Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 10 2019

Вируси в стомашно-чревния тракт

виж като PDF
Текст A
Любомира Николаева-Гломб, Ася Стоянова, Ирина Георгиева
Национален център по заразни и паразитни болести, гр. София


В червата и фецеса на човека се откриват много вируси, но далеч не всички предизвикват остра диария, както и не всички причиняват заболяване. Научният интерес обикновено е фокусиран върху болестотворните фактори и затова все още най-добре изучените вируси са тези, които причиняват заболяване. Бурното развитие на молекулярно биологичните методи и прилагането на метагеномния анализ обаче позволява да се откриват множество непознати досега вируси, които вероятно хронично инфектират човека без да предизвикат заболяване, освен може би при най-младите, най-старите или имунокомпрометираните индивиди.

Събирателното име на вируситe, обитаващи постоянно или преходно човешкото тяло – черва, бял дроб, кръв и кожа, е човешкият виром. Той включва както вирусите, които инфектират еукариотните клетки на индивида, така и вирусите, инфектиращи прокариотните клетки на микробиома. Стомашно-чревният тракт на здравия човешки индивид представлява истински рог на изобилието на отдавна познати и на новооткрити човешки чревни вируси. Те са представители на различни вирусни семейства – пикорнавируси, пикобирнавируси, астровируси, парвовируси, полиомавируси и др. Оказва се, че дори в състояние на пълно здраве човешкият организъм е хронично инфектиран поне с няколко вируса и често е обект на безсимптомното преминаване на други вируси през него. Схващането, че всеки човешки вирус е в състояние да причини заболяване, вероятно скоро ще претърпи пълна промяна, за да бъде в съответствие с разкриващата се сложна биологична реалност благодарение на приложението на новите молекулярни методи.

Основен критерий за етиологичната връзка между заболяване и даден вирус е, че съответният вирус се открива значително по-често сред болни, отколкото сред здрави индивиди, както и че началото и краят на болестта относително корелират с началото и края на излъчването и лабораторното откриване на вируса. За доказването на инфекциозната етиология все още са в сила постулатите на Роберт Кох:

  • Патогенът се открива във всеки заболял.
  • Патогенът може да бъде изолиран от болния.
  • Инокулирането на патогена у здрав индивид предизвиква същото заболяване.
  • От новоинфектирания индивид може да се изолира същият патоген.

Изпълнението на постулатите на Кох за вирусните заболявания обаче понякога е твърде трудно, защото не всички вируси могат да се изолират в клетъчни култури или опитни животни. Повечето човешки вируси инфектират единствено човека, а се оказва и че даден вирус, открит у болен, просто може да бъде съпътстваща безсимптомна инфекция. Нещо повече, даден вирус у един индивид може да предизвика заболяване, а у друг да премине клинично незабелязано като безсимптомна инфекция.

Патогенните човешки чревни вируси представляват многобройна и разнородна група, чиито представители са от различни вирусни семейства: Picornaviridae (полиовируси и неполиомилитни ентеровируси, пареховируси, Аичи вируси, косавируси, саливируси, вирус на хепатит А), Caliciviridae (норовируси, саповируси), Reoviridae (човешки ротавируси A, B и С), Adenoviridae (човешки аденовируси, тип 40 и 41), Astroviridae, Parvoviridae (чревни бокавируси), Coronaviridae (човешки коронавируси, торовируси), Cycloviridae, Picobirnaviridae, Polyomaviridae (JC и KI полиомавируси), Hepeviridae (вирус на хепатит Е). Всички те се предават предимно по фекално-орален и/или контактен път, размножават се в клетките на стомашно-чревния тракт и се излъчват чрез фецеса във високи титри, между 105 и 1011 зрели вирусни частици в 1 g фекална материя[9]. Повечето патогенни чревни вируси са изключително стабилни в околната среда, съхранявайки жизнеспособността си до няколко месеца. Устойчивостта им е предпоставка контаминацията на повърхностите (дръжки на врати, кранчета на мивки, бутони в асансьори, телефони и телефонни слушалки, компютърни клавиатури, книги, термометри, тоалетни чинии) да играе съществена роля за разпространението на инфекцията особено в затворени помещения, споделяни от повече хора. Почти всички чревни вируси могат да се окажат причина за вътреболнични инфекции и инфекции, свързани с медицинското обслужване[3].

