Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 11 2019

Helicobacter Pylori обусловени заболявания

виж като PDF
Текст A
Т. Ангелов, Х. Вълков, С. Чурчев, М. Ковачева-Славова, Б. Големанов, Б. Владимиров
Катедра по Гастроентерология, УМБАЛ „Царица Йоанна-ИСУЛ“, МУ-София


Въведение

Helicobacter pylori (H. рylori) е грам-­отрицателна спирална бактерия, открита от Бари Маршал и Робин Уорън в началото на 80-те години. Те съобщават за присъствието  в стомашната мукоза на пациенти с гастрит и пептични язви[1]. Днес е известно, че повече от половината от населението на Земята е заразено с H. рylori. Към момента за България се счита, че около 61.7% от населението е инфектирано[3]. В повечето случаи инфекцията е напълно безсимптомна, но далеч не е безвредна, тъй като 10-15% от заразените ще развият пептична язва или рак на стомаха[3]. Редица фактори определят тежестта на заболяването, като характеристики на колонизиращия щам, имунен отговор на гостоприемника, тютюнопушене, диета с високо съдържание на сол, наличие на други съпътстващи инфекции[4].

Бактерията следва човешката миграция и се развива заедно с хората в продължение на поне 60 000 години[5]. Щамовете от различни географски райони показват ясни филогеографски особености. Най-честите начини за предаване на инфекцията са фекално-оралният и орално-оралният. H. рylori може да бъде изолирана както от стомашна биопсия, така и от слюнка и фецес. Инфекцията може да бъде предадена от замърсените води и селскостопанските животни[6].

H. рylori притежава уникални адаптивни механизми за обитание и колонизация на агресивната среда в човешкия стомах, както и избягва стомашния клирънс чрез редица адхезионни молекули и неговите 4-6 флагела.

Инфекцията с нея води до хроничен активен гастрит при повечето пациенти и е свързана с редица други заболявания:

  • Диспепсия
  • Стомашна и дуоденална язва
  • Аденокарцином на стомаха
  • MALT лимфом
  • Атрофичен гастрит
  • Желязодефицитна анемия
  • Идиопатична тромбоцитопенична пурпура

Инфекцията с H. рylori се диагностицира чрез неинвазивни (серология, дихателен и фекален антигенен тест) и инвазивни методи (хистологично изследване, културелно изследване, бърз уреазен тест, а също и съвременни молекулярни методи, които изискват ендоскопия с биопсия).

Ерадикацията (елиминирането) на H. pylori е предпочитаният терапевтичен подход за дългосрочна превенция на усложненията[7]. Лечението включва различна комбинация от антибиотици, подходяща доза ИПП, както и в повечето случаи бисмутов препарат. Постигането на степен на ерадикация >90% е показател за ефективно лечение[8].


Диспепсия

Според Рим III функционалната диспепсия (ФД) е симптоматично обусловена след проведени изследвания и при липса на структурно или биохимично обяснение за симптомите[9]. Част от оплакванията при ФД включват болка в епигастриума, парене зад гръдната кост, постпрандиален дискомфорт и ранно засищане.

ФД е едно от най-честите стомашно-чревни заболявания, което намалява качеството на живот. В рамките на Конференцията в Киото от 2014 г. е решено, че симптомите, за които се смята, че са причинени от инфекцията с H. рylori, да бъдат отделени от ФД и се дефинират като H. рylori асоциирана диспепсия (HpД)[10]. Пациентите, които остават безсимптомни 12 месеца след ерадикацията на бактерия, се считат за случаи на HpД, докато пациентите, които продължават да изпитват диспепсия дори след ерадикацията на H. рylori, се считат за такива с функционална диспепсия[11]. Все още не е известно защо повечето хора с H. рylori инфекция са безсимптомни, докато някои проявяват симптоми на хронична диспепсия. Zhao et al. обобщават 14 рандомизирани контролирани проучвания, които съдържат информация за дългосрочните (12 месеца или повече) ефекти от ерадикацията на H. pylori върху диспептичните симптоми. Резултатите от метанализа сочат, че съществува статистически значима полза от ерадикацията на H. pylori при HpД[12].


