Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 11 2019

Смесена съединително-тъканна болест. Същност и проблеми

виж като PDF
Текст A
М. Генева-Попова, М. Карагьозов, Ст. Попова1
Катедра по Пропедевтика на вътрешните болести, Медицински факултет, МУ-Пловдив; УМБАЛ „Св. Георги“, гр. Пловдив; 1Докторант, УМБАЛ „Каспела“


Смесената съединително-тъканна болест (ССТБ) е системно автоимунно заболяване с припокриващи се характеристики на две или повече системни автоимунни заболявания на съединителната тъкан и наличие на антитела срещу ядрен рибонуклеопротеиден антиген (U1snRNP).

Използването на различни клинични критерии помагат на практикуващите лекари за поставяне на диагноза и вземане на решенията за оптимизиране на грижата за пациента. Следващите години се препоръчва ССТБ да се развива в три насоки: приемане на консенсус за използване на диагностични критерии, създаване и валидиране на скали за оценка на болестната активност, създаване на консенсус за лечение на основното и съпътстващите заболявания и състояния. Единни критерии за поставяне на диагноза ССТБ и лечението й ще позволи създаване на регистър на болните, което да позволи тяхното по-добро терапевтично наблюдение и подобряване качеството на живота им.

Ключови думи: смесена съединително-тъкан­на болест, консенсус за диаг­ноза и лечение

Смесената съединително-тъканна болест (ССТБ) е системно автоимунно заболяване, характеризиращо се с припокриващи се белези на две или повече системни автоимунни заболявания на съединителната тъкан и наличие на антитела срещу ядрен рибонуклеопротеиден антиген (U1snRNP).

Смесената съединително-тъканна болест (Синдром на Sharp) е описана през 1972 г. от G. C. Sharp в Медицинския университет на Мисури, САЩ[1]. Самият автор съобщава, че по време на обучението си в Станфордския университет през 1962-1969 г., заедно със свои колеги, наблюдавал пациенти, които, за разлика от типичните болни със системен лупус еритематодес (СЛЕ), имат ниско ниво на антинуклеарни антитела (АNА) и клинични белези на системна склероза (СС) и/или полимиозит (ПМ). Анализирайки наблюдаваните болни, авторите поставят диагноза смесена съединително-тъканна болест[2]. За да могат да се докажат нови определящи антитела, характерни за тази болест, Sharp и съавторите[2] проучват различни ядрени антигени, включващи ДНК и екстрахируеми ядрени антигени (ЕNА) чрез пасивна хемаглутинация, въведена от Holman по-рано[2]. Изследователите доказват, че пациентите със ССТБ имат ЕNА-антитела във висок титър (1:1000 до 1:1 000 000), докато титрите на антитела срещу нуклеарните антитела са с транзиторен характер и в малко количество. Следващите години авторите оценяват като ниска чувствителността и специфичността на пасивната хемаглутинация и Eng Tan въвежда индиректната имунофлуорисценция за диагностика на автоантителата[2]. Чрез имунодифузионно тестване се доказва, че нито един от болните със ССТБ не притежава ядрени Sm-антитела, докато те се установяват в повече от 90% при болните със СЛЕ[1,2].

Анализирайки развитието на бо­лест­­та ССТБ, през 2002 г. G. C. Sharp пише, че концепцията за нея, създадена десетилетия по-рано, издържа теста на времето[2]. Но въпреки че сегашното медицинско разбиране приема съществуването на ССТБ, още през 1974 г. френските изследователи Т. Appelboom и съавтори поставят под съмнение съществуването , тъй като според тях не съществува синдром, включващ ревматизъм, синдром на Рейно и наличие на антиядрени и антирибонуклеопротеинови антитела[3].

През 1975 г. М. Kahn и съавтори изказват несъгласие с мнението на Appelboom и съавтори и предлагат описаната ССТБ да бъде наречена „Болест на Sharp“, поради заслугите на автора за описанието [4]. Според М. Kahn и съавтори към най-често срещаните симптоми при заболяването, включващи феномена на Рейно, оточни пръсти и недеформиращ артрит, не се наблюдават никакви допълнителни симптоми[4].