Характерна епидемиологична особеност за повечето патогенни човешки чревни вируси е значителният дял на безсимптомните инфекции.

Независимо че се размножават в стомашно-чревния тракт, чревните вируси могат да причиняват заболявания, които не са ограничени само до храносмилателната система. Ентеровирусите например, в случаите, когато причиняват клинично манифестирани инфекции, предизвикват инфекции на централната нервна система, респираторни инфекции, конюнктивити, температурни състояния, които могат да бъдат придружени и от различни по вид обриви. Ентеровирусите се свързват също и с инфекции на сърдечно-съдовата система (миокардити и перикардити), както и с някои хронични състояния като дилатативна кардиомиопатия и инсулино-зависим захарен диабет[12].

В световен мащаб водещата причина за спорадично и епидемично разпространение на острия гастроентерит сред всички възрастови групи са норовирусите[2]. Годишно се регистрират около 700 млн. случая на норовирусен гастроентерит, т.е. в една календарна година почти всеки десети жител на планетата се инфектира с норовируси. Смята се, че в средно продължителен човешки живот има 3 до 8 норовирусни епизода, като първият от тях най-вероятно се случва преди навършване на 5-годишна възраст[16]. Възможно е норовирусната инфекция да протече и като безсимптомно носителство. Количествата, излъчван през фецеса вирус сред безсимптомните индивиди и тези с разгърната клинична картина, обаче не се различават[25].

Норовирусите принадлежат към сем. Caliciviridae и тяхната класификация е базирана на филогенетичната дистанция, установяваща се след секвениране на полимеразния и на капсидния ген на вируса. Досега са идентифицирани 7 геногрупи, обозначавани с латинската буква G. От тях геногрупи GI, GII и GIV инфектират хората. Доминираща е геногрупа GII, отговорна за около 92% от инфекциите, останалите 8% са причинени от геногрупа GI. Геногрупа GIV е изключително рядко срещана (<0.05%). Геногрупите по-нататък са разделени в най-малко 30 генотипа[29]. В последното десетилетие доминиращият генотип е GII.4, но в някои части на азиатския континент вече доминира новопоявилият се GII.P17-GII.17 генотип[8].

Редица изследвания доказват, че норовирусите се прикрепват към тъканно-кръвно-груповите антигени (HBGA – histo-blood group anti­gens), разположени по мукозната повърхност на епитела в стомашно-чревния тракт[17]. Естествената вариабилност на тези антигени е в основата и на различната чувствителност на индивидите спрямо норовирусната инфекция. При повечето хора кръвногруповите антигени са експресирани освен върху еритроцитите, също и по повърхността на други клетки, най-вече по ентероцитите и по клетките на дихателния епител. Тези индивиди са т.нар. секретори. За секреторния статус са отговорни два гена – FUT1 (за експресия на антигените по повърхността на еритроцитите) и FUT2 (за експресията върху чревния епител). При 20% от бялата раса в гена FUT2 е налице мутация и когато индивидът е хомозиготен и по двата  алела, кръвногруповите антигени не се експересират по чревния епител. Тези индивиди са т.нар. нон-секретори[13].

Секреторите са възприемчиви към норовирусната инфекция, докато нон-секреторите са естествено резистентни към нея[23]. Естествената резистентност обаче не е абсолютна. Съществува вероятност и нон-секретор да бъде инфектиран с норовирус, но тя е 2 до 10 пъти по-малка отколкото за секретора[21].

Зрелите норовирусни частици са силно инфекциозни. По-малко от 18 вириона са достатъчни за осъществяване на ефективна инфекция[24].

