Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 11 2019

Чревната микробиота и синдрома на дразнимото черво

виж като PDF
Текст A
проф. д-р Ваня Герова
МУ, Катедра Гастроентерология, УМБАЛ „Царица Йоанна-ИСУЛ“, гр. София


Въведение

Синдромът на дразнимото черво (СДЧ) е функционално чревно нарушение, което протича с рецидивиращи епизоди на коремна болка, свързана с нарушени чревни функции. Наскоро актуализираните критерии Рим IV се считат за златен стандарт за базираните на симптоми критерии за диагностиката[1]. СДЧ е едно от най-честите нарушения в гастроинтестиналния тракт (ГИТ), засягащо 12% в общата популация[2].

Повлиява отрицателно и в по-голяма степен качеството на живот на пациента, в сравнение със захарния диабет или бъбречно заболяване в терминален стадий[3].

СДЧ е нарушение с хетерогенна патогенеза и клинична фенотип[4]. Класически се приема, че патофизиологията му е свързана с патологични взаимодействия между мозъка и червата, висцерална свръхчувствителност, променен чревен мотилитет и психологически дистрес. Въпреки това, последните данни предполагат ролята и на редица други фактори от чревен произход, като промени в активацията на мукозната имунна система, в чревния пермеабилитет и в микробиотата.

В обзора се прави кратък преглед на данните, отнасящи се до нараст­ващата роля на чревната микробиота (ЧМ) в патогенезата на СДЧ и как тези бързоразширяващи данни може да осигурят базата за нови диагностични и терапевтични стратегии.

 
Чревна микробиота

Човешкото черво се обитава от трилиони микроорганизми, включително бактерии, гъби, вируси, еукариоти и археи. Тази сложна екосистема се счита за виртуален орган, необходим за поддържане на ГИ и системната хомеостаза[5]. Тя изпълнява различни важни за организма функции, като храносмилане, метаболизъм на лекарствата, детоксикация на токсичните съединения, производство на основни витамини, предот­вратяване адхезията на патогенни бактерии към чревната лигавица и поддържане на ГИ хомеостаза[6,7].

Колонизацията на червото започва при раждането. След това ЧМ постепенно се увеличава по размер и разнообразие до края на първата година от живота, когато започва да наподобява тази на възрастните хора и след това остава относително стабилна[6]. Съставът на ЧМ варира в зависимост от възрастта, пола, диетата, географския произход на индивида и от определени фактори на околната среда, като прилагане на антибиотици. В червата има 10 пъти повече микробни клетки (1014), отколкото клетките в цялото тяло (1013)[9]. ЧМ се състои от повече от 35 000 бактериални вида и 70% от всички микроби в човешкото тяло се намират в дебелото черво[6]. Бактериалните видове са над 2 000. По-голямата част от тях произхождат от Bacteroidetes, Firmicutes, Actinobacteria и Proteobacteria[9]. Тънкото черво се състои главно от Gram (+) и аеробни бактерии, а дебелото черво – от Gram (-) и строго анаеробни бактерии[10].

По време на комуникация с ГИ епител, имунните и нервните клетки, ЧМ генерира и освобождава молекули, които могат да изпращат сигнали до отдалечени органи, като напр. мозъка[11]. Освен това ЧМ освобождава фактори, насочени към специфични невронални системи, участващи в оста „черва-мозък“, генерирайки различни невротрансмитери и невромодулатори[12]. И накрая, в резултат на колонизация, метаболизъм и последваща ферментация, ЧМ произвежда значителна част от газовете, присъстващи в червата, включително въглероден диоксид, водород, метан и водороден сулфид. Тъй като последният неотдавна е признат за газообразен невромодулатор/невротрансмитер, способен да модулира чревно възпаление и перцепция, може да се предположи, че ЧМ играе значителна роля в модулирането на висцералната болка, като произвежда и този газообразен медиатор[13]. Понастоящем терминът „микробиота–черва–мозъчна ос“ се използва за означаване на дълбоката зависимост между тези три функционални „органи“.


Нарушения в чревната микробиота и СДЧ

Промените в нормалната ЧМ са предположени като етиологичен фактор за развитието на функционални ГИ нарушения, като СДЧ и функционална диспепсия. Качествените промени в тънкочревната микробиота могат да доведат до клиничния синдром, разпознат като тънкочревен бактериален растеж (ТБСР)[7]. Характеризира се с промяна в броя и вида на бактериите в проксималните тънкочревни отдели, което води до диария, подуване на корема, малабсорбция, коремна болка и прекомерно газообразуване. Тежкото нарушение в чревния мотилитет може да бъде основна причина за възникване на този синдром.