През 1975 г. за първи път се обсъжда и значението на антителата към U1snRNP и тяхната корелация със „забележителна“ доброкачественост на заболяването[4].

През 1976 г. М. Rosenthal приема, че е описано ново и отчетливо ревматично заболяване с характеристиките на СЛЕ, СС и ПМ[5]. Типични симптоми за него са синдром на Рейно, оточни ръце и пръсти, полиартрит или полиартралгия и миозит. След анализирането на наблюдаваните от него пациенти, авторът опис­ва и други по-рядко срещани симптоми у болните, включващи кожни лезии, намален белодробен дифузионен капацитет, намален езофагеален моталитет, лимфаденопатия и полисерозит. Диагнозата на ССТБ може да се установи чрез установяване на висок титър ЕNА-антитела, насочени срещу рибонуклеаза чувствителен антигенен субстрат, който позволява диференциация на пациенти със ССТБ от тези с други ревматични заболявания. Според М. Rosenthal относително благоприятната прогноза и добрият отговор към кортикостероидните медикаменти са другите характеристики на това заболяване[5].

През април 1976 г. Farber и Bole опис­ват 44 пациенти от ревматологични практики, които според авторите са със ССТБ, като част от тях са с антитела към рибонуклеаза чувствителен екстрахируем ядрен антиген (анти-RNК) и такива, които са рибонуклеазо-резистентни[6]. Болни, при които се установяват анти-RNК антитела, имат ниска честота на нефрит. Според Farber и Bole антитела към ENA могат да се появят при други ревматични и неревматични заболявания и не всички пациенти, които имат анти-RNP антитела, имат белези на СЛЕ и СС[6].

През ноември 1976 г. Minkin и Rabhan първи описват лечение с преднизолон при болните със ССТБ[7]. Според авторите пациентите със ССТБ имат ниска честота на бъбречно засягане, отговарят адекватно на лечение с преднизолон и поради това имат добра прогноза[7].

След първите сведения за същността и лечението на ССТБ, разбирането за клиничните  прояви и дългосрочните резултати са значително напреднали. Полиартритът, феноменът на Рейно, оточни пръсти, белодробното засягане и езофагиалният дисмотилитет са най-често съобщаваните симптоми сред различните болни. Но през последните години нарастващият интерес на изследователите е насочен към тежкото засягане на органи като бял дроб под форма на белодробна артериална хипертония и интерстициална белодробна болест, към кожата под форма на тежка гангренозна пиодерма, към сърцето под формата на перикардит, които повлияват прогнозата на заболяването.

През последните години бе постигнат значителен напредък и при разбирането за централната патогенетична роля на анти-U1RNP антителата при болните със ССТБ. И въпреки че противоречията относно дефинирането на болестта и класификацията все още продължават, СССБ идентифицира група пациенти, при които повишеното наблюдение за специфични прояви и прогностична стратификация станаха задължителни за подобряване на резултатите на лечението[8].    

Днес повечето автори приемат ССТБ като независим субект, но има и такива, които предполагат, че тези пациенти принадлежат към подгрупи или ранни етапи на определени заболявания на съединителната тъкан като СЛЕ или СС, или всъщност са синдроми на припокриване[7,8].

Честотата на ССТБ е неизвестна, но се счита, че тя е 1:10 000, с по-често засягане на жени (жени от 9:1 до 16:1 спрямо мъже). Начало на заболяването е 28-37-годишна възраст, но може да се прояви във всяка декада от живота[7,8].