Гастрит

Прикрепвайки се за клетката H. рylori стимулира експресията на редица гени, кодиращи проинфламаторни цитокини и хемокини. Това е възможно благодарение на взаимодействието с Toll-like receprtor 2 и NOD1[13,14]. Възпалителният отговор в стомашните епителни клетки се активира и води до секреция на цитокини и хемокини, включително интерлевкин-8 (IL-8), IL-1b, туморен некрозис фактор алфа (TNFa), IL-6, IL-12, CCL2-5, CCL20 и CXCL1-3[15]. Хемокините водят до натрупване на неутрофили, макрофаги, мастоцити, дендритни клетки и лимфоцити. Неутрофилите, макрофагите и NK клетките допринасят за гастрита чрез секреция на възпалителни и тъканно-увреждащи фактори, включително реактивни кислородни и азотни радикали, перфорин и гранзими[16,17].

Наскоро бе доказано, че ретиноловата киселина (РК) регулира нивото на възпалението. Тя се продуцира от стомашни епителни клетки и от дендритните клетки. Инфекцията с H. рylori води до намалена секреция на РК, което води до по-интензивно възпаление и увреждане на лигавицата[18]. Автореактивните антитела срещу париетално клетъчните H+ и K+ АТФ-аза често индуцират молекулярната мимикрия на H. рylori. Тези антитела усилват възпалението и увреждането на стомаха[19]. В допълнение интерферон-гама и TNFa, секретирани от Th1 клетки, стимулират макрофагите, които секретират допълнителни възпалителни фактори. От своя страна, Th17 секретират IL-17A, IL-17F, IL-21 и IL-22, които също стимулират експресията на кислородни и азотни радикали, както и хемокини, водещо до по-нататъшно възпаление и неутрофилна инфилтрация. Всичко това ясно показва, че имунният отговор е един от основните фактори, включени в патогенезата на гастрита при инфекция с H. Pylori.


Язвена болест

Хроничното възпаление на антрума, предизвикано от H. рylori, води до разрушаване на делта клетките и намалява нивото на секреция на соматостатин. Това, от своя страна, води до хипергастринемия поради нарушено инхибиране на продукцията му от G клетките. Повишените нива на гастрин стимулират киселинно-произвеждащите париетални клетки на стомашния корпус (в случай на антрално-преобладаващ гастрит), което води до хиперхлорхидрия. Повишената стомашна киселинност може да доведе до метаплазия на дуоденалния епител в стомашен, което позволява колонизирането му от бактерия – възпаление и впоследствие язва на дванадесетопръстника[20].

При пациенти с преобладаваща корпусна атрофия или пангастрит киселинната продукция може да бъде нормална или намалена поради загубата на париетални клетки. Установено е състояние на хипохлорхидрия, което предпазва от развитие на дуо­денални язви въпреки повишената продукция на гастрин от антрума, инфектиран с H. рylori. Поради възпаление и увреждане на стомашната лигавица се развиват стомашните язви[21, 22].

Около 95% от дуоденалните язви и около 70% от стомашните язви са свързани с H. рylori[23,24]. Кървенето или перфорацията им са сериозни усложнения и са свързани със значителна смъртност.


Стомашен аденокарцином

Всяка година има около 100 000 нови случая на рак на стомаха[25]. По-голямата част от случаите са регистрирани в развиващите се страни, като половината от тях се срещат в Източна Азия. Това е петото най-често срещано злокачествено заболяване в света и третата най-често срещана причина за смърт, диагностицирана обикновено в авансирал стадий[26]. В зависимост от местоположението на рака на стомаха, може да се различат два подтипа – произтичащ от епителни клетки в гастроезофагеалната връзка (ГЕВ) или от дисталния стомах.

