Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 10 2019

Сигурен удобен модерен антибиотик с множество ефекти и доказателства

виж като PDF
Текст A
д-р Ал. Симидчиев
МИ на МВР, гр. София


Азитромицин е полусинтетичен антибиотик, първият представител на подклас азалиди, които съдържат азотен атом в макролидния (лактонния) пръстен. Това придава различни фармакокинетични свойства, свързани с по-голяма стабилност на молекулата и значителното повишаване на киселинната устойчивост на препарата – до 300 пъти в сравнение с еритромицин[1,2]. Благодарение на специфичните си лечебни свойства, този антибиотик е считан за един от най-успешните антибиотици в историята на фармацията в цял свят[3,4].

Създаването на азитромицин може да се посочи като едно от най-крупните събития за историята на медицината и фармацията в Хърватска и е от малкото примери на глобално успял продукт, измислен и патентован в Източна Европа, но променил хода на медицината в цял свят.

Азитромицин има „широк“, но относително „плитък“ спектър на антибактериално действие. Той инхибира редица грам-положителни бактерии, някои грам-отрицателни бактерии и много атипични бактерии. „Плиткостта“ на спектъра е свързана с честотата на развитие на резистентност, чиято значимост е съществена[5]. Един от подходите за преодоляване на това е ползването на макролиди в комбинации с други антибиотици[6].

Азитромицин според КХП е показан за лечение на инфекции (инфекции на горните дихателни пътища: фарингит/тонзилит, синуит и възпаление на средното ухо, инфекции на долните дихателни пътища: бронхит и пневмония, придобита в обществото, инфекции на кожата и меките тъкани: еритема мигранс (първи стадий на Лаймска болест), еризипел, импетиго и вторична пиодермия, полово-предавани болести: неусложнени генитални инфекции, причинени от Chlamydia trachomatis) причинени от един или повече от един чувствителни на азитромицин микроорганизми[7,8]. Според допълнително публикувана литература, тук също могат да се включат и диария на пътуващите и някои други чревни инфекции[9]. Наред с други лекарства може да се използва и при малария[10], а в комбинирани схеми – и при нетуберкулозни микобактериози[11].

Той се абсорбира лесно, но абсорбцията е по-добра на празен стомах. Времето до пикова концентрация (Tmax) при възрастни е 2 до 3 часа за оралните лекарствени форми. Поради високата си концентрация във фагоцити, азитромицин активно се транспортира до мястото на инфекцията. По време на активната фагоцитоза се достигат високи концентрации на места с макрофаги и неутрофили. Концентрацията на азитромицин в тъканите може да бъде до 50 пъти по-висока, отколкото в плазмата поради процес на ion-trapping и неговата висока липидна разтворимост. Времето на полуживот на азитромицин позволява да се прилага в единична доза и въпреки това да поддържа бактериостатични нива при заразените тъкани в рамките на няколко дни.

Истинска разлика с други антибиотични класове е ползването на макролидите и конкретно азитромицин, като по-удобен и ефективен[12] при бронхиектазии и бронхиолити. При един от вариантите на бронхиолит (т.нар. дифузен панбронхиолит – DPB), представляващ идиопатично, хронично, възпалително обструктивно белодробно заболяване засягащо екстензивно респираторните бронхиоли, азитромицин е добре проучен[13-15]. Клиничната картина на заболяването се характеризира с хронична кашлица, задух при физическо усилие и храчки. Повечето пациенти развиват и синузит. Ако не се лекува, заболяването прогресира до бронхиектазии, дихателна недостатъчност и смърт. Установено е, че азитромицин ефективно лекува DPB[13,14], като подобрява функцията на малките дихателни пътища[16]. Механизмът на действие, стоящ в основата на терапевтичните ефекти, доскоро беше неясен, но тази година колеги от Шангхай установиха промени в производството на цитокини, пролиферацията, апоптозата и автофагията на Т-клетките[17]. Механизмът на терапевтичните ефекти на азитромицин при DPB най-вероятно са свързани със специфично инхибиране на mTOR пътя на Т-лимфоцитите[17]. При друго заболяване с белези на бронхиолит, облитериращ бронхиолит след трансплантация на бял дроб, азитромицин показва способност да забави хода на хроничната дисфункция на ало­трансплантата и затова вече се препоръчва като терапия, влизаща в съображение на най-ранен етап[18-20]. В резултат на клиничните прилики с панбронхиолит, азитромицин е проучен и при пациенти с муковисцидоза с хронична инфекция с Pseudomonas и се доказва значително понижение на обострянията[21]. При бронхиал­на астма, за разлика от другите обструктивни белодробни заболявания, споменати тук, рандомизирани контролирани проучвания са били неуспешни[22] или са успявали[23] да доведат до намаляване броя на обострянията.

