Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 10 2019

Простатен карцином. Съвременна диагностика и лечение

виж като PDF
Текст A
д-р Радостина Георгиева, чл. кор. проф. д-р Чавдар Славов, дмн
Клиника по Урология с извършване на специфична дейност по андрология, УМБАЛ "Царица Йоанна – ИСУЛ", МУ-София


Въведение

Простатният карцином (ПК) е заболяване с неоспоримо значение поради високата заболеваемост и смъртност. Въпреки широко разпространеното (дори в медицинските среди) твърдение, че пациентите с ПК ще загинат „с него, а не от него“, истината е, че той се нарежда на второ място по смъртност след белодробния карцином[1].

Основните предизвикателства, свързани с ранната диагностиката на ПК, са оскъдната клинична картина и необходимостта от активно участие от страна на пациента с цел постигане на добри лечебни резултати. Множеството терапевтични възможности изправят лекаря пред отговорната задача за подбор на подходящ метод на лечение при всеки отделен пациент.


Диагностика

ПК е от тези заболявания, при които анамнестичните данни нямат особена диагностична стойност поради липсата на съществени клинични оплаквания особено в ранните (орган-ограничени) фази на болестта. Самият пациент приема себе си за „здрав“. Това поставя по-голяма тежест на физикалните методи – дигитално ректално изследване (ДРИ) и лабораторни изследвания (ПСА), за ранно откриване за болестта. Все по-голямо приложение намират т.нар генетични панели и изследвания за мутация в гените (BRCA1 и BRCA2). Изследванията на полигенен сбор (PHS polygenic hazard score) може да определи началото на агресивност на процеса и да се подходи индивидуално[2]. Това са елементите на персонализираната и прецизирана медицина, набираща все по-голяма скорост в последно време.

Изследването на ПСА като скринингов метод е тема, предизвикваща множество дискусии. От една страна, на този етап не съществува друг неинвазивен метод за ранна, икономически съобразена диагностика. От друга страна, масовото му приложение може да доведе до свръхдиагностициране и съответно свръхлечение на пациенти, при които евентуална простатна нео­плазия би заела второстепенна роля за смъртност при наличие на множество други съпътстващи заболявания. На този етап Европейското урологично дружество препоръчва изследването на ПСА да започне на възраст 50 год. (45 год. при наличие на фамилна обремененост) и да се преустанови при мъже с очаквана продължителност на живота под 15 год.

ДРИ e незаменима част от физикалното изследване на пациентите, предоставящо важна информация за размерите, формата, повърхността, консистенцията и наличието на възли и неравности, които биха могли да бъдат потенциални нео­пластични огнища[2]. Въпреки своята ключова роля в откриването и стадирането на ПК, ДРИ е неоспоримо субективен метод с висока специфичност (над 90%), но ниска чувствителност (28%), фалшиво позитивни и негативни резултати (съответно 58 и 16%)[3].

Повишени стойности на ПСА заедно със съмнителната находка при последващо ДРИ са индикации за извършване на простатна биопсия (ПБ).

Златен стандарт е извършването на ПБ под ехографски контрол. Достъпът може да е ректален (най-често) или перинеален. В практиката все повече навлиза извършването на ултразвуково или МР насочена биопсия – fusion biopsy.

Част от предоперативното стадиране на болестта е използването на мултипараметричен магнитен резонанс (mpMRI) с цел откриване на локална инфилтрация, както и извършването на костна сцинтиграфия за изключване на ранни метастази. Нови методики (като Галий-68 PSMA PET/CT скенирането) показват обещаващи резултати и постепенно се налагат като златен стандарт в предоперативното стадиране на ПК, както и в терапевтичното проследяване на този тип пациенти[4].

Предоперативното стадиране на ПК се базира на гореописаните фактори – ПСА, ДРИ, хистологичен резултат, МРТ и костна сцинтиграфия. Въз основа на това пациентите се разделят на няколко рискови групи:

  • Нисък риск локализиран – ПСА под 10 ng/mL и Gleason <7 (ISUP1) и cT1-2a.
  • Среден риск локализиран – ПСА 10-20 ng/mL или Gleason 7 (ISUP 2/3) или Т2b.
  • Висок риск локализиран – ПСА над 20 ng/mL или Gleason >7 (ISUP 4/5) или Т2с.
  • Локално авансирал – всеки ПСА, всеки Gleason при Т3-4 или N+.