Счита се, че ракът на ГЕВ не е свързан с инфекцията с H. рylori и има сходни рискови фактори като за езофагеален аденокарцином и хранопровода на Barrett[27]. До 89% от случаите на дисталния рак на стомаха са причинени от инфекция с H. рylori. Рискът от развитие на рак на стомаха при инфектиран индивид е 1-2%[26].

Хроничен гастрит, причинен от инфекция с H. Pylori, след няколко десетилетия води до атрофия на стомашните жлези, метаплазия, дисплазия и накрая аденокарцином. Терапията за ерадикация на H. pylori намалява честотата на атрофичния гастрит, но рискът от развитие на рак на стомаха се намалява само ако ерадикацията се прилага преди настъпване на преканцерозните промени[28]. Стомашната карциногенеза е свързана с увреждане на ДНК от свободни кислородни и азотни радикали, потискане на тумор супресорните гени чрез ДНК метилиране, хистонови епигенетични модификации и епителен-мезенхимален преход[29].

Генетично установената висока експресия на възпалителни цитокини (IL-6, IL-8, TNFa, IL-1b), ниската експресия на противовъзпалителни цитокини (IL-10, TGFb) или повишената реакция към бактериални компоненти (Toll-like рецептори 1, 2, 4, 5 и 9) са свързани с по-висок риск от аденокарцином на стомаха[30,31]. В бъдеще идентифицирането на молекулни профили за подтипове рак на стомаха, както и откриването на биомаркери за скрининг и прогнозиране на отговора на лечение ще доведе до по-персонализирано лечение[32].


MALT лимфом

Почти всички пациенти със стомашен MALT лимфом имат активна инфекция с H. рylori, с честота приблизително 0.8 на 100 000 годишно. Смята се, че около 10% от случаите са независими от H. рylori, но може да се дължат вероятно на инфекция с други бактерии от род Helicobacter или недиагностицирана инфекция с H. pylori. Образуването на лимфоидни фоликули в стомашната лигавица се предизвиква от H. pylori медиираното възпаление, което не присъства в неинфектирания стомах[33]. Хроничното възпаление и непрекъснатото антигенно стимулиране водят до неконтролирано разширяване на B-клетките на маргиналната зона в тези лимфоидни фоликули[34]. Туморните клетки обикновено са локализирани в стомашната лигавица и често остават там. В приблизително 40% от случаите се разпространяват в регионалните лимфни възли или в по-отдалечени места. При около половината от случаите на нискодиференциран MALT лимфом могат да се трансформират в по-агресивен тип като дифузен голям В-клетъчен лимфом (DLBCL), който е със значително по-лоша прогноза[34]. След ерадикация на H. рylori е налице регресия на основното заболяване. В една четвърт от случаите хромозомната транслокация t (11; 18) е налична[35]. Това е най-често генетичната аберация в стомашния MALT лимфом и предвижда лош отговор към лечение. Сливането между активаторния протеин 12 (АР-12) и MALT-1 гените води до това хромозомно счупване и транслокация. Продуктът от това сливане стимулира активирането на транскрипционния фактор NF-кB, който регулира експресията на антиапоптозни гени и клетъчно оцеляване[34]. Често присъстват и мутации в гените на променливия регион на имуноглобулиновата тежка верига (IGHV)[36]. Съществуват много доказателства, че генетичните фактори играят ключова роля в стомашен MALT лимфом.


H. рylori и човешкият микробиом

H. pylori е най-известният компонент в микробиома на стомаха. При здрави състояния основните представители на стомашната микробиота са Streptococcus, Proteobacteria, Firmicutes, Bacteroidetes и Acti­no­bac­te­ria[37-41]. Точният състав на здравата стомашна микробиота остава неизвестен, както и взаимодействието  с H. pylori. Има доказателства, които предполагат преобладаване на H. pylori пред другите микроорганизми[37].