Вирионите запазват инфекциозността си до 57 дни при температура 4◦С, като устойчивостта им рязко спада при повишаване на околната температура. При стайна температура те остават жизнеспособни до 28 дни[14]. Норовирусите са изключително устойчиви на термична инактивация – докато само няколко секунди на 70◦С са достатъчни да инактивират ентеровирусите, то за термичната инактивация на норовирусите са нужни 90 мин. на 80◦С[10]. Ултравиолетовото облъчване с дължина на вълната 250-280 nm (UV-C лъчи) обаче бързо ги инактивира[20]. Ключовият подход за елиминиране на норовирусите от потенциално замърсени с тях повърхности е прилагането на химична дезинфекция. Ефективността на натриевия хипохлорит (NaOCL, обикновена белина) е добре документирана, което го прави средството на избор за дезинфекция при наличие на норовирусен взрив. Продуктите, съдържащи фенолни съединения и кватернерни амониеви соли, са по-малко ефективни[5].

Ротавирусите са други значими патогенни чревни вируси, които запазват водещата си роля при острата инфекциозна диария сред децата под 5-годишна възраст, особено в развиващите се страни, независимо от наличните атенюирани ротавирусни ваксини[19]. Установено е, че ротавирусната инфекция силно се влияе от състоянието на чревния микробиом. Доказан факт е, че ротавирусните ваксини са по-слабо ефективни при децата в страните с ниски доходи и това се дължи на влиянието на „нездравия” чревен микробиом при тези деца. „Здравият” чревен микробиом, от своя страна, способства за изграждането на силен и продължителен протективен имунитет[26]. От друга страна, елиминирането на чревния микробиом редуцира инфекциозността на ротавирусите почти наполовина и забавя инфекцията. Прилагането на антибиотици, унищожаващи чревния микробиом, съкращава броя и количеството на диарийните изхождания[27]. Все повече се налага изводът, че чревният микробиом способства за усилване на патогенността на редица чревни вируси. Проучванията в последните години разкриват, че при тези вируси са еволюирали уникални и разнообразни стратегии за „експлоатация” на коменсалните микроби, с цел повишаване на ефективността при инфектиране на гостоприемника[22].

Ротавирусите подобно на норовирусите, също са силно инфекциозни и много устойчиви в околна среда. При висока относителна влажност и температури между 4 и 20◦С ротавирусните вириони запазват жизнеността си до 2 месеца[4].

В рода Rotavirus на сем. Reoviridae досега са идентифицирани 9 вида, отбелязвани с латинските букви от А до I, като ротавируси А, В и С инфектират и хора, и животни, а останалите – само животни. С най-голямо клинично значение е ротавирус А, отговорен за >95% от заболяванията. Класификацията на ротавирус А е бинерна по подобие на грипните вируси и е базирана на антигенните свойства на повърхностните вирусни белтъци VP7 (гликопротеин) и VP4 (протеазно-чувствителен белтък). Съответно са налице G и Р генотипове. Вирусните белтъци VP4 и VP7 предизвикват образуване на специфични неутрализиращи антитела и съответен имунен отговор независимо един от друг.

Затова ротавирусите се класифицират едновременно спрямо VP4 (обозначавани с Р) и спрямо VP7 (обозначавани с G, гликопротеин).

Понастоящем серотипното определяне е заместено от генотипно в резултат от генотипизирането на VP4 и VP7. Генотипове G до голяма степен съвпадат със серотиповете G. Генотипове G се обозначават с арабски цифри след буквата G. При генотипове P липсва подобно съвпадение със серотиповете Р. Затова при тях е възприета двойна номенклатура, включваща както антигенната, така и генетичната класификация на VP4.

Когато е известен серотипът Р, той се обозначава с арабска цифра след буквата Р. Когато е определен генотипът Р, той се обозначава с арабска цифра в квадратни скоби след буквата Р[18]. Досега са идентифицирани 32 G и 47 P ротавирусни генотипа, но само 6 щама представляват повече от 90% от циркулиращите в световен мащаб ротавирусни щамове. Това са следните щамове на ротавирус А: G1P(8), G2P(4), G3P(8), G4P(8), G9P(8) и G12P(8)[11]. След въвеждането на ротавирусните ваксини не е наблюдавана промяна в доминиращите щамове[15].

