Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 11 2019

Хепатопротектори Групи | Механизъм на действие | Съвременните аспекти на приложение в ежедневната практика

виж като PDF
Текст A
доц. д-р Стоян Ханджиев
Клиника по гастроентерология, Аджибадем Сити Клиник УМБАЛ Младост, гр. София


Въведение

Точна дефиниция за хепатопротектор в широкия смисъл на понятието не съществува, поради факта че заболяванията на черния дроб се представят с голямо разнообразие в зависимост от етиологията на патогенетичния механизъм. В по-тесен смисъл на определението хепатопротектор се включват медикаменти, които имат терапевтичен ефект върху различен елемент на чернодробната клетка (мембрана, цитозол) или патогенетичен механизъм, с резултат чернодробна дисфункция (холестаза, автоимунитет, енцефалопатия). За ежедневната практика е целесъобразно представянето на хепатопротекторите в няколко групи, като някои представители имат историческа стойност (prohepar, cyanidanol):

  • Чернодробни екстракти (хидролизати) – (Prohepar, Syrhepar)
  • Мембранни чернодробни протектори – Цианиданол (Catergen), Фосфолипиди (Essentiale forte N)
  • Антиоксиданти

 

Sylimarin (Carsil)

Ademetionin (Transmetil)


    

  •     Холеретик
  • Антилипиден
  • Имунен модулатор
  • Хепатопротектор

Чернодробните екстракти от животински произход под форма на хидролизати не намират приложение в съвременната хепатологична практика. Един от мембранните хепатопротектори Сyanidanol (Catergen) не намира приложение поради странични ефекти и подозиран канцерогенен ефект.

От съвременните мембранни чернодробни протектори, най-широко приложение намират производните на есенциалните фосфолипиди с произход соеви зърна, генеричен еквивалент на 3-sn-фосфатидилхолин, със следните характеристики:

  • Есенциални фосфолипиди (EPL), извлечени от соеви зърна, съдържащи: 76% 3-sn-фосфатидилхолин.
  • EPL превъзхождат ендогенните EPL поради по-високо съдържание на полиненаситените есенциални мастни киселини.
  • Включването на тези високоенергийни молекули в мембраната на чернодробните клетки ускорява регенерацията на увредената чернодробна тъкан.

В резултат на намаляването на плътността на фосфолипидната мембранна структура се повишава метаболизмът през нея, повлияват нарушения липиден метаболизъм и улесняват липидния транспорт, така се повишава капацитетът на HDL да свързва холестерола и улес­нява неговото окисление. Влиянието върху дисколоидохолитета на жлъчката се изразява в стабилизиране на колоидния жлъчен разтвор и намаляване на литогенния индекс.

Препоръчителна дозировка според кратката характеристика на Essentiale Forte e: 3 пъти дневно по 2 капсули (1800 mg дневно)

Essentiale може да се приема до 3 месеца без прекъсване.

За лица над 12 години.

Продължителността на лечението зависи от ефекта върху субективните оплаквания.

Клиничната ефикасност се свежда до положителен резултат при чернодробна стеатоза, при неалкохолен стеатохепатит (НАСХ), алкохолен стеатохепатит (АСХ), при холестаза и холелитиаза, на база на редица клинични проучвания[1-8].

Голямо приложение в ежедневната гастроентерологична практика в смисъла на хепатопротектори намират представителите на черно­дробните антиоксиданти като таргетна терапия при т.нар. чернодробен оксидативен стрес, при редица чернодробни заболявания. Представители на тази група са производните на силимарина (Carsil) и адеметионин (Transmetil), внасян като специфичен при недостиг, резултат на голяма група чернодробни заболявания, с добре анализиран механизъм на действие, във връзка с оксидативния стрес. Адеметионинът е резултат на свързване на метионин с ATP чрез ензимадеметионин синтетаза (Фиг. 1), като при чернодробно увреждане наличието и активността на адеметионин синте­тазата са ниски, което води до дефицит на адеметионин (Фиг. 2), което води до намаляване на процесите на трансметилиране и транссулфуриране с блокаж на жлъчната секреция и детоксикация, с краен резултат холестаза и чернодробна цитолиза[14-16].

Фигура 1:

Фигура 2:

  

Показанията за приложение и дозировката на Transmetil са представени на Табл. 1 и Фиг. 3.

Фигура 3:

Таблица 1:

Доказан ефект при синдром на интрахепатална холестаза и хепатоцитно увреждане с фиброза, независимо от етиологията:

Остри и хронични вирусни хепатити.

Остри и хронични токсични хепатити и стеатоза.

Алкохолна болест на черния дроб.

Холестаза на бременността.

Чернодробна цироза.

   

Една голяма група чернодробни заболявания са автоимунните, с представители автоимунен хепатит, първичен склерозиращ холангит и първичната билиарна цироза (PBC), при които единственото радикално лечение е чернодробната трансплантация. Свързващ елемент при тези три социално значими заболявания е синдромът на холестаза с автоимунен произход. Консервативното лечение при тях, като мостово до трансплантация или окончателно, се свежда до холеретично, имуномодулиращо и имуносупресивно[21,23].