Етиологията на ССТБ е неизвестна, има данни за провокация на заболяването от токсични агенти като винилхлорид и експозиция на силиций, употреба на медикаменти като прокаинамид и инфекция с цитомегаловирус. Патогенезата на ССТБ също е неясна. Значението на U1snRNP и антителата към него (анти-U1snRNP антитела) е изяснено от Lerner and Steitz[9,10]. Според авторите анти-U1snRNP антителата проникват в човешките мононуклеарни клетки и индуцират апоптоза на автореактивните лимфоцити с висока честота и в последствие се индуцира последващо автоимунно заболяване с активиране на Т-лимфоцити. Съдовите увреждания при ССТБ се дължат на наличие на анти-ендотелин-1 и антифосфолипидни антитела. Интересен феномен е, че анти-човешко ендогенно ретровирусно (HERV) p30gag антитяло се открива в серумите на болни със ССТБ в 33%. Според Miyata et al. антикардиолипиновите антитела се свързват с белодробната хипертония при пациенти със ССТБ[11,12]. Sato et al. доказват наличие на анти-U1RNP антитела с честота 100% при болните със ССТБ и предлагат наличието на това антитяло да се използва като биомаркер за различаване на болните със ССТБ от болните със СЛЕ и СС[13]. При болни със СЛЕ анти U1-RNP антитела се откриват в 20-30%, те са от клас IgM, за разлика от ССТБ, където те са от клас IgG.

Много генетични, серологични и клинични белези са в подкрепа на твърдението, че ССТБ е самостоятелно заболяване, а не начална проява на СЛЕ, СС, ПМ или РА. ССТБ се асоциира с HLA-DR1 и HLA-DR4 и в по-малка степен с HLA-DR2.

Първите клинични симптоми на ССТБ са неспецифични. Пациентите често се оплакват от отпадналост, миалгии, артралгии, субфебрилитет, посиняване на пръстите. С течение на времето при болните със ССТБ почти всички органи могат да бъдат засегнати[14,15].

Ставното засягане при ССТБ е по-тежко отколкото при СЛЕ и СС. Възпалителният артрит е чест симптом при ССТБ и достига от 60-100% от пациентите. Най-често ставното засягане е подобно на РА – симетричен полиартрит на малките стави на ръцете и стъпалата, а наличието на ревмафактор е риск за ерозивно ставно засягане. Деформиращ артрит се среща рядко при болните със ССТБ[14].

Честотата на миозита при ССТБ варира от 15-75% в различните проучвания[10,15]. Миозитът често присъства в началото на заболяването, като клиничното представяне е подобно на другите възпалителни миопатии. Най-често се представя със слабост на проксималната мускулатура на раменния и тазовия пояс. Допълнително, при болните може да се наблюдават диагфрагмална дисфункция и дисфагия[15].

По-голямата част от пациентите със ССТБ имат съдови промени. Феноменът на Рейно се наблюдава в 75-96% от пациентите, като се изявява рано в началото на заболяването[10]. Типични капиляроскопски находки при ССТБ са наличие на аваскуларни зони, микрохеморагии, гигантски капиляри и обща редукция на капилярното русло и кръвотока. Те присъстват в 54% от пациентите със ССТБ. Капиляроскопската картина е идентична с тази на СС[12,14,15].

Оточните пръсти са друга типична находка при ССТБ. Други кожни находки са склеродактилия и кожни калцификати, но фиброза на кожата не се наблюдава за разлика от пациентите със СС. При тежко протичащ феномен на Рейно пациентите развиват язви по пръстите и телеангиектазии. При болни със ССТБ могат да се наблюдават СЛЕ-подобни прояви като дискоидни плаки, фоточувствителност, еритемен обрив. Мукозни прояви, като орална и генитална афтоза, перфорация на носна преграда, са редки[10].

Най-тежкото съдово засягане при ССТБ е развитието на пулмонална хипертония. Тя се среща в 20-30% от пациентите, по-често при тези които имат антикардиолипинови антитела и е най-честата причина за смърт при пациентите със ССТБ[16]. Маркерите за ендотелноклетъчна активация като фактора на von Willebrand и тромбомодулин са повишени при пациентите с ССТБ и пулмонална хипертония[16].