Количествените промени в дебелочревната микробиота могат да доведат до разпространение и развитие на специфични видове, произвеждащи повече късоверижни мастни киселини (КВМК) и газове (метан, водород и въглероден диоксид), което може да доведе до подуване на корема и раздуване. Увеличената концентрацията на КВМК (ацетат, бутират и пропионат) води до подкисляване на дебелото черво и деконюгиране на жлъчните киселини. Това, от своя страна, може да причини значителни промени в транспорта на вода и електролити в дебелото черво, с последващо възникване на диария[14]. Малабсорбцията на въг­лехидрати може да е причина за повишено производство на водород, което се свързва главно със СДЧ с преобладаваща диария (СДЧ-Д), докато излишъкът от метан се свързва със СДЧ с преобладаваща констипация (СДЧ-К)[15].

Съществуват редица доказателства, че ЧМ играе ключова роля при СДЧ.

Първо, натрупват се все повече данни за активиране на чревната имунна система при СДЧ, с развитие на нискостепенно възпаление, с повишени концентрации в лигавицата на интраепителни лимфоцити, на мастоцити и на ентеро­хромафинови клетки, секретиращи хидрокситриптамин[16]. ЧМ повлиява чревното възпаление при пациенти с възпалителни заболявания на червата (ВЗЧ). Изследванията при експериментални животни подчертават критичната роля на ЧМ в баланса между имуносупресията и възпалението в ГИТ, включващ сигнални пътища на TLR-рецепторите[17]. На базата на тези данни при ВЗЧ се спекулира, че луменните антигени може да играят подобна роля в развитието на субклинично възпаление при СДЧ.

Второ, приблизително 10% от пациентите със СДЧ съобщават за отключване на техните симптоми след епизод на инфекциозна диария, т.нар. пост-инфекциозен СДЧ (ПИ-СДЧ), състояние с ясен инфекциозен тригер, което може да промени нормалната ЧМ[18].

Трето, съществува силна връзка между СДЧ и предварителна употреба на антибиотици[19].

Четвърто, ЧМ силно взаимодейства с екзогенни фактори, по-специално с диета, която може пряко или косвено да причини симптоми на СДЧ[20].

Пето, добре известно е, че промяната в ЧМ може да повлияе на поведението и настроението при хората; от друга страна, психични разстройства, като тревожност и депресия, се наблюдават често при индивиди със СДЧ[21].

Взети заедно, тези фактори подкрепят схващането, че дисбалансът в състава на ЧМ може пряко или косвено да наруши нормалната функция на оста микробиота–черва–мозък, което води до развитието на централни и периферни нарушения в чревния мотилитет и във висцеро-сензорна мрежа.


Модулиране на чревната микробиота при СДЧ

Пробиотици

Тъй като патогенезата на СДЧ е мул­тифакторна, пробиотиците мо­же да са ефективни в модулирането на няколко ключови патофизиологични механизма, като състава на ЧМ, ГИ мотилитет, висцералната свръхчувствителност, епителната и имунна функции, луменния метаболизъм, функцията на оста „черво-мозък“ и психологическия дистрес.

Въпреки че редица мета-анализи или системни прегледи показват, че пробиотиците могат да бъдат полезни при лечението на симптомите на СДЧ, заключенията варират поради недостатъчен брой на участниците, лош дизайн на проучването и използване на различни пробиотични щамове. Няколко метаанализа на рандомизирани контролирани проучвания (RCT) установяват, че пробиотиците превъзхождат плацебо при намаляване на общите симптоми на СДЧ и на коремните болки[22-24]. Тези мета-анализи разглеждат единични пробиотични щамове, но други мета-анализи са изследвали ефектите от комбинации от щамове от Bifidobacterium, Lactobacillus и Streptococcus[25]. Проведени са и мета-анализи с по-рядко срещани пробиотични родове или видове, като например с дрождите Saccharomyces boulardii[26], бактериите B. Infantis[27] и Lactobacillus rhamnosus GG[28], макар и с различни резултати. Съобщава се, че S. boulardii може да доведе до увеличаване броя на дефекациите, докато L. rhamnosus намалява интензивността и честотата на коремната болка.

