Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 11 2019

Нови подходи за оценка на бъбречната функция при пациенти с хронични вирусни хепатити и различна степен на хронично бъбречно заболяване

виж като PDF
Текст A
М. Петкова1,3, К. Антонов1,3, Е. Паскалев2,3
1Клиника по гастроентерология, УМБАЛ „Св. Иван Рилски“, гр. София; 2Клиника по нефрология и трансплантация на УМБАЛ „Александровска“,
гр. София; 3МУ-София



В популацията пациенти с различни степени на хронично бъбречно заболяване и бъбречна трансплантация с висока социална значимост се очертават хроничните вирусни хепатити. Данни от национални кохортни проучвания сочат, че пациентите с хепатит С вирусна инфекция имат по-висока заболеваемост от ХБЗ, а хепатит В (HBV) антигенемията се асоциира с гломерулонефрит през последните 30 години. След въвеждане на противовирусни средства за трайно потискане на вирусното размножаване при HBV и директно действащите антивирусни средства за ерадикация на вируса на хепатит С се разкриват нови възможности за етиологично лечение на екстрахепаталните изяви на тези инфекции и в частност на вторичните гломерулонефрити.

Това налага откриването на по-точни методи за оценка на бъбречната функция и бъбречното увреждане при тази група пациенти. NGAL (неутрофилен гелатиназа-асоцииран липокалин) се очертава като един от най-обещаващите нови биомаркери за остра бъбречна увреда в клиничната практика. Разработването на бързи и точни платформи за измерване серум­ната и/или плазмена концентрация на NGAL допълнително улеснява широкото използване и валидиране на NGAL като биомаркер. Нивата на уринния и серумния NGAL корелират с тези на серумния креатинин, а бъбречната биопсия показва интензивно натрупване на имунореактивен NGAL като чувствителен показател за установена ОБУ при хора. Измерването на серумна концентрация на NGAL дава възможност за оценка на острото бъбречно увреждане при пациенти във всички стадии на ХБЗ (вкл. пациенти, провеждащи хрониодиализа, при които изследването на урина е технически невъзможно).


Въведение

През последните няколко десетилетия беше установено, че редуцирането на гломерулната филтрация под критичното ниво води до постоянна тенденция към прогресиране на бъбречното увреждане. Това наблюдение предполага, че загубата на критичен брой нефрони провокира постоянен цикъл на последваща загуба на нефрони. Детайлни проучвания изтъкват набор от механизми, които заедно допринасят за прогресиране на хроничното бъбречно заболяване (ХБЗ) – гломерулни хемодинамични механизми на загубата на нефрони, протеинурия и проинфламаторни механизми[1].

Скоростта на гломерулна филтрация (eGFR), използваща серумния креатинин като биомаркер е най-често употребяваният показател за хронично гломерулно увреждане. При здрави хора гломерулната филтрация (ГФР) е в диапазона от 130 до 90 ml/мин./1.73 m2, докато при пациенти в стадии 4 и 5 на ХБЗ тя е под 30 ml/мин./1.73 m2[1]. Хроничните вирусни хепатити (HBV и HCV) се числят към увреждащите бъбречната функция фактори.

Хепатит В антигенемията се асоциира с гломерулонефрит през последните 30 години. Хепатит В има широко разпространение. В ендемичните райони (Суб-Сахарна Африка, Югоизточна Азия и Източна Европа) се наблюдава вертикална трансмисия от майка на дете и хоризонтална такава между братя и сестри. HBV-асоциираната нефропатия се наблюдава при тези деца в отношение 4:1 в полза на мъжкия пол. В САЩ и

Западна Европа, където хепатит В се пренася парентерално или по полов път, нефропатията засяга основно възрастни индивиди и има различен клиничен ход от тази в ендемичните райони. HBV-асоциираната нефропатия е рядкост при асимптомни носители на инфекцията[1].

Честотата на HBV-инфекцията при бъбречно трансплантирани пациенти варира в различните страни. След въвеждането на ваксинацията за хепатит В през 1980 г. тя драстично намалява – от 24.2% преди 1982 г. на 9.1% след 1982 г. и от 6.2% през 1994 г. на 2.3% през 2006 г. В ендемичните райони заболеваемостта е по-голяма. Понижената заболеваемост може да се отдава и на все по-честата употреба на еритропоетин за лечение на анемичен синдром, понижаваща нуждата от хемотрансфузии в предтрансплатационния период. Персистираща вирусна репликация и HBeAg са наблюдавани в 50% от пациентите (общо 151 болни) преживели бъбречна трансплантация, които са били HBsAg-позитивни предоперативно[8].