Човешките астровируси са следващият значим етиологичен фактор при вирусните гастроентерити в детската възраст[7], а при имунокомпрометирани индивиди се превръщат в почти водещия причинител[30]. Тяхната устойчивост достига до 90 дни при 4◦С[1]. В сравнение с норо- и ротавирусните гастроентерити, астровирусният гастроентерит е със значително по-леко протичаща клинична картина[6].

Чревните аденовируси (типове 40 и 41) се свързват със спорадични случаи и локализирани взривове на инфекциозна диария[28].

Клиничната манифестация на ос­три­те гастроентерити, причинявани от различните чревни вируси, е сходна и поставянето на етиологична диагноза само въз основа на клиничното протичане не е възможно. И макар че за вирусните гастроентерити липсва етиологично насочено лечение, идентифицирането на причинителя е важно от епидемиологична гледна точка. Познаването на антигенното и генетично разнообразие на циркулиращите чревни вируси допринася за ефективния контрол на инфекциите, причинявани от тях, както и за разработването на ваксини и етиологично насочени химиотерапевтични антивирусни средства.

 

 

 
  
книгопис:
1.    Abad, F. X., Villena, C., Guix, S., Caballero, S., Pintó, R. M., Bosch, A. (2001): Potential role of fomites in the vehicular transmission of human astroviruses. Appl Environ Microbiol, 67, 3904-3907.
2.    Ahmed, S. M., Hall, A. J., Robinson, A. E., Verhoef, L., Premkumar, P., Parashar, U. D. (2014): Global prevalence of norovirus in cases of gastroenteritis: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis, 14, 725-730.
3.    Alidjinou, E. K., Sane, f., Firquet, S., Lbert, P.-E., Hober, D. (2018): Resistance of enteric viruses on fomites, Intervirology, 61, 205-2013.
4.    Ansari, S. A., Springthorpe, V. S., Sattar, S. A. (1991): Survival and vehicular spread of human rotaviruses: possible relation to seasonality of outbreaks. Rev Infect Dis, 13, 448-461.
5.    Barclay, L., Park, G. W., Vega, E., Hall, A., Parashar, U., Vinjé, J., Lopman, B. (2014): Infection control for norovirus. Clin Microbiol Infect, 20, 731-740.
6.    Blacklow, N. R., Herrmann, J. E. (1995): Astrovirus gastroenteritis. Trans Am Clim Climatol Assoc, 106, 58-68.
7.    Bosch, A., Pintó, R. M., Guix, S. (2014): Human astroviruses. Clin Microbiol Rev, 27, 1048-1074.
8.    deGraaf, M. (2015): Emergence of a novel GII.17 norovirus – end of the GII.4 era? Euro Surveill, 20, 21178.
9.    Farthing, M. J. G. (1989): Viruses and the gut. Smith Kline & French, Walwyn Garden City, Hertfordshire, United Kingdom.
10.    Firquet, S., Beaujard, S., Lobert, P.-E., Sané, F., Caloone, D., Izard, D. (2014): Viruses contained in droplets applied on warmed surface are rapidly inactivated. Microbes Environ, 29, 408-412.
11.    Fischer, T. K., Rasmussen, L. D., Fonager, J. (2019): Taking gastro-surveillance into the 21st century. J Clin Virol, 117, 43-48.
12.    Hober, D., Alidjinou, E. K. (2013): Enteroviral pathogenesis of type 1 diabetes: queries and answers. Curr Opin Infect Dis, 26, 263-269.
13.    Kelly, R. J., Rouquier, S., Giorgi ,D., Lennon, G. G., Lowe, J. B. (1995): Sequence and expression of a candidate for the human secretor blood group alpha(1,2)fucosyltransferase gene (FUT2). Homozygosity for an enzyme-inactivating nonsense mutation commonly correlates with the non-secretor phenotype. J Biol Chem, 270, 4640-4649.
