Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 11 2019

Стомашните киселини. Чест симптом и възможности за повлияване

виж като PDF
Текст A
доц. д-р Диана Ганчева, дм
Клиника по хепатогастроентерология, УМБАЛ „Света Марина“, гр. Варна, Катедра по физиология и патофизиология, МУ-Варна


Стомашните киселини са чест симптом. Представляват неприятното усещане за кисел вкус и дразнене в гърлото, парене, горене в епигастриума и зад гръдната кост в резултат на регургитация на солно-кисело стомашно съдържимо в хранопровода.

Налице са различни причини за появата на този симптом: неправилно хранене, консумация на алкохол, медикаменти, психогенни и хормонални фактори, както и редица заболявания на храносмилателната система. Среща се и при състояния на повишено интраабдоминално налягане: бременност, затлъстяване, наличие на асцит и туморни образувания в коремната кухина. Това е основен симптом на гастроезофагеалния рефлукс (ГЕР).

Когато говорим за киселини се има предвид регургитацията на стомашно съдържимо, съдържащо солна киселина, в хранопровода. Понякога рефлуктатът съдържа и жлъчен сок – означава се като дуоденогастроезофагеален рефлукс. Нормално регургитациите възникват рядко, те са краткотрайни, няколко пъти в денонощие, и не предизвикват оплаквания. Симптоми се появяват при патологичен ГЕР, когато е налице нарушена функция на долния езофагеален сфинктер (ДЕС), предпазващ връщането на стомашно съдържимо в хранопровода (Фиг. 1).

Фигура 1: Гастроезофагеален рефлукс – схематично изображение

    
Секреция на стомашен сок

Стомашният сок се изработва от жлезните клетки на стомаха в количество около 2-3 литра в денонощие. Строежът на жлезите в различните части на стомаха е различен. Активните компоненти на стомашния сок се секретират от жлезите в дъното и тялото на стомаха. Най-важни съставки са пепсиногенът, отделен от главните клетки и солната киселина, произведена от пристенните (париетални) клетки. Слузта е единствен екзокринен секрет на кардиалния и пилорния отдел на стомаха.

Стомашната секреция на гладно е неголяма (5-15 ml/ч). При тези условия се образува сок, имащ неутрална или алкална реакция и състоящ се главно от вода, слуз и електролити. Приемът на храна се съпровожда от изработване на 600-1200 ml прозрачен, леко опалесциращ сок, който е почти изотоничен на кръвта. Този сок има силно кисела реакция (рН 0.8-1.5) поради високото съдържание на солна киселина. В него се съдържат органични вещества като пепсин (смес от ензими, разграждащи протеините – ендопептидази), химозин, муцин (стомашна слуз), вътрешен фактор на Castle, необходим за всмукването на витамин В12, а също липаза, чиято физиологична роля е малка. Съдържат се още натриеви, калиеви, магнезиеви, фосфатни и сулфатни йони.


Роля на солната киселина

Солната киселина в стомашния сок стартира образуването на пепсина от неактивния предшественик – пепсиноген. По-нататък този процес протича автокаталитично. Освен това, поради наличието на солна киселина в стомашния сок се установява стойност на рН, оптимална за протеолитичното действие на пепсина. Накрая, солната киселина денатурира протеини и по този начин има и бактерициден ефект.

Стомашната киселинност вероятно е ключов фактор, оформящ разнообразието и състава на микробните общности, намиращи се в червата.
При месоядните животни стомахът действа като екологичен филтър. Бихме очаквали да наблюдаваме по-голямо разнообразие от микроби и патогени в случаите, когато рН на стомаха е по-високо. Виждаме доказателства за това във възрастовите промени на стомаха. Изходното рН на лумена на стомаха при хора е приблизително 1.5. Въпреки това недоносените деца имат по-малко киселинни стомаси (рН>4) и са по-податливи на чревни инфекции. По същия начин възрастните хора показват сравнително ниска киселинност на стомаха (рН 6.6 при 80% от участниците в едно изследване) и са склонни към бактериални инфекции в стомаха и червата.

В допълнение към естествената промяна, рН на стомаха също се влияе от някои медицински интервенции. При операция за редукция на телесното тегло стомашният байпас отстранява приблизително 60% от стомаха. Последица от тази процедура е повишаване на рН на стомаха от 5.7 до 6.8. В тези случаи червата на индивидите, претърпели операция, имат повишен микробиален растеж, модел, описан в литературата.