За всяка от гореописаните групи съществува утвърден начин на поведение, което би довело до най-ползотворни резултати.

Фигура 1: Алгоритъм за диагностика

  
Фигура 2: Алгоритъм за терапия

   
Лечение

Едно от първите решения относно лечението на пациент с новооткрит ПК е дали наистина има нужда от такова. Две от стратегиите (активно проследяване и изчаквателно наблюдение) се базират на разбирането, че множество от пациентите с ПК няма да се облагодетелстват от едно агресивно поведение, като се вземе в предвид отношението риск/вреда.

Активно проследяване се прилага при пациенти с нисък риск и очаквана продължителност на живота над 10 години, като алтернатива на оперативния подход. При него се цели максималното отлагане на дефинитивно лечение (хирургично или лъчетерапия) с цел избягването на негативните усложнения от тези подходи. Поведението при него включва изследване на ПСА, ДРИ и извършването на повторни простатни биопсии. Все още няма консенсус за оптималния интервал между контролните изследвания.

Изчаквателното наблюдение има палиативна цел – при него се цели облекчаване на симптомите на ПК. Прилага се при пациенти с локализирано заболяване и очаквана продължителност на живота под 10 години, които не са подходящи за лечение с цел ерадикация[7].

Оперативно лечение

Бихме могли да го разделим на две основни групи в зависимост от целта на терапията – излекуване (радикална простатектомия) или палиативно (дезобструктивна ТУРП).

Радикалната простатектомия (РП) е поведение, целящо дефинитивно излекуване, запазвайки континенцията и по възможност потентността.

Може да бъде предложена както като самостоятелна форма на лечение, така и като част от мултимодална терапия. Идеалните кандидати за РП са пациенти с локализиран процес и очаквана продължителност на живота над 10 години, независимо от рисковата група. Възможно е да бъде приложена и при високоселектирани пациенти с локално авансирало заболяване. При нискорискови пациенти с малка вероятност за екстракапсуларно разпространение се цели съхраняване на съдово-нервния сноп с цел запазване на еректилната функция на пациентите. РП може да бъде извършена и след лъчетерапия при неуспешен контрол на болестта въпреки увеличените рискове от усложнения, дължащи се на нововъзникналите тъканни промени.

  • Отворена „класическа“ простатектомия – техническото изпълнение на класическата ретропубична РП е описано и добре известно. Основно предимство на този метод е, че може да се използва при жлези с голям обем. Това най-често е необходимо, когато наред с карцинома е налице и напреднала доброкачесвена хиперплазия. Тактилното усещане по време на операцията и възможността за конвертиране на техниката при необходимост са неоспорими предимства и част от причините ОРП да персистира като златен стандарт, спрямо който се измерва успехът на новите технологично подпомогнати методики.
  • Лапароскопска и робот-асистирана простатектомия – минимално инвазивни методи, набиращи все по-голяма популярност. Поради високата специфичност на методите и ограниченото им приложение в определени клинични центрове, на този етап няма достатъчно достоверни метаанализи, сравняващи минимално инвазивните с ОРП. Някои проучвания показват по-висок процент на позитивни граници при лапароскопската и РАРП, което вероятно е свързано с разширените индикации за радикална простатектомия.

Крайният резултат от радикалната простатектомия се оценява спрямо т.нар. „трифекта“ – отсъствие на биохимичен рецидив, запазване на потентност и континентност[5]. В днешно време с усъвършенстването на методиката и технологичното развитие за извършване на радикална простатектомия се въвеждат още два критерия – липса на постоперативни усложнения и негативни резекционни линии[6].

Към настоящия момент не същест­вува консенсус за „правилен“ опе­ра­тивен подход. Множество про­уч­вания сравняват отворена, ла­­па­роскопска и робот-асистирана про­с­татектомия, без да има данни за категорично предимство при някой от методите[7-9].

За момента най-ключовият фактор за избор на оперативен подход, с максимално благоприятен резултат, е опитът на оператора.

Трансуретралната резекция на простатната жлеза (ТУРП) е оперативен метод, обикновено резервиран за лечение на доброкачествената простатна хиперплазия. В контекста на простатен карцином тя намира приложение при лечение на едно от усложненията на същия – субвезикална обструкция. По характер тя е палиативна циторедуктивна терапия, позволяваща подобряване качеството на живот.