AMAZES[23] проучването обаче е най-мащабното и използва адекватна доза азитромицин, като има най-дългата продължителност на лечението (48 седмици), което прави резултатите по-убедителни от тези на други проучвания. Като цяло, намаляването на броя на обострянията както при еозинофилна, така и при неутрофилна астма в това проучване са впечатляващи. И тук отново се поставя въпросът за механизъм на действие и макар макролидите да водят до увеличаване на стомашно-чревния мотилитет, последвано от намаляване на гастроезофагеалния рефлукс[24], изглежда малко вероятно това да обяснява значителните ефекти на макролидите върху обострянията като основен фактор. В светлината на съвременното разбиране на имунологичните ефекти на бактериалната симбиоза, по-вероятно е този ефект да се дължи и на значимо намаляване на разнообразието на респираторния микробиом. Намаляването на разнообразието по същество е главно резултат от намаляване от Haemophilus spp. в дихателния микробиом. Това вероятно е свързано с намаляване на експресията на бактериалните гени, отговорни за образуване на защитен биофилм върху микроорганизмите, които възпрепятстват атаката от имунния отговор на макроорганизма.

Този механизъм, известен като антагонистична активност, по­тис­каща quorum sensing, също може да се обсъди за Pseudomonas spp. (макар същите да са естествено резистентни към макролиди) и съответства на макролидните ефекти при муковисцидоза и бронхиектазии[25].

Много интересни са и ефектите при бронхиектазии и ХОББ. Ефектът на поддържащата терапия върху честотата на обостряния при бронхиектазии е доказан в три рандомизирани контролирани проучвания и е най-голям при пациенти с хронична инфекция отново с Pseudomonas[26]. Същото беше показанo при пациенти с ХОББ с чести обостряния[27,28]. Изненадващо е, че пациентите с умерено нарушена функция на белите дробове се повлияват повече от тежко болните[29]. Въпреки това микробиологията на дихателните пътища не е изследвана систематично, така че приносът от повлияване на хроничната инфекция остава неясен. Бронхиектазиите обикновено са свързани с умерен спад на белодробната функция, поради което може диагнозата да не е съвсем прецизна (ХОББ/бронхиектазии), което може да е замъглило част от резултата в полза на ХОББ при описаните изследвания. Други ефекти на азитромицин при ХОББ включват имуномодулиращи функции[30], намаляване на секрецията на мукус[31] и поддържане на интегритета на епителните клетки[32] на дихателните пътища, релаксация на гладкомускулен спазъм[33], както и снижение на пулмоналната хипертония в комбинация със статин[34]. Всичко това налага по-широкото им проучване и употреба за тази широко разпространена диагноза.

Разширяването на употребата на азитромицин в тези диагнози изиск­ва внимание по отношение на безопасността на медикамента и потенциала за развитие на резистентност. По отношение на безопасността на азитромицин е достатъчно да се спомене, че този медикамент вече се ползва за масова антибиотична профилактика на трахома и фрамбезиоза при деца в Африка[35], установява се снижена смъртност при лекуваните деца[36], като в момента тече проучване, целящо да разкрие и най-редките му странични ефекти[37]. По отношение на резистентността, интересен подход е синтезирането на неантибиотични макролиди, които проявяват част от ефектите, описани по-горе, без да водят до повишаване на резистентността, защото нямат ефект върху преживяемостта и бактериите нямат нужда да се адаптират, за да оцеляват.