Голямо приложение, в смисъла на имуномодулиращо и холеретично, намира урзодезоксихолевата киселина (UDCA) (Ursofalk), като представител на хепатопротекторите. Тя представлява хидрофилна жлъчна киселина с потенциални имуномодулиращи свойства, потиска HLA-андрогенната клас I антигенната експресия върху клетъчната повърхност на хепатоцита и на холангиоцита и потиска имуноглобулиновата продукция. Приложението  през 80-те години на миналия век като литолитик при холелитиаза не се практикува днес. Намира приложение при холестаза на бременността след втория триместър. Прилага се като първа линия на медикаментозно лечение при PBC, като се установява подобрение в холестазните показатели (AF, GGTP) и цитологичната активност (ASAT; ALAT), както и спад в титъра на антимитохондиалните антитела. Не се отчита сериозен ефект върху фиброзата и порталната хипертония. При липса на ефект, през последните две години като втора линия на терапия при PBC, се прилага обетихолиева киселина (ОСА), в някои случаи в комбинация с UDCА. В експериментален модел се прилага nor-UDCA.

Дозировките на UDCA (S Urzofalk) варират от 15-25 mg/kg тегло (капсули от 250 mg) при различните заболявания и в зависимост от самостоятелно или комбинирано (кортикостероиди, имуносупресори и антифибрати).

Извън контекста на прилагането на хепатопротектори в ежедневната практика е препаратът LOLA (L-ornitine – L-arginine) с търговско наименование Hepa Merz, намиращ широко приложение на порталната енцефалопатия.

През последните две години се съобщават сериозни положителни резултати при лечение на НАСХ с няколко прицелни въздействия върху перипортални и перивенозни хепатоцити и значително подобряване на лабораторните чернодробни показатели. Група от канадски учени установява ефект върху скелетната мускулатура и увеличаване синтеза на мускулен протеин при циротици, превенция на мозъчен оток при животни и противодействие на дисбаланса на аминокиселини[24-27].

В заключение, познаването на хепатопротекторите и тяхното приложение в ежедневната практика е гаранция за добър ефект от лечението и подобряване на качеството на живот на пациентите с хронични чернодробни заболявания.

Съвременната концепция за комбинирана и монотерапия изисква задълбочена оценка на състоянието на всеки един пациент от чернодробния диспансер, с избор на адекватен терапевтичен подход и мониторинг на ОПЛ и консултиращ ГЕ експерт.

  
  
 
 

