страна и Priorix Tetra® (GSK) е регистрирана в ЕС и у нас през юни 2015 г. Нито една от двете никога не е внасяна и прилагана в страната. Причината е, че три от съставките им (за рубеола морбили и заушка) са в Националния имунизационен календар, а обичайната схема на прилагането им (първи прием на 13-15-месечна възраст и втори прием на 4-6-годишна възраст) е различна от тази, по която тези три съставки се прилагат в нашата страна (на 13-месечна и 12-годишна възраст).

Има идея за въвеждане на комбинирана ваксина за варицела+рубеола, морбили, заушка в имунизационния календар на страната. Това е лесно и бързо решение, ако се намерят нужните средства, тъй като се заобикаля проблемът с трудната регистрация и пререгистрация на моноваксината.

Възможно е и най-вероятно ще възникнат следните проблеми:

  • Комбинираната ваксина за варицела+рубеола, морбили, заушка може да бъде въведена само като задължителна. Ваксината е скъпа и за това са необходими сериозни средства. Въвеждането ú като препоръчителна с реимбурсиране би довело само до разходи за бюджета при минимален ефект и допълнително усложняване на и без това объркания с постоянно сменящите се задължителни (т.е. безплатни и препоръчителни – платени или безплатни), отчитани по различен начин ваксини.
  • Само слуховете за въвеждане на задължителна имунизация за варицела, свързана с имунизацията за рубеола, морбили и заушка вече предизвикаха засилена активност на антиваксиналните движения. Една по-шумна кампания, като тази срещу ваксината за HPV, може да доведе до нарушения и дори да компрометира имунизацията за морбили, в случай че същата бъде обвързана с имунизацията за варицела.
  • За въвеждането на комбинираната ваксина за варицела+рубеола, морбили, заушка ще трябва да се промени имунизационният календар, тъй като при нея е необходима реимунизация на 4-6-год. възраст, докато у нас реимунизацията за рубеола, морбили и заушка се прави на 11-годишна възраст.
  • Ако все пак ваксината бъде въве­дена, ще е необходимо децата, имунизирани преди нейното въвеждане, да бъдат довършени по настоящия имунизационен календар, което означава запазване на имунизацията с ваксината за рубеола морбили и заушка на 11-годишна възраст поне още 11-12 години, през които двете ваксини ще се използват паралелно, с всички произтичащи от това проблеми.
  • Остава нерешен въпросът за имунизацията за варицела на всички останали деца и неболедувалите от варицела възрастни, които няма да бъдат обхванати от задължителната имунизация с комбинираната ваксина, за които ще бъде необходима моноваксина или просто ще бъдат оставени да преболедуват.

Застрашените от херпес зостер, които на практика са всички над 50-годишна възраст и особено онези от тях с рецидивиращ херпес зостер, в момента са оставени без средства за имунопрофилактика.

Считам, че приоритет трябва да бъде регистрация и пускане на пазара на моноваксина за варицела. Не по-малко важна е регистрацията и пускането на пазара на ваксина за херпес зостер. В момента застрашените от това заболяване и особено тези с рецидивиращ херпес зостер са оставени без средство за имунопрофилактика.

Комбинираната ваксина за варицела+рубеола, морбили и заушка е важ­на, но не е приоритет. Тя е нещо като „игра за напреднали”, което трябва да се случи в бъдеще, след образователна кампания и само като задължителна. Въвеждането , особено като препоръчителна реимбурсирана, би довело до неоправдани разходи, объркване на календара, медийна антиваксинална шумотевица, възможно компрометиране на имунизацията за морбили и всичко това при съмнителен епидемиологичен ефект.

Напълно разбираеми от гледна точка на заинтересованите страни са както нежеланието за ангажиране с трудната процедура по регистрация и пререгистрация на относително скъпа моноваксина за малък пазар като нашия, така и интересът към въвеждането на платени от държавата задължителни или препоръчителни имунизации с регистриран продукт.

Това, че една ваксина е безплатна, по никакъв начин не я прави по-желана. Резултатите от прилагането на HPV ваксината, донякъде на ротавирусната ваксина, както и на противогрипната ваксина, там където се предлага безплатно, илюстрират това.