Подобни модели виждаме в други клинични случаи като езофагит, при който лечението включва използване на инхибитори на протонната помпа, както и целиакия, когато забавеното изпразване на стомаха е свързано с намалена киселинност. Може да се прогнозира, че хората, подложени на интервенции, намаляващи стомашната киселинност, ще бъдат в дългосрочен план с повишен риск от стомашно-чревни патогени.

Киселинността на стомаха ще има тенденция да филтрира микробите без адаптиране към кисела среда (адаптацията включва устойчиви клетъчни стени, способност за образуване на спори или други черти, водещи до толерантност към висока киселинност). Друга потенциална последица от високата стомашна киселинност е трудността при възстановяване на полезни микроби. Налице са множество литературни данни, показващи, че различни човешки медицински проблеми са свързани със загубата на споделени чревни бактерии – това се случва ако те не са се колонизирали по време на свръх чисти раждания чрез Цезарево секцио или са били изгубени чрез употребата на антибиотици или други обстоятелства. Стомахът е силен селекционен фактор в структурата на човешкия чревен микробиом. Киселинността на стомаха е меч с две остриета. От една страна, високата киселинност предот­вратява излагането на патогени, но също така намалява вероятността от повторно възстановяване на полезните микроби (ако и когато те изчезнат). От друга страна, когато киселинността е намалена, червата е по-вероятно да бъдат колонизирани от патогени.

Стомахът е единственият орган, който отделя киселинна течност с ниско рН. Тъй като секретираната киселина може да увреди стомашно-чревния тракт, съществуват различни защитни механизми, включващи лигавичната слузно-бикарбонатна бариера и контракцията на ДЕС за предотвратяване на индуцирано от стомашната секреция езофагеално увреждане. Когато тези защитни механизми се преодолеят, стомашно-чревната лигавица се уврежда, което води до неприятни симптоми или дори до органично заболяване. Такива патологични състояния се наричат киселинно свързани заболявания и включват гастродуоденални язви, гастро­езофагеална рефлуксна болест (ГЕРБ), хранопровод на Барет и функционална диспепсия.

Киселите регургитации и пирозисът са най-честите симптоми на ГЕР. Сред другите прояви са гадене, понякога дисфагия и/или одинфагия, ретростернална болка, както и екстраезофагеални – ларингит (гастро­ларингеален рефлукс), отит, кашлица, бронхоспазъм, пневмония, кариеси.

Тези клинични изяви са предпоставка за широка диференциална диагноза.

Симптомът киселини се наблюдава при редица заболявания на горния гастроинтестинален тракт:

  • Киселинно свързаните заболявания.
  • Еозинофилен езофагит.
  • Хронични гастрити.
  • Гастрит, асоцииран с инфекция с Helicobacter pylori.
  • Медикаментозно индуцирани гастрити, свързани с употребата на стероидни и нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС), антиагреганти, антикоагуланти, използвани в ревматологията, неврологията, ортопедията, кардиологията.
  • Обструкция на изхода на стомаха или дуоденума.
  • Мотилитетни нарушения на горния храносмилателен тракт.

Диафрагмалната херния предразполага към рефлукс на стомашно съдържимо.

Киселини са налице и при състояния с повишено интраабдоминално налягане: екстремно затлъстяване, интраабдоминални тумори с големи размери; наличието на асцит при пациенти с чернодробна цироза, сърдечна недостатъчност, нефрозен синдром, карциноматоза на перитонеума, туберкулозен перитонит, хипопротеинемия и др.

Не без значение е и хранителната провокация на киселините и коремният дискомфорт.    


Диагноза

Диагностиката е насочена към установяване на причините за поява на стомашните киселини. Включва подробна анамнеза, физикален преглед, лабораторни изследвания, тест за хеликобактер пилори (серологичен тест или фекален антиген). Езофагогастродуоденоскопията с биопсия е важно ендоскопско изследване и е с приоритет в диагностиката на заболяванията на горния гастроинтестинален тракт (ГИТ) – езофагит, Баретов хранопровод, еозинофилен езофагит, диафрагмална херния, хронични гастрити, язвена болест, неоплазми, МАЛТ на стомах и дуоденум и др.

Абдоминалната ехография, ендоскопската ехография, компютърната и магнитнорезонансната томография допринасят за уточняване на нарушенията на стомашно-чревния тракт. Рентгеноконтрастното изследване подпомага диагнозата на някои заболявания – ГЕР, диафрагмална херния, позиционни и мотилитетни нарушения на горния ГИТ.