Данни от национални кохортни проучвания сочат, че пациентите с хепатит С вирусна инфекция имат по-висока заболеваемост от ХБЗ.

Допълнителни рискови фактори за развитие на ХБЗ при носители на инфекцията са пациенти със захарен диабет, хиперлипидемия и развита чернодробна цироза. Има данни, че присъствието на HCV е силно асоциирано с влошаването на бъбречната функция. Скорошно голямо кохортно проучване с над 100 000 инфектирани с HCV ветерани от САЩ и 900 000 неинфектирани здрави контроли установи двойно повишен риск при първата група за развитие на ХБЗ[7].

Бъбречното увреждане, свързано с HCV-инфекцията, включва мембранопролиферативен гломерулонефрит (МПГН), със или без асоциирана смесена криоглобулинемия или мембранозна гломерулопатия. МПГН най-често е тип I, в по-редки случаи тип III. Описани са случаи на дифузен пролиферативен и ексудативен гломерулонефрит, полиартериит с хронична HCV инфекция[1]. Превалиращите изяви са криоглобулинемичен и некриоглобулинемичен мембранопролиферативен и мезангиопролиферативен гломерулонефрит. Зна­чително по-рядко се среща мембранозната нефропатия[7].

Пациенти с хепатит С асоцииран гломерулонефрит (ГН) трябва да бъдат лекувани с директно действащи антивирусни средства. В случаите на нискостепенно бъбречно увреждане достигането на траен вирусологичен отговор (ТВО) обикновено води до редукция на протеинурията или дори до пълна ремисия на гломерулонефрита[7].

Заболеваемостта от хепатит С в групата пациенти, страдащи от ХБЗ, е по-висока в сравнения с тази в общата популация. Вирусът на хепатит С се асоциира с повишена смъртност при пациентите, провеждащи хрониодиализа и бъбречно трансплантираните болни, както и с повишен риск от отхвърляне на присадката. Според актуалните консенсуси HCV инфекцията се асоциира и с по-бърза прогресия на ХБЗ и по-висока честота на терминална бъбречна недостатъчност[9].

В мултицентрично проучване (Испания) са анализирани бъбречно-трансплантирани пациенти от 15 цен­търа, лекувани с директно действащи антивирусни средства (ДААс). Изследвани са ефективност, поносимост и влияние на имуносупресивните медикаменти, бъбречна функция (протеинурия – ПУ) и наличие на захарен диабет. Включени са 109 пациенти (9 от тях са с трансплантирани бъбрек и черен дроб). Лечението е проведено основно със софосбувир базирани режими (91%) в комбинация с ледипасвир (55%), симепревир (14%) или даклатасвир (13%). В 9 случая (7%) е използвана комбинацията паритапревир/омбитасвир/ритонавир + да­сабувир. Нежеланите лекарствени реакции са пренебрежими (23.5%). Постигнат е ТВО в 97.8% от случаите. Намерено е значимо подобрение на чернодробната функция (P<0.001). Бъбречната функция (оценена чрез скорост на гломерулна филтрация) и протеинурията са останали непроменени[10].

Вследствие действието на вирусите на хепатит В и С може да се наблюдава и остра бъбречна увреда в хода на хроничната такава, съпроводено с прогресивно влошаване на бъбречната функция.

Острото бъбречно увреждане (ОБУ) представлява внезапно отпадане на бъбречната функция. То е сериозно състояние, като заболеваемостта и смъртността, свързани с него, не търпят редукция през последните десетилетия[2]. Обикновено ОБУ се диагностицира на база натрупване на крайни продукти на азотната обмяна (урея и креатинин) и/или редукция в отделянето на урина[3]. Серумният креатинин е късен и ненадежден показател за ОБУ поради редица причини[4]. Нивата му се влияят от извънбъбречни фактори – пол, възраст, мускулна маса и метаболизъм, съпътстващи медикаменти, хранителен и хидратационен статус. Нерядко някои остри и хронични бъбречни състояния могат да се наблюдават без повишение на серумния креатинин, благодарение на компенсаторните възможности на бъбрека – установено е, че нивата на серумния креатинин се повишават при отпадане на над 50% от бъбречната функция. Освен това концентрацията на серумния креатинин не отразява моментната редукция на гломерулната филтрация в острата фаза, тъй като са необходими няколко часа до дни, за да се установи ново равновесие между предполагаемата стабилна креатининова продукция и намалената му екскреция[5]. Повишението на серумния креатинин е късна индикация за функционални промени, касаещи степента на гломерулна филтрация, което води до забавено диагностициране на важни структурни промени в бъбреците в ранния стадий на ОБУ. От всичко изброено става ясно, че проследяването на динамиката в нивата на серумния креатинин е тест с недо­статъчна диагностична ефективност за ранно диагностициране на остро влошена бъбречна функция[6].