Други хирургични методи са:

  • Криохирургия – минимално инвазивен метод, при който в простатната жлеза се въвеждат метални сонди, които изстудяват до -180°С, водейки до необратими увреди в простатната тъкан. Кандидати за криохирургия са пациенти с ПСА под 20 ng/mL и оценка по Gleason <7. Обемът на жлезата не трябва да надвишава 40 ml. Усложненията след криохирургия включват: eректилна дисфункция (до 90%), инконтиненция (5%), болки в тазово дъно (1.4%), ретенция на урина (2%). На този етап няма достатъчно данни за онкологичните резултати на метода.
  • Високоинтензитетен фокусиран ултразвук, предизвикващ разрушаване на тъкани посредством мехнични и термални ефекти, известни като кавитация. Цел на процедурата е да се предизвика нагряване на малигнената тъкан до 65°С, при което се постига коагулационна некроза. Няма солидни научни доказателства за дългосрочен ефект.
  • Двустранна орхиектомия – при­лага се при метастатично разпространение на ПК с цел постигане на андрогенна блокада. Предимства на метода са неговата бързина и редките локални усложнения. Може да се комбинира с допълнително прилагане на антиандрогени към хирургичната кастрация – концепция, позната като пълна (тотална или максимална) андрогенна блокада, стимулираща апоптозата на простатните клетки. Хирургичната кастрация е златен стандарт за андрогенна блокада при ПК, с която се сравняват всички останали видове хормонотерапия.

Лъчелечение

Също като радикалната простатектомия, лъчетерапията (ЛТ) може да бъде приложена както като самостоятелен метод за лечение на ПК, така и в контекста на мултимодален подход в комбинация с РП и хормонотерапия. Разделя се на два основни вида – дефинитивна перкутанна лъчетерапия (ДЛТ) и трансперинеална брахитерапия, която от своя страна може да бъде с ниска мощност на дозата (перманентна интерстициална брахитерапия) и с висока мощност на дозата (временни импланти). Последната дава висок процент на усложнения в околните тъкани и органи – уретрални структури, микционно-дизурични оплаквания, инконтиненция, еректилна дисфункция и повишен риск от развитие на неоплазми на ректум/пикочен мехур.

ЛТ се прилага и след РП при неблагоприятен резултат от трайния хистологичен препарат (позитивни хирургични граници) или при наличие на биохимичен рецидив, т.нар. „salvage” или спасителна ЛТ. При пациенти със среден и висок риск се прилага в комбинация с неоадювантна/адювантна хормонотерапия. Резултатите от ЛТ са сходни с тези при радикалната простатектомия.

Хормонотерапия

Хормонотерапията (ХТ) се базира на разбирането, че простатният карцином е хормонозависим тумор, чийто растеж се стимулира от андрогените. По тази причина с прилагането на андроген потискаща терапия ние постигаме забавяне на растежа, а в някои случаи регрес на неопластичния процес. За постигане на терапевтичен ефект е необходимо достигане на „кастрационни“ нива на тестостерон под 20 ng/mL. При двустранната орхиектомия се постигат стойности под 15 ng/mL в рамките на 12 часа след операцията[10]. ХТ може да се прилага или като монотерапия, или в комбинация с други методи (неоадювантна и адювантна).

Първата се използва при симптоматични или високорискови пациенти, неподлежащи на оперативно лечение/лъчетерапия.
Неоадювантната ХТ се прилага 3 до 6 месеца преди оперативна намеса/лъчетерапия. Адювантната хормонотерапия се прилага след дефинитивно лечение при пациенти със среден и висок риск за екстракапсулно разпространение на болестта или при наличие на биохимична прогресия (повишаването на ПСА след радикално лечение).

Препаратите, които се използват, се разделят на антиандрогени (Apalutamide, Biclutamide, En­­za­­­­­lutamide), ЛХРХ антагонисти (De­­­ga­relix) или ЛХРХ агонисти (Le­up­ro­­lide, Goserelin), като последните са най-широко използвани. Приложението на тези препарати е инжекционно на 1, 2, 3, 6-месечни или едногодишни интервали. След първоначалното приложение на агонистите се наблюдава вид обостряне на симптоматиката, т.нар. “flare up” феномен, костни болки, невъзможност за уриниране, бъбречна недостатъчност, компресия на гръбначния мозък, дължащи се на преходното повишаване на нивата на тестостерон. Съвременните схеми на лечение включват започването на антиандрогени една седмица преди прилагането на ЛХРХ агонисти с цел избягване на описаните усложнения.