Терапевтичен подход

Диетични ограничения и промяна в начина на живот

Препоръчва се избягването на храни и напитки, стимулиращи стомашната секреция: шоколад, алкохол, кофеин, домати, цитрусови плодове, мента, пикантни храни. Пушенето и мазните храни намаляват тонуса на ДЕС. Някои лекарства като калциеви антагонисти, нитрати, антихолинергици, бета-блокери, прогестерон, антидепресанти се отразяват неблагоприятно върху ДЕС. Стероидни и НСПВС, включително аспирин, увреждат лигавицата и водят до повишена киселинна продукция. Необходимо е да се премине на т.нар. кратно хранене – често по малко, да не се приема храна 2-3 часа преди лягане. По възможност е добре да се спи с леко повдигната горна част на тялото (около 10-15о).


Медикаментозно лечение

Антиацидни и антихолинергични средства

При появата на неприятно усещане за киселини много хора прибягват до най-достъпното – сода бикарбонат. Тя дава бързото облекчение на пациента. Но ефектът е краткотраен. Содата веднага неутрализира киселините. Алкалната среда, както и разтягането на антралната част на стомаха, стимулира производството на гастрин от G-клетките, който от своя страна стимулира париеталните клетки за секрецията на солна киселина, т.е. образува се порочен кръг. Ето защо предупреждаваме пациентите при подобни симптоми да не прибягват до употребата на сода бикарбонат или самолечение.

Съществуват редица лекарства, неутрализиращи солнокиселата секреция – антиацидни средства, съдържащи алуминий, калций, магнезий, под формата на таблетки или суспензии, както и антихолинергични средства (холинолитици). Ефектите на тези лекарства за киселинно инхибиране са ограничени и употребата им често има неблагоприятни ефекти, вкл. сърдечно-съдови усложнения, затруднена микция при мъжете и др. В допълнение, антиацидните медикаменти са склонни да взаимодействат с други лекарства в стомашно-чревния тракт и променят бионаличността на едновременно прилаганите лекарства. Понастоящем се използват за краткотрайно облекчаване на симптомите.

Хистамин-2-рецепторни антаготисти

Следваща група средства за лечение на киселинно свързаните заболявания са хистамин-2-рецепторните антагонисти (Н2RA), разработени в края на 70-те години. Н2RA отменя киселинните секреторни ефекти на хистамина, блокирайки неговия рецептор върху париеталната клетка.

Поради стимулиращите ефекти на гастрин и ацетилхолин, особено през постпрандиалния период, Н2RA най-ефективно инхибира секрецията на стомашна киселина през нощния период. Но не са достатъчно мощни за лечение на ГЕРБ с постпрандиален рефлукс, въпреки че са ефективни при гастродуоденални язви.

Инхибитори на протонната помпа

Заедно с увеличаване разпространението на ГЕРБ, от 1980 до 1990 г. са разработени инхибитори на протонната помпа (инхибитори на водородо-калиевата аденозинтрифосфатаза, Н+–К+–АТФ-аза, ИПП) за по-мощно и продължително потискане на киселинната продукция през деня. Днес те са първа линия терапия на киселинно свързаните заболявания и са едни от най-често изписваните лекарства в целия свят.

Прилагат се за контрол на различни гастроинтестинални нарушения, включващи симптомна пептична язвена болест, ГЕРБ и неязвена диспепсия, както и за превенция на гастроинтестинално кървене при пациенти, приемащи НСПВС и антитромботична терапия. В тази група са включени следните представители: омепразол, езомепразол, ланзопразол, дексланзопразол, рабепразол, пантопразол. Обикновено се прилагат през устата под формата на таблетки, капсули или суспензия за перорална употреба. Някои от тях имат и форми за парентерално приложение, най-често интравенозно. Едновременното приложение с някои антибиотични средства ефективно повлиява бактерията Helicobacter pylori, която се смята за един от основните рискови фактори за развитие на язвена болест. Най-често се прилагат следните комбинации: ИПП + амоксицилин + кларитромицин; ИПП + амоксицилин + метронидазол/тинидазол; ИПП + амоксицилин + тетрациклин; ИПП + амоксицилин + левофлоксацин; комбинации с бисмутови соли и други схеми, вкл. последователна (секвенциална), едновременна (конкомитантна) или хибридна терапия.

Широката употреба на ИПП показва, че те са с обнадеждаващ профил на безопасност и се считат за клинично полезни. Всички медикаменти имат терапевтични и нежелани ефекти, включително и ИПП. Редица изследвания през последното десетилетие относно дългосрочната употреба отбелязват възникващи опасения за потенциалните рискове, свързани с повишен риск от развитие на рак на стомаха, инфаркт, фрактура на бедрената шийка, развитие на чревни инфекции, намаляване броя на сперматозоидите при мъже и др.