Става ясна високата социална значимост на хроничните вирусни хепатити при пациенти с ХБЗ, важността на тези инфекции за прогресията на бъбречното заболяване и необходимостта от навременна адекватна оценка на ОБУ и ОБУ на фона на ХБЗ, осигуряваща адекватна терапевтична намеса и предотвратяване прогресията на бъбречната увреда. Това налага търсене на нови методи за оценка на ОБУ и ОБУ в условията на ХБЗ.

През последното десетилетие подобреното разбиране на ранния патофизиологичен отговор на бъбрека към стресови фактори доведе до откриване на редица гени и протеини, които бързо се индуцират в бъбрека[11]. С откриването, тълкуването и валидирането на неутрофилния гелатиназа-асоцииран липокалин (NGAL) се разкриват нови възможности за търсене на нов подход за оценка на бъбречната функция при ОБУ и ХБЗ.

NGAL представлява 25 kDa липокалин, първоначално изолиран от човешки неутрофили[12]. Принадлежи към семейството на малки белтъци (липокалини), ангажирани с транс­мембранния транспорт на липофилни съединения[13]. Синтезира се в ранния миелоцитен стадий на гранулоцитопоезата, по време на формирането на вторичните гранули. NGAL mRNA нормално се експресира в различни тъкани у възрастния индивид, в това число костен мозък, простата, слюнчени жлези, стомах, дебело черво, трахея, бял дроб, черен дроб и бъбрек[4]. Някои от тези тъкани често са изложени на влиянието на микроорганизми и експресират ниски нива на NGAL протеин. Промоторният участък на NGAL гена притежава свързващи локуси за редица транскрипционни фактори, включително NF-kB. Това би могло да обясни както нормалната, така и индуцираната експресия на NGAL в някои тъкани, които не са свързани с хемопоезата. Подобно на други липокалини NGAL е бъчвообразна терциерна структура с хидрофобна опашка, която свързва малки липофилни молекули. Основните лиганди за NGAL са сидерофагите – малки желязосвързващи молекули[14]. NGAL съдържа критичен компонент на вродения имунитет срещу бактериални инфекции, за което свидетелстват експериментални доказателства от генетично модифицирани мишки с липсващ ген за NGAL, което ги прави по-податливи на Грам-отрицателни бактериални инфекции и смърт поради сепсис. От друга страна, сидерофагите, продуцирани от еукариоти, участват в NGAL-медиирания транспорт на желязо[15], което е решаващо по отношение на клетъчната пролиферация и диференциация. По време на ембрионалното развитие на бъбреците NGAL подпомага епителното диференциране на мезенхимните прогениторни клетки, което води до развитието на гломерули, проксимални тубули, бримка на Хенле и дистални тубули. Въпреки това се наблюдава подчертана експресия на NGAL в увредени епителни клетки в бъбрека, дебелото черво, черен и бял дроб. Това вероятно е медиирано от NF-kB, за който се знае, че се активира бързо в епителни клетки след остро увреждане и има важна роля в контрола на клетъчната функция и пролиферация. При остро увреждане на напълно развит орган (какъвто е бъбрекът), биологичната роля на NGAL е свързана със запазване на клетъчните функции, забавяне на апоптозата, както и засилване на пролиферативния отговор[16,17]. Този протективен ефект зависи от хелацията на токсичното желязо от извънклетъчната среда и регулирания пренос на токсичното желязо от извънклетъчната среда и регулирания пренос на сидерофори и желязо към интрацелуларното пространство. Не е изненадващо, че проучванията на генната експресия при ОБУ показват бързо и мощно повишение на NGAL mRNA в дисталните сегменти на нефрона, по-специално в плътния възходящ край на бримката на Хенле и събирателните каналчета.

Последващият синтез на NGAL протеин в дисталния нефрон и секрецията в урината формират основната част на уринната фракция на NGAL.

Въпреки че плазменият NGAL се филтрира през гломерула, той във висока степен се реабсорбира в проксималния тубул. Това означава, че екскрецията на NGAL се дължи на бъбречна увреда със засягане на реабсорбцията в проксималния тубул и/или индукция на синтез на NGAL de novo в дисталния тубул[18]. NGAL се очертава като един от най-обещаващите нови биомаркери за ОБУ в клиничната практика[19].