Белодробното засягане е типично за ССТБ. Интерстициално белодробно ангажиране и плеврални изливи са чести при болните. Честотата на белодробните промени тип „матово стъкло” се срещат при 48-78% от пациентите. При функционално изследване се установява намален дифузионен капацитет дори и при асимптомните пациенти. Плеврално засягане се среща при 40% от пациентите със ССТБ, като най-често те са плеврални изливи и плеврално уплътнение. Алвеоларни хеморагии и тромбоемболизъм се представят рядко в хода на заболяването[10].

Сърдечни прояви при ССТБ се наблюдават при 20-30% от пациентите. Перикардитът е обща проява на ССТБ, а митрален клапен пролапс се среща до 25% от болните. Пациентите със ССТБ имат повишен кардиоваскуларен риск подобно на всички хронични възпалителни заболявания[10,15].

Дисфункция на хранопровода се среща при между 45-85% от пациентите със ССТБ. Редки прояви при ССТБ са протеингубеща ентеропатия, мезентериален васкулит, Budd-Chiari синдром, автоимунен хепатит, първична билиарна цироза и панкреатит[10].

Бъбречно ангажиране се среща в 11-40% от пациентите, но тежки форми се срещат рядко. Друга рядка бъбречна проява при ССТБ са амилоидозата и бъбречните инфаркти при кардиолипин-позитивни пациенти[3,10].

Засягането на централната нервна система при ССТБ се среща рядко[10].

Пациентите със ССТБ могат да развият анемия и лимфоцитопения. Те корелират с активността на заболяването. Единствено автоимунно медиирана тромбоцитопения може да протича тежко и да се изяви с тромбоцитопенична пурпура[10].

При всички пациенти със ССТБ се установяват високи титри на ANA, специфично насочени към IgG U1-RNP комплекс. Имунофлуоресцентният анализ представя U1-RNP антителата с петнисто светене подобно на anti-Sm и anti-LA/Ro антителата. Титрите на U1-RNP корелират с активността на заболяването. 50-70% от пациентите са с положителен ревмафактор, 80% от тях имат антитела срещу едноверижна ДНК, но срещу двойноверижна ДНК те са рядко. Антифосфолипидни антитела се срещат при 15% от пациентите със ССТБ и те са β2-glycoprotein независими. Антифосфолипидните антитела предизвикват тромбоцитопенията, но не и тромбози и аборти[17].

За ССТБ няма общоприети класификационни критерии и се използват различни: класификационни критерии на Alarcon-Segovia, Kahn, Sharp,

Kasukawa, като нито един от тези критерии не превъзхожда другите.

Диагностичните критерии на Alar­cón-Segovia и Villareal (1987 г.) включват:

  • Серологичен критерий: положителни антитела срещу U1RNP в титър ≥1:1600.
  • Клинични критерии:

- оток на ръцете

- синовит

- миозит

- феномен на Рейно

- склеродактилия

Диагнозата ССТБ се приема, когато е изпълнен серологичният критерий и ≥3 от клиничните критерии.

Диагностичните критерии на Kasukawa et al. включват (1989 г.):

1. Общи симптоми:

  • феномен на Рейно
  • оточни пръсти и ръце

2. Серологични находки: положителен титър за U1 RNP-антитела

3. Други находки:

а) СЛЕ-свързани симптоми:

  • олиартрит
  • лимфаденопатия
  • еритем на лицето
  • перикардит или плеврит
  • левкопения и/или тромбоцитопения

б) СС-свързани симптоми:

  • склеродактилия
  • белодробна фиброза
  • хипомотилитет на хранопровода и дилатация

в) ПМ-свързани симптоми:

  • мускулна слабост
  • увеличени нива на КФК
  • миогенна увреда, доказана с ЕМГ

Диагнозата ССТБ се приема, когато е изпълнен серологичният критерий, ≥1 общи симптоми и ≥1 от всяка група (а, б, в).

Диагностичните критерии на Sharp et al. (1899 г.) са описани в Табл. 1.