Въпреки че като цяло пробиотиците изглежда имат благоприятно въздействие върху подобряването на СДЧ, има много въпроси, които чакат своя отговор: Кои щамове са най-ефективни при широкия спектър от пациенти със СДЧ? Дали единични или комбинации от щамове действа най-добре? Дали индивидуалните различия между пациентите със СДЧ по отношение на имунния профил и разнообразието на ЧМ могат да повлияят на ефикасността на пробиотичната терапия? Като се имат предвид противоречията в патофизиологията на СДЧ, хетерогенността на пациентите или липсата на ясни и възпроизводими доказателства за аномалии на ЧМ при пациенти със СДЧ, необходими са допълнителни RCT с подходящи крайни цели и дизайн, за да се определи до каква степен (и в кои СДЧ субпопулации) пробиотиците са полезна терапевтична стратегия за лечение на симптомите на СДЧ.

Пребиотици

Пребиотиците са неусвояеми хранителни добавки, които стимулират растежа на полезни бактерии в дебелото черво. Те представляват алтернативна стратегия за препрограмиране на ЧМ, като осигуряват редовни дози от конкретен субстрат, проектиран да бъде метаболизиран от специфични желани бактерии, като по този начин насърчават растежа им, за разлика от развитието на вредни микробни видове.

Пребиотиците имат способността да стимулират само микроби, които вече обитават червата[29]. Ферментацията на пребиотиците от чревните бактерии води до производството на КВМК, които могат да послужат като източник на енергия за чревните епителни клетки[29].

Синбиотици

Важна характеристика на безопасността на пробиотиците е, че те имат кратък живот в червата и се нуждаят от многократни дози, за да поддържат постоянно ниво. Всъщност алтернативна стратегия за поддържане на постоянни нива на полезни бактерии в червата е съвременното прилагане на пробиотични щамове и пребиотици, т.е. синбиотици. Теоретично, синбиотиците трябва да са по-мощни или ефикасни от техните пробиотични или пребиотични компоненти. Въпреки това сравнително ограниченият брой клинични изпитвания на синбиотични терапии при пациенти със СДЧ досега са дали различни резултати. Това би могло да се дължи на различните пробиотични и пребиотични компоненти, използвани в различни изпитвания, както и на различните подгрупи на изследваните пациенти със СДЧ[30]. В малко PCT проучвания е оценена ефикасността на синбиотиците както при функционална болка, така и при СДЧ, като всички демонстрират превъзходство на комбинациите пробиотик/пребиотик спрямо плацебо[31].

Прокинетици

Прокинетичните медикаменти повишават ГИ мотилитет. Тъй като нарушеният чревен мотилитет се свързва с дисбиоза и ТБСР, прокинетиците биха могли да се прилагат при пациентите със СДЧ чрез ефект върху ЧМ[32]. Въпреки това проучванията, отчитащи употребата на еритромицин за лечение на СДЧ, показват ограничена ефективност[33]. Освен това, домперидон и цизаприд не винаги са били ефективни за лечението със СДЧ.

Неабсорбируеми антибиотици

Няколко мащабни терапевтични проучвания и мета-анализи показват, че не-резорбиращите се антибиотици, като рифаксимин и неомицин, са ефективни за лечение на СДЧ. Рифаксимин е широкоспектърен антибиотик с антибактериални ефекти срещу аеробни и анаеробни организми, обитаващи ГИТ. Той е рифамициново производно, одобрено от FDA през 2015 г. за лечение на СДЧ-Д при възрастни. Тъй като се резорбира по-малко от 0.5% от пероралната доза, рифаксимин има ниска токсичност, незначителни нежелани ефекти и лекарствени взаимодействия[34].

Три многоцентрови двойно-слепи, плацебо-контролирани, фаза 3 изпитвания (TARGET 1-3) показаха ефикасността и безопасността на рифаксимин за подобряване на симптомите на СДЧ. Облекчаването на симптомите е определено като редуциране с поне 30% от базалната стойност на болката или дискомфорта и седмичен скор за консистенция на изпражненията под 4[35]. Проучванията TARGET 1 и TARGET 2 върху пациенти със СДЧ без запек демонстрираха облекчаване на симптомите в продължение на поне 2 седмици в рамките на месец без лечение.