Разработването на бързи и точни платформи за измерване серумната и/или плазмена концентрация на NGAL допълнително улеснява широкото използване и валидиране на NGAL като биомаркер[20]. При проучване в група пациенти с установена ОБУ (с повишени двойно над горна референтна граница нива на серумния креатинин) с различна етиология се открива значително повишение на NGAL в серума и урината в сравнение със здрави контроли[17]. Нивата на уринния и серумния NGAL корелират с тези на серумния креатинин, а бъбречната биопсия показва интензивно натрупване на имунореактивен NGAL като чувствителен показател за установена ОБУ при хора[21]. При пациенти след алографтна бъбречна трансплантация NGAL е ранен предиктивен биомаркер за забавена функция на графта вследствие на исхемия-реперфузия[22]. NGAL е оценен като обещаващ биомаркер за ОБУ и забавена функция на графта (дефинирана като необходимост от диализа в рамките на пъврата седмица след операцията) при пациенти подложени на бъбречна трансплантация[23]. NGAL се очертава не само като отличен биомаркер за ранно диагностициране на ОБУ, но също така показва висока прогностична стойност по отношение тежестта на ОБУ. При различни пациентски групи е доказана корелация между ранните постоперативни стойности и клиничния изход[24,25].

Значението на този биомаркер се изучава и във връзка с хронично бъб­речно увреждане, съответно при пациенти в различен стадий на ХБЗ.

В проучване на 250 пациенти, включително 111 провеждащи хрониодиализа, са анализирани стойностите на NGAL, N-ацетил-b-D-глюкозаминидаза (NAG) във връзка с различните стадии на ХБЗ, както и с прогресията и фатален изход на ХБЗ. Стойностите на уринарния NGAL са измерени стартово. Група пациенти, които не са провеждали хрониодиализа стартово и са прогресирали до стадий на бъбречно увреждане, налагащ провеждане на хрониодиализа, са сравнени с пациенти, при които не се е наблюдавал такъв прогрес. Анализът е проведен с Poisson регресионен метод. NGAL корелира (rs=0.467, P<0.001) с петте стадия на ХБЗ. Установена е и корелация на NAG, но в ниска степен. 64 пациенти (46%) прогресирали до напреднал стадий на ХБЗ. В сравнение с тези запазили стадия си на ХБЗ, първите са експресирали повишени нива на NGAL (P=0.065). При пациенти, които не са провеждали диализа, изходно NGAL бил независимо асоцииран с прогресия на заболяването до по-напреднал или терминален стадий на ХБЗ, както и с фатален изход (RR=1.022 за 300 ng/mL интервали; CI=1.007–1.037, P=0.004). При пациентите, провеждащи хрониодиализа, за всяко повишение в стойностите на уринарния NGAL с 300 ng/mL, се наблюдавал 1.3% повишение на риска от смърт (P=0.039). В заключение, уринарният NGAL се асоциира с лоша прогноза за бъбречната функция и повишен риск от смърт в тази кохорта[26].

 
 
 