Таблица 1: Диагностичните критерии на Sharp et al. за поставяне на диагноза ССТБ

Големи критерии

1.Тежък миозит

2. Белодробно засягане

намален дифузионен капацитет под 70%

пулмонална хипертензия

пролиферативни съдови процеси, доказани чрез биопсия

3. Рейно феномен и езофагеалнен дисмотилитет

4. Оточни ръце или склеродектилия

5. Наличие на анти-ENA антитела ≥1:10 000 и анти-U1 RNP-антитела и липса на анти-Sm антитела

Малки критерии

1. Алопеция

5. Перикардит

8. Обрив

2. Левкопения

6. Артрит

9. Тромбоцитопения

3 Анемия

7. Увреда на н. ригеминус

10. Лек миозит

4. Плеврит

11. Оточни ръце

   

Диагнозата ССТБ се приема когато са налице четири големи критерия и анти-U1 RNP-антитела или два големи критерия (от 1, 2, 3) и два малки критерия при наличие на анти-U1 RNP-антитела.

Лечението на ССТБ е подобно на другите системни заболявания на съединителната тъкан.

Използването на различни клинични критерии помагат на практикуващите лекари за поставяне на диагнозата и вземане на решенията за оптимизиране на грижата за пациентите със ССТБ. Chaigne и съавтори (2019 г.) препоръчват три основни насоки за развитие на ССТБ следващите години[19]:

  • Приемане на консенсус за използване на диагностични критерии. Въпреки съществуването на няколко различни критерии, никой от тях не е доказал предимството си пред другите. Създаването на унифицирани консенсусни критерии биха улеснили създаването на регистри на болните със ССТБ и биха позволили да се оцени ролята на биомаркери като антителата насочени към U1snRNP и/или в комбинация с други антитела или сигнални молекули при болните[18].
  • Създаване и валидиране на скали за оценка на болестната активност на болните със ССТБ. Лошата прогноза и смъртността на болните със СТБС са свързани с наличието на белодробна, сърдечна, неврологична увреда. Използването на валидирани скали би помогнало при проследяване на болните и при оценка на терапевтичния подход[19].
  • Не съществува консенсус относно дългосрочността и полезността на ниски дози глюкокортикоиди, антималарийни и имуносупресивни медикаменти при лечение на бол­ните със ССТБ. Към днешна дата (2019 г.) не е провеждано рандомизирано контролирано проучване за лечение на болните със ССТБ[19]. Те се лекуват на базата на сходство с другите болести на съединителната тъкан, но за лечението на съпътстващите заболявания (остеопороза, атеросклероза и др.) и специфичните ситуации (бременност, лактация и семейното планиране) няма единодушно мнение.

Групата изследователи ERN-Re CONNET за ССТБ препоръчва създаване на практически консенсус за лечение и проследяване на болните със ССТБ, като не на последно място трябва да се вземе предвид и мнението на пациенти относно подобряване качеството на живота им[19].


Заключение

Смесената съединително-тъканна болест (синдром на Sharp) се среща често в рутинната ревматологична практика. Проблем създава бързото поставяне на диагнозата и решението за агресивно лечение с имуносупресивни медикаменти. Създаването на консенсус за диагноза и лечение на ССТБ би помогнало в този процес. Необходимо е да се търсят нови надеждни биомаркери, характеризиращи болестта, които освен научно да имат и практическо значение.

 
 

 