Пациентите са получавали или рифаксимин (550 mg), или плацебо три пъти дневно в продължение на 2 седмици; и впоследствие са подложени на 10-седмичен период на наблюдение[36]. В проучването TARGET 3 на пациенти, които са имали рецидив на СДЧ-Д след кратко първоначално лечение с продължителност 2 седмици, се прилага повторно лечение с рифаксимин. Значително по-голям брой пациенти, които са лекувани отново с рифаксимин срещу плацебо, са отговорили по отношение на коремна болка, но не и по отношение на консистенция на изпражненията[37]. Това проучване установява също, че повторното лечение е в състояние да предотврати рецидив освен удължаването на периода на облекчаване на симптомите на пациентите. От друга страна, показано е, че друг антибиотик (неомицин) подобрява глобалните симптоми на СДЧ с 50%. Независимо от това, за разлика от рифаксимин неомицин има неблагоприятни ефекти и предизвиква бърза бактериална резистентност или инфекция с Clostridium difficile[38].

В заключение, рифаксимин е единственият антибиотик, който може да играе роля в лечението на СДЧ, но трябва да се имат предвид ограниченията:

  • Той е ефективен при по-малко от 50% от пациентите.
  • Голямо проучване фаза III включва само пациенти без запек; необходими изследвания при пациенти със СДЧ-К.
  • Дългосрочните му ефекти не са изследвани.
  • Ефектът на рифаксимин върху състава на ЧМ по същество не е известен.

Фекална микробиотна трансплантация

Доказателствата за ролята на дисбиозата в патогенезата на СДЧ предизвика предложението за лечение на пациентите със СДЧ чрез фекална микробиотна трансплантация (ФМТ). ФМТ е подход, включващ прилагането на разтвор на фекален материал от здрав донор в червата на приемник, с цел да се възстанови нарушеният чревен микробен състав до здрава хомеостаза. Работната група за ФМТ наскоро публикува насоки за критерии за подбор на донори за ФМТ и скринингови тестове[39]. ФМТ е предложена за голям спектър от заболявания, включително рецидивираща Cl. Difficile инфекция, резистентна към конвенционални антибиотични терапии (основната ГИ индикация за ФМТ), хроничен запек, ВЗЧ, множествена склероза, аутизъм и синдром на хронична умора[40].

Първата серия от случаи на ФМТ при СДЧ е публикувана през 1989 г. и показва приблизително 50% облекчение на симптомите след процедурата[41]. След тази публикация, същият автор е лекувал с ФМТ повече от 300 пациенти със СДЧ-Д, чиито симптоми не са отговорили на конвенционалните терапии, като са получени разнопосочни резултати относно ефективността на процедурата[42]. Други предварителни проучвания показват благоприятен ефект при пациенти с хроничен запек (т.е. облекчаване на дефекацията и намаляване на метеоризма)[43], но тези данни се нуждаят от потвърждение при строги клинични изпитвания.

Въз основа на систематичен преглед, проведен от Halkjær et al. на СДЧ и ФМТ, авторите съобщават, че 28 от 48 пациенти (58%) са имали положителни резултати след лечение с ФМТ, без сериозни нежелани събития[44]. В друго проучване на Mizuno et al. е установено, че лечението на ФМТ е подобрило психологическия статус и формата на изпражненията на пациенти със СДЧ[45]. Независимо от обещаващите резултати, необходими са още много рандомизирани, двойно слепи, плацебо-контролирани проучвания, преди да се препоръча ФМТ като рутинно стандартно лечение при пациентите със СДЧ.


Бъдещи терапевтични стратегии при СДЧ на базата на чревната микробиота

Тъй като нашето разбиране за микробиома постепенно се разгръща, потенциалът за манипулиране на ЧМ за подобряване на здравето и лечението на различни заболявания се разширява непрекъснато. Понастоящем възможността за получаване на микробиомен профил на отделните индивиди за диагностични цели, стана възможна. Заедно с това, скоро ще може да определи точният профил на микробиотична дисбиоза при всеки пациент и да се разработи персонализирано лечение, като персонализирани пробиотични състави, насочени антимикробни средства или имунотерапевтици за отделните пациенти. Необходими са повече проучвания за изясняване възможността за включване на бактериофаговата терапия, постбиотици, парапробиотици и нови пробиотични състави сред ограничения арсенал от налични възможности за лечение на пациентите със СДЧ.