 
книгопис:
1.    Karl Skorecki; Maarten W. Taal; Glenn M. Chertow; Alan S.L. Yu; Philip A. Marsden; Walter G. Wasser; BRENNER AND RECTOR’S THE KIDNEY, TENTH EDITION ISBN: 978-1-4557-4836-5.
2.    U c h i n o , S. et al. Acute renal failure in critically ill patients: a multinational, multicenter study. – JAMA, 294, 2005, 7,813-818.
3.    B e l l o m o , R., J. A. Kellum et C. Ronco. Acute kidney injury.Lancet, 380, 2012, 8, 756–766.
4.    D e v a r a j a n , P. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin: a promising biomarker for human acute kidney injury.Biomarkers Med., 4, 2010, 2, 265-280.
5.    L a m e i r e , N. et E. Hoste. Reflections on the definition, classification, and diagnostic evaluation of acute renal failure [Editorial]. – Curr. Opin. Crit Care, 10, 2004, 468-475.
6.    C o c a , S. G. et al. Biomarkers for the diagnosis and risk stratification of acute kidney injury: A systematic review. Kidney Int., 73, 2008, 1008-1016.
7.    Mauss, Berg, Rockstroh, Sarrazin, Wedemeyer; Hepatology – A clinical textbook Seventh Edition, 2016.
8.    Yun-Fan Liaw ; Fabien Zoulim ;Hepatitis B Virus in Human Diseases; Springer International Publishing Switzerland 2016.
9.    Craig E. Gordona and Claudia Naderb, Evolving therapies for hepatitis C virus in chronic kidney disease: the beginning of a new era, 2017 Wolters Kluwer Health, Inc.
10.    M.A. Gentil, C. González-Corvillo*, M. Perelló, S. Zarraga, C. Jiménez-Martín, L.R. Lauzurica, A. Alonso, A. Franco, D. Hernández-Marrero, and A. Sánchez-Fructuoso; Hepatitis C Treatment With Direct-Acting Antivirals in Kidney Transplant: Preliminary Results From a Multicenter Study; 2016 Elsevier Inc; Transplantation Proceedings, 48, 2944e2946 (2016).
11.    D e v a r a j a n , P. Update on mechanisms of ischemic acute kidney injury. – J. Am. Soc. Nephrol., 17, 2006, 6, 1503-1520.
12.    K j e l d s e n , L., B. J. Cowland et N. Borregaard. Human neutrophil gelatinase- аssociated lipocalin and homologous proteins in rat and mouse – Biochim. Biophys. Acta, 1482, 2000, 1-2, 272-283.
13.    K o y n e r , J. et al. Urinary cystatin C as an early biomarker of acute kidney injury following adult cardiothoracic surgery.Кidney Int., 74, 2008, 8, 1059-1069.
14.    G o e t z , D. H. et al. The neutrophil lipocalin NGAL is a bacteriostatic agent that interferes with siderophoremediated iron acquisition. – Mol. Cell, 10, 2002, 11, 1033-1043.
15.    C l i f t o n , M. C., C. Corrent et R. K. Strong. Siderocalins:siderophore-binding proteins of the innate immune system. – BioMetals, 22, 2009, 8, 557-564.
16.    M i s h r a , J. et al. Amelioration of ischemic acute renal injury by neutrophil gelatinase-associated lipocalin. – J. Am. Soc. Nephrol., 15, 2004, 12, 3073-3082.
17.    M o r i , K. et al. Endocytic delivery of lipocalin-siderophoreiron complex rescues the kidney from ischemia-reperfusion injury. – J. Clin. Invest., 115, 2005, 3, 610–621.
18.    H a n , M. et al. Renal neutrophil gelatinase associated lipocalin expression in lipopolysaccharide-induced acute kidney injury in the rat.BMC Nephrol., 6, 2012, 13-25.
19.    B o l i g n a n o , D. et al. Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin (NGAL) as a marker of kidney damage. – Am. J. Kidney Dis., 52, 2008, 3, 595-605.
20.    D e v a r a j a n , P. Neutrophil gelatinase associated lipocalin (NGAL): A new marker of kidney disease. – Scand. J. Clin. Lab. Invest., 68, 2008, 89-94.
21.    M c I l r o y , D. R., G. Wagener et H. T. Lee. Neutrophil gelatinase- аssociated lipocalin and acute kidney injury after cardiac surgery: the effect of baseline renal function on diagnostic performance. – Clin. J. Am. Soc. Nephrol., 5, 2010, 2, 211-219.
22.    L e b k o w s k a , U. et al. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin and cystatin C could predict renal outcome in patients undergoing kidney allograft transplantation: A prospective study. – Transpl. Proc., 41, 2009, 1, 154-157.
23.    M i s h r a , J. et al. Kidney NGAL is a novel early marker of acute injury following transplantation. – Pediatr. Nephrol., 21, 2006, 6, 856-863.
24.    B e n n e t t, M. et al. Urine NGAL predicts severity of acute kidney injury after cardiac surgery: A prospective study. – Clin. J. Am. Soc. Nephrol., 3, 2008, 3, 665-673.
25.    D e n t , C. L. et al. Plasma NGAL predicts acute kidney injury, morbidity and mortality after pediatric cardiac surgery: a prospective uncontrolled cohort study. – Crit. Care, 11, 2007, 6, R127.
26.    G.R. Lobato, M.R. Lobato, F.S. Thomé and F.V. Veronese ; Performance of urinary kidney injury molecule-1, neutrophil gelatinase-associated lipocalin, and N-acetyl-b-D-glucosaminidase to predict chronic kidney disease progression and adverse outcomes; Brazilian Journal of Medical and Biological Research (2017) 50(5): e6106, http://dx.doi.org/10.1590/1414-431X20176106 ISSN 1414-431X.