 
книгопис:
1.    Sharp G., W. Irvin, Е. Tanet and al., “Mixed connective tissue disease – an apparently distinct rheumatic disease syndrome associated with a specific antibody to an extractable nuclear antigen (ENA)”, Am J Med. 1972, Feb; 52(2):148-59.
2.    Sharp G., “MCTD: a concept which stood the test of time”, Lupus (2002) 11, 333-339.
3.    Appelboom T, М. Kahn, А. Peltier, S. de Seze, „Dysimmune rheumatism in Raynaud's syndrome (inflammatory rheumatism, Raynaud's syndrome, speckled antinuclear factors and anti-ribonucleoprotein antibody): a new syndrome?“, Ann Med Interne (Paris). 1974 Nov;125(11):841-8.
4.    Kahn M., А. Peltier, Т. Appelboom, „Sharp's syndrome: a new entity amongst the connective tissue diseases?“. Nouv Presse Med. 1975 Jun 21;4(25):1863-5.
5.    Rosenthal M., „The Sharp syndrome ("mixed connective tissue disease"), Schweiz Med Wochenschr. 1976, Jan 31;106(5):129-34.
6.    Farber S., G.Bole, „Antibodies to components of extractable nuclear antigen. Clinical characteristics of patients“,Arch Intern Med. 1976 Apr; 136(4):425-31.
7.    Minkin W., N. Rabhan, „Mixed connective tissue disease“, Arch Dermatol. 1976 Nov;112(11):1535-8.
8.    Oscar D., O. Hernandez, Y. Shoenfeld, „Mixed connective tissue disease: An overview of clinical manifestations, diagnosis and treatment“, Best Practice еnd Research, Clinical Rheum, Volume 26, Issue 1, 2012, 61-72.
9.    Lerner, M. аnd J.Steitz, “Antibodies to small nuclear RNAs complexed with proteins are produced by patients with systemic lupus erythematosus”, Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1979, 76, 76(11):5495-9.
10.    Reiji Kasukawa, „7 Mixed Connective Tissue Disease“, в книгата “Autoimmune diseases of the skin”, M.Herit (ed), ISBN 3-211-20686-8, Springer Wien New York, 245-261.
11.    Miyata M., S. Kida, J. Kanno et al., “Pulmonary hypertension in MCTD: Report of two cases with anticardiolipin antibody”, Clin Rheumatol 11: 195–201.
12.    Miyata M., K. Suzuki, F. Sakuma et al., “Anticardiolipin antibodies are associated with pulmonary hypertension in patients with mixed connective tissue disease or systemic lupus erythemotosus”, Int Arch Allergy Immunol 100: 351–354.
13.    Sato S., M. Hasegawa, H. Ihn et al., “Clinical significance of antinuclear matrix antibody in serum from patients with anti-U1 RNP antibody”, Arch Dermatol Res 292: 55–59.
14.    Miyawaki S., R. Kasukawa, T. Nishimaki, H. Onodera, “Treatment and prognosis of patients with mixed connective tissue disease. A multi-center co-operative study. In: Kasukawa R (ed) 1987 Annual Report of The Research Committee of Japanese Ministry of Health and Welfare for Mixed Connective Tissue Disease, 31–41.
15.    Gunashekar S., М. Prakash, R. Minz W аnd al., “Comparison of articular manifestations of mixed connective tissue disease and systemic lupus erythematosus on clinical examination and musculoskeletal ultrasound.”, Lupus. 2018 Nov;27(13):2086-2092.
16.    Nishimaki T., S. Aotsuka, H. Kondo аnd al., “Immunological analysis of pulmonary hypertension in connective tissue disease“, Rheumatol 26: 2357–2362.
17.    Murakami A., K. Kojima, K. Ohya аnd al., “А new conformational epitope generated by binding of recombinant 70-kd protein and U1 RNA to anti U1 RNP autoantibodies in sera from patients with mixed connective tissue disease“, Arthritis Rheum 46: 3273-3282.
18.    Chaigne B., С. Scirè, R. Talarico et al., „Mixed connective tissue disease: state of the art on clinical practice guidelines“, RMD Open 2019; 4 :e000783.
19.    Martínez-Barrio J.,F. LaraValor, J. López-Longo, “Facts and controversies in mixed connective tissue disease”, Medicina Clínica (English Edition), Volume 150, Issue 1, 12 January 2018, Pages 26-32.
20.    Mosca M., Ch. Tani, S. Vagnani et al., “The diagnosis and classification of undifferentiated connective tissue diseases”,Journal of Autoimmunity, Volumes 48–49, 2014, pp. 50-52.