  
  

   
   
 
книгопис:
1.    Mearin F, Lacy BE, Chang L, et al.: Bowel Disorders. Gastroenterology. 2016; 150 (6): 1393–1407.
2.    Lovell RM, Ford AC: Global prevalence of and risk factors for irritable bowel syndrome: a meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2012; 10 (7): 712–721.
3.    Gralnek IM, Hays RD, Kilbourne A et al.: The impact of irritable bowel syndrome on health-related quality of life. Gastroenterology. 2000; 119 (3): 654–60.
4.    Stacy Menees, William Chey. The gut microbiome and irritable bowel syndrome. F1000Research 2018, 7(F1000 Faculty Rev): 1029, 1-10.
5.    Turnbaugh PJ, Ley RE, Hamady M et al. The human microbiome project. Nature. 2007; 449 (7164): 804–10.
6.    Sekirov, S. L. Russell L. Caetano M et al. Gut microbiota in health and disease. Physiol Rev. 2010, 90, 3: 859–904.
7.    Quigley EM., R. Quera. Small intestinal bacterial overgrowth: roles of antibiotics, prebiotics and probiotics. Gastroenterology. 2006, 130, 2, suppl 1, S78–S90,
8.    Prakash S, L. Rodes, M. Coussa-Charley et al., Gut microbiota: next frontier in understanding human health and development of biotherapeutics. Biologics. 2011,5: 71–86.
9.    Li J, Jia H, Cai X et al.: An integrated catalog of reference genes in the human gut microbiome. Nat Biotechnol. 2014; 32 (8): 834–4.
10.    Carrara M., S. Desideri, M. Azzurro et al. Small intestine bacterial overgrowth in patients with irritable bowel syndrome. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2008, 12, 3, 197–202.
11.    Matsumoto M, Kibe R, Ooga T et al. Cerebral low-molecular metabolites influenced by intestinal microbiota: a pilot study. Front Syst Neurosci. 2013;7:9.
12.    Forsythe P, Kunze WA. Voices from within: gut microbes and the CNS. Cell Mol Life Sci. 2013;70:55–69.
13.    Medani M, Collins D, Docherty NG et al. Emerging role of hydrogen sulfide in colonic physiology and pathophysiology. Inflamm Bowel Dis. 2011;17:1620–1625.
14.    Quigley EM. Do patients with functional gastrointestinal disorders have an altered gut flora? Therapeutic Advances in Gastroenterology. 2009, 2, 4:: 23–30.
15.    Ghoshal UC, H Park, KA Gwee. Bugs and irritable bowel syndrome: the good, the bad and the ugly. J Gastroenterol Hepatol. 2010, 25, 2: 244–251.
16.    Spiller RC, Jenkins D, Thornley JP et al. Increased rectal mucosal enteroendocrine cells, T lymphocytes, and increased gut permeability following acute Campylobacter enteritis and in post-dysenteric irritable bowel syndrome. Gut. 2000;47: 804–811.
17.    He Q, Wang L, Wang F, Li Q. Role of gut microbiota in a zebrafish model with chemically induced enterocolitis involving toll-like receptor signaling pathways. Zebrafish. 2014;11: 255–264.
18.    Spiller R, Garsed K. Postinfectious irritable bowel syndrome. Gastroenterology. 2009; 136: 1979–1988.
19.    Villarreal AA, Aberger FJ, Benrud R, Gundrum JD. Use of broad-spectrum antibiotics and the development of irritable bowel syndrome. WMJ. 2012;111: 17–20
20.    Rajilić-Stojanović M, Jonkers DM, Salonen A et al. Intestinal microbiota and diet in IBS: causes, consequences, or epiphenomena? Am J Gastroenterol. 2015;110:278–287.
21.    0. Mayer EA, Knight R, Mazmanian SK et al. Gut microbes and the brain: paradigm shift in neuroscience. J Neurosci. 2014;34: 15490–15496.
22.    Ford AC., Quigley EM, Lacy BE. Efficacy of prebiotics, probiotics, and synbiotics in irritable bowel syndrome and chronic idiopathic constipation: systematic review and metaanalysis. Am. J. Gastroenterol. 2014, 109: 1547–1561.
23.    Didari, T., Mozaffari, S., Nikfar, S., and Abdollahi, M. Effectiveness of probiotics in irritable bowel syndrome: Updated systematic review with metaanalysis.World J.Gastroenterol. 2015, 21: 3072–3084.