Тъй като химичната структура на наличните ИПП е сходна, нежеланите ефекти също са сходни и могат да се разделят на два типа – свързани и несвързани с киселинното инхибиране (Табл. 1, Фиг. 2).

Таблица 1: Нежелани събития при пациенти, лекувани с инхибитори на протонната помпа

Нежелани събития, несвързани с киселинната инхибиция

Нежелани събития, свързани с киселинната инхибиция

Алергична реакция към лекарствените химикали

Пневмония

Колагенов колит

Гастроинтестинална инфекция

Остър интерстициален нефрит

Стомашен карциноиден тумор

Хронична бъбречна болест

Хипертрофия на стомашната фундусна мукоза

Лекарствени взаимодействия

Промени в чревния микробиом

Деменция

Тънкочревен бактериален свръхрастеж

Исхемични мозъчни заболявания

Костни фрактури

Исхемична болест на сърцето

Железен дефицит

 

Витамин В12 дефицит

 

Хипомагнезиемия

 

Полипи на стомашните фундусни жлези

 

Рак на стомаха

 

Рак на дебелото черво

 

Спонтанен бактериален перитонит

 

Чернодробна енцефалопатия

 

Лекарствени взаимодействия

     

Фигура 2: Инхибитори на протонната помпа – рискове и усложнения
(Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, vol. 14, 2017, pр 697–710)

Повечето резултати са докладвани от ретроспективни и наблюдателни проучвания. Асоциациите на ИПП с тежки нежелани събития не се основават на достатъчно доказателства поради объркващи фактори и липса на правдоподобни механизми. Поради това причинно-следствената връзка остава недоказана в повечето асоциации и са необходими допълнителни проучвания. Осъзнаването на свързаните с ИПП рискове не трябва да води до тревожност при пациентите, а по-скоро трябва да подтикне лекаря да обмисли подходящото дозиране и продължителността на ИПП терапията. Уместно е разработване на стратегии за дългосрочен мониторинг при избрани групи пациенти поради техните индивидуални коморбидности и рис­кови фактори.

Ключови моменти при употребата на ИПП:

ИПП индуцират структурни и функционални промени в стомашната лигавица, свързани с мощното потискане на стомашната киселинност, които се обострят по време на Helicobacter pylori инфекцията. ИПП сами по себе си е малко вероятно да са свързани със стомашни и гастроинтестинални злокачествени заболявания.

Списъкът на нежеланите събития, свързани с прием на ИПП, се увеличава. Малко от тези асоциации са правдоподобни или е доказано да имат причинно-следствена връзка.

Рискът от бактериални чревни инфекции с Clostridium difficile, Salmonella и Campylobacter е повишен при пациенти на ИПП терапия – този риск е нисък до умерен.

Употребата на ИПП рядко може да причини остро бъбречно увреждане и други болестни състояния, свързани с идиосинкратични ефекти.

Дългосрочният прием на ИПП се намесва в хомеостазата на магнезий и калций при малки подгрупи пациенти с хронично бъбречно заболяване, провеждащи диуретична терапия. Честотата на костни фрактури, дължащи се на ИПП при по-възрастни пациенти, е ниска.

Дебатът дали ИПП увеличават рис­ка от коронарни събития при пациенти на лечение с клопидогрел изглежда е решен. FDA препоръчва да се избягва омепразол при пациенти, приемащи клопидогрел.

Простагландини

Простагландините (по-специално мизопростол) потискат киселата секреция чрез намаляване генерирането на цикличен АМФ и засилват лигавичната защита. Използват се предимно за намаляване на риска от кортикостероид и НСПВС-индуцирано мукозно увреждане.

Страничните ефекти (коремни спазми, диария) ограничават употребата.

Сукралфат и бисмутови соли

Сукралфат е сукрозо-алуминиев комплекс, който дисоциира в киселия стомашен сок и образува физическа бариера върху възпалената зона, предпазвайки я от киселина, пепсин и жлъчни соли. Също така инхибира взаимодействието пепсин-субстрат, стимулира мукозната простагландинова продукция и свързва жлъчните соли, поради което е подходящ и при билиарен рефлукс. Няма ефект върху отделянето на киселина или гастриновата секреция. Има трофичен ефект върху разязвената мукоза вероятно чрез свързване на растежни фактори и концентрирайки ги в мястото на язвата. Солите на бисмута притежават сходни ефекти. Освен това имат и директен бактерициден ефект спрямо Helicobacter pylori.