Ерадикационните схеми за лечение на H. pylori може да увредят човешкия микробиом. Най-важните промени са наблюдавани в родовете Bacteroides, Bifidobacterium, Clo­stri­di­um, Enterobacteriaceae и Lac­to­ba­cil­lus[42]. Най-честите странични ефекти, свързани с антибиотичната терапия, включват диария, гадене, повръщане, подуване на корема и коремна болка. Администрирането на антибиотици е основният рисков фактор за развитието на инфекция с C. difficile[43]. До момента няма достатъчно доказателства за ефекта от различните режими на ерадикация и дълготрайното въздействие след отстраняването на H. рylori върху състава на микробиотата, но съществуват такива за благоприятния ефект на приемането на пробиотични препарати по време на прилаганото лечение.

Тази публикация е подкрепена от Министерство на образованието и науката по Национална програма за научни изследвания „Млади учени и постдокторанти“.

 
 
 

 
книгопис:
1.    Marshall BJ, Warren JR. Unidentified curved bacilli in the stomach of patients with gastritis and peptic ulceration. Lancet. 1984;1(8390):1311-1315.
2.    HuntRH, XiaoSD, MegraudF, et al.; for the World Gastroenterology Organisation. WGO Global Guideline: Helicobacter pylori in developing countries. J Clin Gastroenterol2011; 45:383.
3.    Torre LA, Bray F, Siegel RL, Ferlay J, Lortet-Tieulent J, Jemal A. Global cancer statistics, 2012. CA: A Cancer Journal for Clinicians. 2015;65(2):87-108. DOI: 10.3322/caac.2126 .
4.    Amieva M, Peek RM Jr. Pathobiology of Helicobacter pylori-induced gastric cancer. Gastroenterology. 2016;150(1): 64-78. DOI: 10.1053/j.gastro.2015.09.004.
5.    Atherton JC, Blaser MJ. Coadaptation of Helicobacter pylori and humans: Ancient history, modern implications. The Journal of Clinical Investigation. 2009;119(9):2475-2487. DOI: 10.1172/ JCI38605.
6.    Breckan RK, Paulssen EJ, Asfeldt AM, Kvamme JM, Straume B, Florholmen J. The all-age prevalence of Helicobacter pylori infection and potential transmission routes. A population-based study. Helicobacter. 2016;21(6):586-595. DOI: 10.1111/hel.12316.
7.    Vladimirov, B. Treatment of helicobacter-pylori associated diseases. In Helicobacter pylori (edited by L. Boyanova). Caister Academic Press, Norfolk, UK 2011, 237-251.
8.    Malfertheiner P, Megraud F, O'Morain CA, Gisbert JP, Kuipers EJ, Axon AT, et al. Management of Helicobacter pylori infection—The Maastricht V/Florence Consensus Report. Gut. 2017;66(1):6-30. DOI:10.1136/gutjnl-2016-312288.
9.    Tack J, Talley NJ, Camilleri M, Holtmann G, Hu P, Malagelada JR, et al., European Helicobacter and Microbiota Study Group and Consensus Panel. Functional gastroduodenal disorders. Gastroenterology. 2006;130(5):1466- 1479. DOI: 10.1053/j.gastro.2005.11.059.
10.    Sugano K, Tack J, Kuipers EJ, Graham DY, El-Omar EM, Miura S, et al. Kyoto global consensus report on Helicobacter pylori gastritis. Gut. 2015;64(9):1353-1367. DOI: 10.1136/ gutjnl-2015-309252.
11.    Miwa H, Kusano M, Arisawa T, Oshima T, Kato M, Joh T, et al. Evidencebased clinical practice guidelines for functional dyspepsia. Journal of Gastroenterology. 2015;50(2):125-139. DOI: 10.1007/ s00535-014-1022-3.
12.    Zhao B, Zhao J, Cheng WF, Shi WJ, Liu W, Pan XL, et al. Efficacy of Helicobacter pylori eradication therapy on functional dyspepsia: A meta-analysis of randomized controlled studies with 12-month follow-up. Journal of Clinical Gastroenterology. 2014;48(3):241-247. DOI: 10.1097/MCG.0b013e31829f2e25.