 
книгопис:
1.    Chalasani NP. Alcoholic and Nonalcoholic Steatohepatitis. Ch. 155. In: Goldman’s Cecil Medicine. 24th edition, Saunders 2011:p996-9.
2.    Okiyama W, Tanaka N, Nakajima T, Tanaka E, Kiyosawa K, Gonzalez FJ, et al. Polyenephosphatidylcholine prevents alcoholic liver disease in PPARalpha-null mice through attenuation of increases in oxidative stress. J Hepatol 2009;50(6):1236-46.
3.    Gundermann KJ. The “Essential” Phospholipids as a Membrane Therapeutic. European Society of Biochemical Pharmacology: Szczecin 1993:p.217-8.
4.    Jayaraman T, Kannappan S, Ravichandran MK, Anuradha CV. Impact of Essentiale L on ethanol-induced changes in rat brain and erythrocytes. Singapore Med J 2008;49(4):320-7.
5.    Zierenberg O, Grundy SM. Intestinal absorption of polyene­phosphatidylcholine in man. J Lipid Res 1982;23(8):1136-42.
6.    Li J, Kim CI, Leo MA, Mak KM, Rojkind M, Lieber CS. Polyunsaturated lecithin prevents acetaldehyde-mediated hepatic collagen accumulation by stimulating collagenase activity in cultured lipocytes. Hepatology 1992;15(3): 373-81.
7.    Lieber CS, Robins SJ, Li J, DeCarli LM, Mak KM, Fasulo JM, et al. Phosphatidylcholine protects against fibrosis and cirrhosis in the baboon. Gastroenterology 1994;106(1): 152-9.
8.    Cao Q, Mak KM, Lieber CS. DLPC and SAMe combined prevent leptin-stimulated TIMP-1 production in LX-2 human hepatic stellate cells by inhibiting HO-mediated signal transduction. Liver Int 2006;26(2):221-31.
9.    Cantoni GL. The nature of the active methyl donor formed enzymatically from L-methionine and adenosinetriphosphate. J Am Chem Soc 74: 2942–2943, 1952.
10.    Finkelstein JD. Methionine metabolism in mammals. J Nutr Biochem 1: 228–237, 1990.
11.    Mudd SH, Poole JR. Labile methyl balances for normal humans on various dietary regimens. Metabolism 24: 721–735, 1975.
12.    Lu SC, Ramani K, Ou XP, Lin M, Yu V, Ko K, Park R, Bottiglieri T, Tsukamoto H, Kanel G, French S, Mato JM, Moat R, Grant E. S-adenosylmethionine in the chemoprevention and treatment of he­patocellular carcinoma in a rat model. Hepatology 50: 462–471, 2009.
13.    Mudd SH, Cerone R, Schiaffino MC, Fantasia AR, Minniti G, Caruso U, Lorini R, Watkins D, Matiaszuk N, Rosenblatt DS, Schwahn B, Rozen R, LeGros L, Kotb M, Capdevila A, Luka Z, Finkelstein JD, Tangerman A, Stabler SP, Allen RH, Wagner C. Glycine N-methyltransferase deficiency: a novel inborn error causing persistent isolated hypermethioninaemia.
14.    Stipanuk MH. Sulfur amino acid metabolism: pathways for production and removal of homocysteine and cysteine. Annu Rev Nutr 24: 539–577, 2004.
15.    Mato JM, Alvarez L, Ortiz P, Pajares MA. S-adenosylmethionine synthesis: molecular mechanisms and clinical implications. Pharmacol Ther 73: 265–280, 1997.
16.    Prudova A, Bauman Z, Braun A, Vitvitsky V, Lu SC, Banerjee R. AdoMet regulation of cystathionine β-synthase: relevance to oxidative stress in liver disease. Proc Natl Acad Sci USA 103: 6489–6494, 2006.
17.    Hardy M, Coulter I, Morton SC, Favreau J, Venuturupalli S, Chiappelli F, Rossi F, Orshansky G, Jungvig LK, Roth EA, Suttorp MJ, Shekelle P. S-Adenosyl-L-Methionine for Treatment of Depression, Osteoarthritis, and Liver Disease. Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality, Oct 2002 (Evidence Reports/Technology Assessments, No. 64.).
18.    Walker AK, Jacobs RL, Watts JL, Rottiers V, Jiang K, Finnegan DM, Shioda T, Hansen M, Yang F, Niebergall LJ, Vance DE, Tzoneva M, Hart AC, Näär AM. A conserved SREBP1/phosphatidylcholine feedback circuit regulates lipogenesis in metazoans. Cell 147: 840–852, 2011.
19.    Caballero F, Fernández A, Matías N, Martínez L, Fucho R, Elena M, Caballeria J, Morales A, Fernández-Checa JC, García-Ruiz C. Specific contribution of methionine and choline in nutritional nonalcoholic steatohepatitis. Impact on mitochondrial S-adenosyl-L-methionine and glutathione. J Biol Chem 285: 18528–18536, 2010.
20.    Feld JJ, Modi AA, El-Diwany R, Rotman Y, Thomas E, Ahlenstiel G, Titerence R, Koh C, Cherepanov V, Heller T, Ghany MG, Park Y, Hoofnagle JH, Liang TJ. S-adenosyl methionine improves early viral responses and interferon-stimulated gene induction in hepatitis C nonresponders. Gastroenterology 140: 830–839, 2011.
21.    Filipowicz M, Bernsmeier C, Terracciano L, Duong FH, Heim MH. S-adenosyl-methionine and betaine improve early virological response in chronic hepatitis C patients with previous nonresponse. PLoS One 5: e15492, 2010.
22.    Kumar D, Tandon RK. Use of ursodeoxycholic acid in liver disease. J Gastro Hepatol 16: 3–14, 2001.
23.    Silveira MG, Lindor KD. Treatment of primary biliary cirrhosis: therapy with choleretic and immunosuppressive agents. Clin Liver Dis 12: 425–443, 2008.
24.    Eaton JE, Silveira MG, Pardi DS, Sinakos E, Kowdley KV, Luketic VA, Harrison ME, McCashland T, Befeler AS, Harnois D, Jorgensen R, Petz J, Lindor KD. High-dose ursodeoxycholic acid is associated with the development of colorectal neoplasia in patients with ulcerative colitis and primary sclerosing cholangitis. Am J Gastroenterol 106: 1638–1645, 2011.
25.    Liu CP, Yu ZJ. Study on L-Omithine-L-Aspartate in the treatment of acute-on-chronic liver failure. Chin J Hepatol, 2011, 19: 63-64. (in Chinese)
26.    Acharya SK, Bhatia V, Sreenivas V, et al. Efficacy of L- omithine L-aspartate in acute liver failure: a double-blind, randomized, placebo-controlled study. Gastroenterology, 2009,136: 2159-2168.
27.    Farrell GC, Larter CZ. Nonalcoholic steatohepatitis: from steatosis to cirrhosis. Hepatology, 2006,43 Suppl 1: S99-112.
28.    Musso G, Gambino R, Cassader M, et al. A meta-analysis of randomized trials for the treatment of nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology, 2010, 52: 79-104. (Date received: 06-01-2013) (Editor of this article: PENG Zhi).