Въпросът е изключително сериозен и всяко повърхностно отношение към него, плъзгане по пътя на най-малкото съпротивление, отчитане на дейност и пр., може да доведе до сериозни неудачи.
  
   
   

 
 
книгопис:
1.    Епидемиологичен бюлетин на НЦЗПБ, https://www.ncipd.org/index.php?option=com_biuletin&view=view&month=25&year=2019&lang=bg.
2.    T. Yoshikawa et al./Vaccine 34 (2016) 4943–4947.
3.    https://pediatrics.aappublications.org/content/pediatrics/137/3/e20153741.full.pdf.
4.    Ian F. Cook (2008) Evidence based route of administration of vaccines , Human Vaccines, 4:1, 67-73, DOI: 10.4161/hv.4.1.4747.
5.    SHINGRIX (Zoster Vaccine Recombinant, Adjuvanted), https://gskpro.com/en-us/products/shingrix/.
6.    Yawn, B. P., Saddier, P., Wollan, P. C., Sauver, J. L. S., Kurland, M. J., & Sy, L. S. (2007). A Population-Based Study of the Incidence and Complication Rates of Herpes Zoster Before Zoster Vaccine Introduction. Mayo Clinic Proceedings, 82(11), 1341–1349. doi:10.4065/82.11.1341.
7.    Muscat M, Marinova L, Mankertz A, Gatcheva N, Mihneva Z, Santibanez S, Kunchev A, Filipova R, Kojouharova M. The measles outbreak in Bulgaria, 2009–2011: An epidemiological assessment and lessons learnt. Euro Surveill. 2016;21(9):pii=30152. DOI: http://dx.doi.org/10.2807/1560-7917.ES.2016.21.9.30152.
8.    Lopez A, Schmid S, Bialek S (2011). "Chapter 17: Varicella". In Roush SW, McIntyre L, Baldy LM (eds.). Manual for the Surveillance of Vaccine-Preventable Diseases (5th ed.). Atlanta GA: Centers for Disease Control and Prevention. Archived from the original on 2012-04-25.
9.    INFORMATION SHEET OBSERVED RATE OF VACCINE REACTIONS VARICELLA ZOSTER VIRUS VACCINE.https://www.who.int/vaccine_safety/initiative/tools/Varicella_Zoster_Vaccine_rates_information_sheet.pdf?ua=1
10.    VARIVAX® (Varicella Virus Vaccine Live), https://www.merckvaccines.com/products/varivax
11.    Varilrix, Varicella vaccine (live, attenuated) https://gskpro.com/en-mt/products/varilrix/
12.    ProQuad® (Measles, Mumps, Rubella and Varicella Virus Vaccine Live) https://www.merckvaccines.com/products/proquad
13.    Priorix Tetra Measles, mumps, rubella and varicella vaccine (live, attenuated) https://gskpro.com/en-sg/deeplinks/priorix_Tetra/
14.    ZOSTAVAX® (Zoster Vaccine Live) https://www.merckvaccines.com/Products/Zostavax
15.    Shingrix herpes zoster vaccine (recombinant, adjuvanted) https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/shingrix
16.    ZOSTAVAX® (Zoster Vaccine Live) https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/zostavax
17.    Европейска регулаторна система за лекарства. Съгласуван подход за регулиране на лекарствата в Европейския съюз. https://www.ema.europa.eu/en/documents/leaflet/european-regulatory-system-medicines-european-medicines-agency-consistent-approach-medicines_bg.pdf
18.    Петрова Г. Разрешаване на употребата на лекарства http://www.pharmfac.net/PDF_Lectures_Social_Pharmacy_Purvi_Semestur/Thema_9_Registracia.pdf
19.    Zsófia Mészner, Jacek Wysocki, Darko Richter, Dace Zavadska, Inga Ivaskeviciene, Vytautas Usonis, Marko Pokorn, Atanas Mangarov, Ligita Jancoriene, Sorin C. Man, Zuzana Kristufkova, Milos Jesenak, Goran Tešović, Justyna Pluta & Lara J. Wolfson. Burden of varicella in Central and Eastern Europe: findings from a systematic literature review, EXPERT REVIEW OF VACCINES 2019, VOL. 18, NO. 3, 281–293 https://doi.org/10.1080/14760584.2019.1573145.