13.    Kim DJ, Park JH, Franchi L, Backert S, Núñez G. The Cag pathogenicity island and interaction between TLR2/NOD2 and NLRP3 regulate IL-1b production in Helicobacter pylori infected dendritic cells. European Journal of Immunology. 2013;43(10):2650-2658. DOI: 10.1002/ eji.201243281.
14.    Vanaja SK, Rathinam VA, Fitzgerald KA. Mechanisms of inflammasome activation: Recent advances and novel insights. Trends in Cell Biology. 2015;25(5):308-315. DOI: 10.1016/j.tcb.2014.12.009.
15.    Cook KW, Letley DP, Ingram RJ, Staples E, Skjoldmose H, Atherton JC, et al. CCL20/CCR6-mediated migration of regulatory T cells to the Helicobacter pylori-infected human gastric mucosa. Gut. 2014;63(10):1550-1559. DOI: 10.1136/gutjnl-2013-306253.
16.    Italiani P, Boraschi D. From monocytes to M1/M2 macrophages: Phenotypical vs. functional differentiation. Frontiers in Immunology. 2014;5:514. DOI: 10.3389/ fimmu.2014.00514.
17.    Yun CH, Lundgren A, Azem J, Sjoling A, Holmgren J, Svennerholm AM, et al. Natural killer cells and Helicobacter pylori infection: Bacterial antigens and interleukin-12 act synergistically to induce gamma interferon production. Infection and Immunity. 2005; 73(3):1482-1490.
18.    Bimczok D, Kao JY, Zhang M, Cochrun S, Mannon P, Peter S, et al. Human gastric epithelial cells contribute to gastric immune regulation by providing retinoic acid to dendritic cells. Mucosal Immunology. May 2015;8(3):533-544. DOI: 10.1038/ mi.2014.86.
19.    Smyk DS, Koutsoumpas AL, Mytilinaiou MG, Rigopoulou EI, Sakkas LI, Bogdanos DP. Helicobacter pylori and autoimmune disease: Cause or bystander. World Journal of Gastroenterology. 2014;20(3):613-629. DOI: 10.3748/wjg.v20.i3.613.
20.    Todor Asenov Angelov, Mila Dimitrova Kovacheva-Slavova, Hristo Ilianov Iliev, Hristo Yankov Valkov and Borislav Georgiev Vladimirov (August 19th 2019). Helicobacter pylori Infection [Online First], IntechOpen, DOI: 10.5772/intechopen.86963.
21.    Atherton JC, Blaser MJ. Coadaptation of Helicobacter pylori and humans: Ancient history, modern implications. The Journal of Clinical Investigation. 2009;119(9):2475-2487. DOI: 10.1172/JCI38605.
22.    Robinson K, Kenefeck R, Pidgeon EL, Shakib S, Patel S, Polson RJ,et al. Helicobacter pylori-induced peptic ulcer disease is associated with inadequate regulatory T cell responses. Gut. 2008;57(10):1375-1385.
23.    Ford AC, Gurusamy KS, Delaney B, Forman D, Moayyedi P. Eradication therapy for peptic ulcer disease in Helicobacter pylori-positive people. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2016;4:CD003840. DOI: 10.1002/14651858.CD003840.pub5.
24.    Malfertheiner P. The intriguing relationship of Helicobacter pylori infection and acid secretion in peptic ulcer disease and gastric cancer. Digestive Diseases. 2011;29(5):459-464. DOI: 10.1159/000332213.
25.    Herrero R, Park JY, Forman D. The fight against gastric cancer—The IARC Working Group report. Best Practice & Research. Clinical Gastroenterology. 2014;28(6):1107-1114. DOI: 10.1016/j. bpg.2014.10.003.
26.    Plummer M, Franceschi S, Vignat J, Forman D, de Martel C. Global burden of gastric cancer attributable to Helicobacter pylori. International Journal of Cancer. 2015;136(2):487-490. DOI:10.1002/ijc.28999.