 

 
  

 
книгопис
1.    Jain R, Danziger LH. The macrolide antibiotics: a pharmacokinetic and pharmacodynamic overview. Curr Pharm Des. 2004;10(25):3045-53.
2.    Lode H, Borner K, Koeppe P, Schaberg T. Azithromycin--review of key chemical, pharmacokinetic and microbiological features. J Antimicrob Chemother. 1996;37 Suppl C:1-8.
3.    Tomišić Z. The Story of Azithromycin. Kemija u industriji/Journal of Chemists and Chemical Engineers. 2011;60:603-17.
4.    Wikipedia. Azithromycin [Web page]. Web page: Wikipedia; 2019 [Available from: https://en.wikipedia.org/wiki/Azithromycin.
5.    Gomes C, Martinez-Puchol S, Palma N, Horna G, Ruiz-Roldan L, Pons MJ, et al. Macrolide resistance mechanisms in Enterobacteriaceae: Focus on azithromycin. Crit Rev Microbiol. 2017;43(1):1-30.
6.    Upadhyay K, Hiregoudar B, Meals E, English BK, Talati AJ. Combination therapy with ampicillin and azithromycin improved outcomes in a mouse model of group B streptococcal sepsis. PLoS One. 2017;12(7):e0182023.
7.    Лекарства ИАп. СУМАМЕД 250 мг. Кратка характеристика на продукта. 2019.
8.    Лекарства ИАп. СУМАМЕД 500 мг. Кратка характеристика на продукта. 2019.
9.    Gendrel D, Cohen R, European Society for Pediatric Infectious D, European Society for Gastroenterology H, Nutrition. [Bacterial diarrheas and antibiotics: European recommendations]. Arch Pediatr. 2008;15 Suppl 2:S93-6.
10.    Hallamaa L, Cheung YB, Luntamo M, Ashorn U, Kulmala T, Mangani C, et al. The impact of maternal antenatal treatment with two doses of azithromycin and monthly sulphadoxine-pyrimethamine on child weight, mid-upper arm circumference and head circumference: A randomized controlled trial. PLoS One. 2019;14(5):e0216536.
11.    Kwon YS, Koh WJ, Daley CL. Treatment of Mycobacterium avium Complex Pulmonary Disease. Tuberc Respir Dis (Seoul). 2019;82(1):15-26.
12.    Li W, Qin Z, Gao J, Jiang Z, Chai Y, Guan L, et al. Azithromycin or erythromycin? Macrolides for non-cystic fibrosis bronchiectasis in adults: A systematic review and adjusted indirect treatment comparison. Chron Respir Dis. 2019;16:1479972318790269.
13.    Hui D, Yan F, Chen RH. The effects of azithromycin on patients with diffuse panbronchiolitis: a retrospective study of 29 cases. J Thorac Dis. 2013;5(5):613-7.
14.    Li H, Zhou Y, Fan F, Zhang Y, Li X, Yu H, et al. Effect of azithromycin on patients with diffuse panbronchiolitis: retrospective study of 51 cases. Intern Med. 2011;50(16):1663-9.
15.    Weinberger M, Lesser D. Diffuse panbronchiolitis: A progressive fatal lung disease that is curable with azithromycin, but only if diagnosed! Pediatr Pulmonol. 2019;54(4):457-62.
16.    Hanon S, Verbanck S, Schuermans D, Vanden Berghe B, Vanderhelst E, Vincken W. Evidence of improved small airways function after azithromycin treatment in diffuse panbronchiolitis. Respiration. 2012;84(1):75-9.
17.    Weng D, Wu Q, Chen XQ, Du YK, Chen T, Li H, et al. Azithromycin treats diffuse panbronchiolitis by targeting T cells via inhibition of mTOR pathway. Biomed Pharmacother. 2019;110:440-8.
18.    Gottlieb J, Szangolies J, Koehnlein T, Golpon H, Simon A, Welte T. Long-term azithromycin for bronchiolitis obliterans syndrome after lung transplantation. Transplantation. 2008;85(1):36-41.
19.    Shitrit D, Bendayan D, Gidon S, Saute M, Bakal I, Kramer MR. Long-term azithromycin use for treatment of bronchiolitis obliterans syndrome in lung transplant recipients. J Heart Lung Transplant. 2005;24(9):1440-3.
20.    Vos R, Vanaudenaerde BM, Ottevaere A, Verleden SE, De Vleeschauwer SI, Willems-Widyastuti A, et al. Long-term azithromycin therapy for bronchiolitis obliterans syndrome: divide and conquer? J Heart Lung Transplant. 2010;29(12):1358-68.