Кастрация-резистентен простатен карцином

Като кастрация-резистентен простатен карцином (КРПК) се определя тумор, който продължава да се развива въпреки андроген-отнемащата терапия. Критериите за КРПК са: нива на тестостерон под 1.7 nmol/L; три регистрирани, повишаващи се с по 50% нива на ПСА, изследвани през 1 седмица; и/или поява на нови метастази. КРПК може да бъде разделен на неметастатичен и мета­статичен. Поведението при КРПК включва няколко терапевтични подхода. Като първа линия на терапия се включват aнтиандрогени от ново поколение (дори и преди появата на метастази), както и химио­терапия под формата на Docetaxel в комбинация с кортикостероиди. Може да се обсъди включване на имунотерапия под формата на противотуморна ваксина (Sipuleucel-T). При прогресиране на заболяването се използват втора линия химиотерапевици – Cabazitaxel, антиандроге­ни (Abiraterone, Enzalutamide) или Ra­di­um 223. С цел костна протекция се препоръчва използване на бифосфонати и моноклонални антитела.

Все още не е установен стандарт за оптимална последователност от терапевтични подходи при КРПК. Задължително трябва да се обсъждат с болния потенциалните ползи и очакваната токсичност от предстоящата терапия.


Заключение

Простатният карцином е заболяване без ясна етиология, но с ясна зависимост от възрастовата група. Тенденциите за увеличаване на очакваната продължителност на живот поставя необходимостта за ранна диагностика преди първите клинични прояви на болестта. Наличието на множество подходи позволява изготвянето на пациент-ориентиран терапевтичен план на поведение, максимално запазвайки на качеството на живот.
 
   
  
  
  
 
книгопис:
1.    Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2016. CA Cancer J Clin 2016;66:7-30.
2.    Seibert Tyler M, Fan Chun Chieh, Wang Yunpeng, Zuber Verena, Karunamuni Roshan, Parsons J Kellogg et al. Polygenic hazard score to guide screening for aggressive prostate cancer: development and validation in large scale cohorts BMJ 2018; 360 :j5757.
3.    Daniel Jones, Charlotte Friend, Andreas Dreher, Victoria Allgar, and Una Macleod The diagnostic test accuracy of rectal examination for prostate cancer diagnosis in symptomatic patients: a systematic review.
4.    Kumaraswamy G Kallur, Prashanth G Ramachandra, Krishnappa Rajkumar, Shivakumar S Swamy, Indiresh Desai, Clinical Utility of Gallium-68 PSMA PET/CT Scan for Prostate Cancer.
5.    Elie Antebi; Ahmed Eldefrawy; Devendar Katkoori; Cynthia T Soloway; Murugesan Manoharan; Mark S Soloway Oncological and functional outcomes following open radical prostatectomy: how patients may achieve the "trifecta"?
6.    Vipul R. Patel, Haidar M. Abdul-Muhsin, Oscar Schatloff, Rafael F. Coelho, Rair Valero, Young H. Ko, Ananthakrishnan Sivaraman, Kenneth J. Palmer and Sanket Chauhan Critical review of ‘ pentafecta ’outcomes after robot-assisted laparoscopic prostatectomy in high-volume centres.
7.    Hanan Goldberg, MD, Urologic Oncology Fellow (SUO), University of Toronto, Princess Margaret Cancer Centre @GoldbergHanan at The 15th Meeting of the EAU Section of Oncological Urology ESOU18 – January 26-28, 2018 – Amsterdam, The Netherlands.
8.    Robot-assisted laparoscopic prostatectomy versus open radical retropubic prostatectomy: 24-month outcomes from a randomised controlled study Geoffrey D Coughlin, FRACS John W Yaxley, FRACSProf Suzanne K Chambers, PhD Stefano Occhipinti, PhD Prof Hema Samaratunga, FRCPA Leah Zajdlewicz, MOrgPsych.
9.    Robot-assisted radical prostatectomy vs laparoscopic and open retropubic radical prostatectomy: functional outcomes 18 months after diagnosis from a national cohort study in England Julie Nossiter, Arunan Sujenthiran, Susan C Charman, Paul J Cathcart, Ajay Aggarwal, Heather Payne, Noel W Clarke & Jan van der Meulen.
10.    Gomella LG1,Effective testosterone suppression for prostate cancer: is there a best castration therapy? Rev Urol. 2009 Spring;11(2):52-60.