27.    Colquhoun A, Arnold M, Ferlay J, Goodman KJ, Forman D, Soerjomataram I. Global patterns of cardia and non-cardia gastric cancer incidence in 2012. Gut. 2015;64(12):1881-1888. DOI: 10.1136/gutjnl-2014-308915.
28.    Na HK, Woo JH. Helicobacter pylori induces hypermethylation of CpG islands through upregulation of DNA methyltransferase: Possible involvement of reactive oxygen/nitrogen species. Journal of Cancer Prevention. 2014;19(4):259-264. DOI: 10.15430/ JCP.2014.19.4.259.
29.    Ramis IB, Vianna JS, Goncalves CV, von Groll A, Dellagostin OA, da Silva PE. Polymorphisms of the IL-6, IL-8 and IL-10 genes and the risk of gastric pathology in patients infected with Helicobacter pylori. Journal of Microbiology, Immunology, and Infection. 2015;9(12):1535-1547. DOI: 10.1016/j.jmii.2015.03.002.
30.    El-Omar EM, Ng MT, Hold GL. Polymorphisms in toll-like receptor genes and risk of cancer. Oncogene. 2008;27(2):244-252.
31.    Tegtmeyer N, Backert S. Molecular Pathogenesis and Signal Transduction by Helicobacter pylori. Part of Current Topics in Microbiology and Immunology. Cham, Switzerland: Springer International Publishing AG; 2017;400. DOI: 10.1007/978-3-319- 50520-6. ISBN: 978-3-319-50519-0.
32.    Genta RM, Hamner HW, Graham DY. Gastric lymphoid follicles in Helicobacter pylori infection: Frequency, distribution, and response to triple therapy. Human Pathology. 1993;24(6):577-583.
33.    Du MQ , Atherton JC. Molecular subtyping of gastric MALT lymphomas: Implications for prognosis and management. Gut.2006;55(6):886-893.
34.    Fischbach W. Gastric MALT lymphoma—Update on diagnosis and treatment. Best Practice & Research. Clinical Gastroenterology. 2014;28(6):1069-1077. DOI: 10.1016/j. bpg.2014.09.006.
35.    Zucca E, Bertoni F. The spectrum of MALT lymphoma at different sites: Biological and therapeutic relevance. Blood. 2016;127(17):2082-2092. DOI: 10.1182/blood-2015-12-624304.
36.    Gatta L, Vakil N, Ricci C, et al. Effect of proton pump inhibitors and antacid therapy on 13C urea breath tests and stool test for Helicobacter pylori infection. The American Journal of Gastroenterology. 2004;99:823-829.
37.    Andersson AF, Lindberg M, Jakobsson H, et al. Comparative analysis of human gut microbiota by barcoded pyrosequencing. PLoS One. 2008;3:e2836.
38.    Bik EM, Eckburg PB, Gill SR, et al. Molecular analysis of the bacterial microbiota in the human stomach. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2006;103:732-737.
39.    Li XX, Wong GLH, To KF, et al. Bacterial microbiota profiling in gastritis without Helicobacter pylori infection or non-steroidal antiinflammatory drug use. PLoS One. 2009;4:e7985.
40.    Yang I, Nell S, Suerbaum S. Survival in hostile territory: The microbiota of the stomach. FEMS Microbiology Reviews. 2013;37:736-761.
41.    Yang I, Woltemate S, Piazuelo MB, et al. Different gastric microbiota compositions in two human populations with high and low gastric cancer risk in Colombia. Scientific Reports. 2016;6:18594.
42.     Ladirat SE, Schols HA, Nauta A, et al. High-throughput analysis of the impact of antibiotics on the human intestinal microbiota composition. Journal of Microbiological Methods. 2013;92:387-397.
43.    Lessa FC, Mu Y, Bamberg WM, et al. Burden of Clostridium difficile infection in the United States. The New England Journal of Medicine. 2015;372:825-834.