21.    Saiman L, Marshall BC, Mayer-Hamblett N, Burns JL, Quittner AL, Cibene DA, et al. Azithromycin in patients with cystic fibrosis chronically infected with Pseudomonas aeruginosa: a randomized controlled trial. JAMA. 2003;290(13):1749-56.
22.    Brusselle GG, Vanderstichele C, Jordens P, Deman R, Slabbynck H, Ringoet V, et al. Azithromycin for prevention of exacerbations in severe asthma (AZISAST): a multicentre randomised double-blind placebo-controlled trial. Thorax. 2013;68(4):322-9.
23.    Gibson PG, Yang IA, Upham JW, Reynolds PN, Hodge S, James AL, et al. Effect of azithromycin on asthma exacerbations and quality of life in adults with persistent uncontrolled asthma (AMAZES): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2017;390(10095):659-68.
24.    Netzer P, Schmitt B, Inauen W. Effects of ABT-229, a motilin agonist, on acid reflux, oesophageal motility and gastric emptying in patients with gastro-oesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther. 2002;16(8):1481-90.
25.    Nalca Y, Jansch L, Bredenbruch F, Geffers R, Buer J, Haussler S. Quorum-sensing antagonistic activities of azithromycin in Pseudomonas aeruginosa PAO1: a global approach. Antimicrob Agents Chemother. 2006;50(5):1680-8.
26.    Kelly C, Chalmers JD, Crossingham I, Relph N, Felix LM, Evans DJ, et al. Macrolide antibiotics for bronchiectasis. Cochrane Database Syst Rev. 2018;3:CD012406.
27.    Albert RK, Connett J, Bailey WC, Casaburi R, Cooper JA, Jr., Criner GJ, et al. Azithromycin for prevention of exacerbations of COPD. N Engl J Med. 2011;365(8):689-98.
28.    Uzun S, Djamin RS, Kluytmans JA, Mulder PG, van't Veer NE, Ermens AA, et al. Azithromycin maintenance treatment in patients with frequent exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease (COLUMBUS): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Respir Med. 2014;2(5):361-8.
29.    Han MK, Tayob N, Murray S, Dransfield MT, Washko G, Scanlon PD, et al. Predictors of chronic obstructive pulmonary disease exacerbation reduction in response to daily azithromycin therapy. Am J Respir Crit Care Med. 2014;189(12):1503-8.
30.    Borkner L, Misiak A, Wilk MM, Mills KHG. Azithromycin Clears Bordetella pertussis Infection in Mice but Also Modulates Innate and Adaptive Immune Responses and T Cell Memory. Front Immunol. 2018;9:1764.
31.    Shimizu T, Shimizu S. Azithromycin inhibits mucus hypersecretion from airway epithelial cells. Mediators Inflamm. 2012;2012:265714.
32.    Cigana C, Assael BM, Melotti P. Azithromycin selectively reduces tumor necrosis factor alpha levels in cystic fibrosis airway epithelial cells. Antimicrob Agents Chemother. 2007;51(3):975-81.
33.    Wang Q, Yu MF, Zhang WJ, Liu BB, Zhao QY, Luo X, et al. Azithromycin inhibits muscarinic 2 receptor-activated and voltage-activated Ca(2+) permeant ion channels and Ca(2+) sensitization, relaxing airway smooth muscle contraction. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2019.
34.    Wang P, Yang J, Yang Y, Ding Z. Effect of azithromycin in combination with simvastatin in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease complicated by pulmonary arterial hypertension. Pak J Med Sci. 2017;33(2):260-4.
35.    Yue Y, Xiong T, Zeng L, Choonara I, Qazi S, Chen H, et al. Dose and formulation of azithromycin in mass drug administration studies: a systematic review protocol. BMJ Paediatr Open. 2019;3(1):e000462.
36.    West SK, Bloch E, Weaver J, Munoz B, Mrango Z, Kasubi M, et al. Morbidity in a longitudinal cohort of children residing in villages randomized to 6 monthly treatment with azithromycin versus placebo. Clin Infect Dis. 2019.
37.    Xu P, Zeng L, Xiong T, Choonara I, Qazi S, Zhang L. Safety of azithromycin in paediatrics: a systematic review protocol. BMJ Paediatr Open. 2019;3(1):e000469.