24.    Zhang Y, Li L, Guo C et al. Effects of probiotic type, dose and treatment duration on irritable bowel syndrome diagnosed by Rome III criteria: a meta-analysis. BMC Gastroenterol. 2016, 16: 62.
25.    Jafari E, Vahedi H, Merat S et al. Therapeutic effects, tolerability and safety of a multi-strain probiotic in Iranian adults with irritable bowel syndrome and bloating. Arch. Iran. Med. 2014, 17: 466–470.
26.    McFarland LV. Systematic review and meta-analysis of Saccharomyces boulardii in adult patients.World J.Gastroenterol.2010, 16: 2202–2222.
27.    Yuan F, Ni H, Asche CV et al. Efficacy of Bifidobacterium infantis 35624 in patients with irritable bowel syndrome: a meta-analysis. Curr. Med. Res. Opin. 2017, 33: 1191–1197.
28.    Horvath A, Dziechciarz P, Szajewska H. Meta-analysis: Lactobacillus rhamnosus GG for abdominal pain-related functional gastrointestinal disorders in childhood. Aliment. Pharmacol. Ther. 2011, 33: 1302–1310.
29.    Preidis GA, J. Versalovic. Targeting the human microbiome with antibiotics, probiotics, and prebiotics: gastroenterology enters the metagenomics era,” Gastroenterology. 2009,136, 6: 2015–2031.
30.    Harris LA, Baffy N. Modulation of the gut microbiota: a focus on treatments for irritable bowel syndrome. Postgrad. Med. 2017, 129: 872–888.
31.    Quigley EM. Therapies aimed at the gut microbiota and inflammation: antibiotics, prebiotics, probiotics, synbiotics, anti-inflammatory therapies. Gastroenterol Clin North Am. 2011;40: 207–222.
32.    S. Gupta, V. Kapoor, B. Kapoor. Itopride: a novel prokinetic agent. Pharmacology. 2004, 6, 2: 106–108.
33.    Par´e P., R Bridges, MC. Champion et al. Recommendations on chronic constipation (including constipation associated with irrtable bowel syndrome) treatment. Canadian J Gastroenterol. 2007, 21, supplement B, 3B– 22B.
34.    Saadi M, McCallum RW. Rifaximin in irritable bowel syndrome: rationale, evidence and clinical use. Ther. Adv. Chronic Dis. 2013, 4: 71–75.
35.    Pimentel M. Evidence-based management of irritable bowel syndrome withdiarrhea. Am J Manag Care. 2018, 24 (3Suppl): S35–S46.
36.    Pimentel M, Lembo A, Chey WD et al. Rifaximin therapy for patients with irritable bowel syndrome without constipation. N Engl J Med. 2011;364: 22–32
37.    Lembo AJ, Lacy BE., Zuckerman MJ et al. Eluxadoline for irritable bowel syndrome with diarrhea. N Engl J Med. 2016, 374: 242–253.
38.    Distrutti E, Monaldi L, Ricci P, Fiorucci S. Gut microbiota role in irritable bowel syndrome: new therapeutic strategies. World J. Gastroenterol. 2016, 22: 2219–2241.
39.    Bakken JS, Borody T, Brandt LJ et al. Treating Clostridium difficile infection with fecal microbiota transplantation. Clin Gastroenterol Hepatol. 2011;9: 1044–1049.
40.    Konturek PC, Haziri D, Brzozowski T et al. Emerging role of fecal microbiota therapy in the treatment of gastrointestinal and extra-gastrointestinal diseases. J Physiol Pharmacol. 2015;66: 483–491
41.    Borody TJ, George L, Andrews P et al. Bowel-flora alteration: a potential cure for inflammatory bowel disease and irritable bowel syndrome? Med J Aust. 1989;150:604.
42.    Borody TJ, Paramsothy S, Agrawal G. Fecal microbiota transplantation: indications, methods, evidence, and future directions. Curr Gastroenterol Rep. 2013;15: 337.
43.    Andrews PJ, Borody TJ. Putting back the bugs: bacterial treatment relieves chronic constipation and symptoms of irritable bowel syndrome. Med J Aust. 1993;159: 633–634.
44.    Halkjær SI, Boolsen AW, Günther S et al. Can fecal microbiota transplantation cure irritable bowel syndrome? World J.Gastroenterol. 2017, 23: 4112–4120.
45.    Mizuno S., Masaoka T., Naganuma M. Bifidobacterium-rich fecal donor may be a positive predictor for successful fecal microbiota transplantation in patients with irritable bowel syndrome. Digestion 2017, 96: 29–38.