14.    Kim, A.-N., Park, S. Y., Bae, S.-C., Oh, M.-H., Ha, S.-D. (2014): Survival of norovirus surrogate on various food-contact surfaces. Food Environ Virol, 6, 182-188.
15.    Leshem, E., Lopman, B., Glass, R., Gentsch, J., Banyai, K., Parashar, U., Patel, M. (2014): Distribution of rotavirus strains and strain-specific effectiveness of the rotavirus vaccine after its introduction: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis, 14, 847-856.
16.    Lopman, B. (2015): Global burden of norovirus and prospects for vaccine development. CDC.
17.    Marionneau, S., Ruvoen, N., Le Moullac-Vaidye, B., Clement, M., Cailleau-Thomas, A., Ruiz-Palacois, G., Huang, P., Jiang, X., Le Pendu, J. (2002): Norwalk virus binds to histo-blood group antigens present on gastroduodenal epithelial cells of secretor individuals. Gastroenterology, 122, 1967–1977.
18.    Matthijnssens, J., Ciarlet, M., Rahman, M., Attoui, H., Banyai, K., Estes, M. K., Gentsch, J. R., Iturriza-Gomora, M., Kirkwood, C. D., Martella, V., Mertens, P. P., Nakagomi, O., Patton, J. T., Ruggeri, F. M., Saif, L. J., Santos, M., Steyer, A., Taniguchi, K., Desselberger, U., Van Ranst, M. (2008): Recommendations for the classification of group A rotaviruses using all 11 genomic RNA segments. Arch Virol, 153, 1621-1629.
19.    Parashar, U. D., Hummelman, E. G., Bresee, J. S., Miller, M. A., Glass, R. I. (2003): Global illness and deaths caused by rotavirus disease in children. Emerg Infect Dis, 9, 565-572.
20.    Park, S. Y., Kim, A.-N,. Lee, K.-H., Ha, S.-D. (2015): Ultraviolet-C efficacy against a norovirus surrogate and hepatitis A virus on a stainless steel surface. Int J Food Microbiol, 211, 73-78.
21.    Patel, M. M., Widdowson, M. A., Glass, R. I., Akazawa, K., Vinje, J., Parashar, U. D. (2008): Systematic literature review of role of noroviruses in sporadic gastroenteritis. Emerg Infect Dis, 14, 1224-1231.
22.    Roth, A. N., Grau, K. R., Karst, S. M. (2019): Diverse mechanisms underlie enhancement of enteric viruses by the mammalian intestinal microbiota. Viruses, 11, 760.
23.    Rydell, G. E., Kindberg, E., Larson, G., Svensson, L. (2011): Susceptibility to winter vomiting disease: a sweet matter. Rev Med Virol 21, 370 –382.
24.    Teunis, P. F., Moe, C. L., Liu, P. (2008): Norwalk virus: how infectious is it? J Med Virol, 80, 1468–1476.
25.    Teunis, P. F., Sukhrie, F. H., Vennema, H., Bogerman, J., Beersma, M. F., Koopmans, M. P. (2015): Shedding of norovirus in symptomatic nad asymptomatic infections. Epidemiol Infect, 143, 1710-1717.
26.    Twitchell, E. L., Tin, C., Wen, K., Zhang, H., Becker-Dreps, S., Azcarate-Peril, M. A., Vilchez, S., Li, G., Ramesh, A., Weiss, M., Lei, S., bui, T., Yang, X., Schultz-Cherry, S., Yuan, L. (2016): Modeling human enteric dysbiosis and rotavirus immunity in gnotobiotic pigs. Gut pathogens, 8, 51.
27.    Uchiyama, R., Chassaing, B., Zhang, B., Gewirtz, A. T. (2014): Antibiotic treatment suppresses rotavirus infection and enhances specific humoral immunity. J Infect Dis, 210, 171-182.
28.    Verma, H., Chitambar, S. D., Varanasi, G. (2009): Identification and characterization of enteric adenoviruses in infants and children hospitalized for acute gastroenteritis. J Med Virol, 81, 60-64.
29.    Vinje, J. (2015): Advances in laboratory methods for detection and typing of norovirus. J Clin Microbiol, 53, 373-381.
30.    Wohlgemuth, N., Honce, R., Schultz-Cherry, S. (2019): Astrovirus evolution and emergence. Infect Genet Evol, 69, 30–37.