Алгинати

Алгинатите, производни на алгинована киселина, са лекарства, които действат чрез алтернативен механизъм. Лекуват ГЕРБ чрез уникален механизъм, като създават механична бариера, която измества постпрандиалния киселинен джоб. При наличие на стомашна киселина, те се утаяват в гел и образуват протективен слой, който се локализира в киселинния джоб в проксималния стомах над храната. Осигурявайки пречка на киселинното въздействие върху дисталния езофаг, алгинатите могат да бъдат по-добри от други мерки или особено полезни като допълнителна опция за пациенти с ГЕРБ, които не реагират на антисекреторна терапия. Медикаментите с алгинати обикновено съдържат и антиациди, които неутрализират излишната стомашна киселинност и намаляват болката, киселините и дискомфорта.

Прокинетици

Прокинетиците имат значение за подобряване на перисталтиката в антеградна посока, намалявайки възможността за регургитации.

Урзодезоксихолева киселина

Ursodeoxycholic acid е перорално достъпна жлъчна киселина, която е ефективна при лечението на първична билиарна цироза, други форми на холестаза и при избрани пациенти с жлъчнокаменна болест. Измества по-токсичните жлъчни киселини в пула на жлъчните киселини. В случаите на билиарен (алкален рефлукс) може да намали вредните ефекти на дуоденалния рефлукс върху хранопровода, модифицирайки състава и стимулирайки жлъчния поток и намалявайки придвижването на жлъчка към стомаха, но досега няма клинични проучвания, които показват ефикасността на този агент в клинични условия.


Заключение

Стомашните киселини не са животозастрашаващ проблем, но влошават качеството на живот на пациента с неприятното усещане за кисел вкус, пареща болка зад гръдната кост, гадене, подуване на корема. При поява на подобни оплаквания самолечението може да забави поставянето на точната диагноза, което да доведе до сериозни усложнения. Поради това е необходима своевременна консултация с лекар.

Днес фармацевтичната индустрия предлага широка гама от средства за бързо облекчаване на симптомите и надеждно и безопасно лечение на киселинно свързаните заболявания.
 
  
 
 

 
книгопис:
1.    Amir I, Konikoff FM, Oppenheim M, Gophna U, Half EE. Gastric microbiota is altered in oesophagitis and Barrett's oesophagus and further modified by proton pump inhibitors. Environ Microbol. 2013; 16: 2905–2914.
2.    Brusselaers N, Wahlin K, Engstrand L, Lagergren J. Maintenance therapy with proton pump inhibitors and risk of gastric cancer: a nationwide population-based cohort study in Sweden. BMJ Open. 2017;7:e017739. doi: 10.1136/bmjopen-2017-017739.
3.    Cheung KS, Chan EW, Wong AYS, Chen L, Wong ICK, Leung WK. Long-term proton pump inhibitors and risk of gastric cancer development after treatment for Helicobacter pylori: a population-based study. Gut. 2018;67:28–35. doi: 10.1136/gutjnl-2017-314605.
4.    Cheungpasitporn, W., Thongprayoon, C., Kittanamongkolchai, W. et al. Proton pump inhibitors linked to hypomagnesemia: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Ren Fail. 2015; 37: 1237–1241.
5.    Dam G, Vilstrup H, Watson H, Jepsen P. Proton pump inhibitors as a risk factor for hepatic encephalopathy and spontaneous bacterial peritonitis in patients with cirrhosis with ascites. Hepatology. 2016;64:1265–1272. doi: 10.1002/hep.28737.
6.    Faleck DM, Salmasian H, Furuya EY, Larson EL, Abrams JA, Freedberg DE. Proton Pump Inhibitors Do Not Increase Risk for Clostridium difficile Infection in the Intensive Care Unit. Am J Gastroenterol. 2016;111:1641–1648. doi: 10.1038/ajg.2016.343.
7.    Freedberg DE, Kim LS, Yang YX. The risks and benefits of long-term use of proton pump inhibitors: expert review and best practice advice from the American Gastroenterological Association. Gastroenterology. 2017;152:706–715. doi: 10.1053/j.gastro.2017.01.031.
8.    Freedberg, D.E., Toussaint, N.C., Chen, S.P. et al. Proton pump inhibitors alter specific taxa in the human gastrointestinal microbiome: a crossover trial. Gastroenterology. 2015; 149: 883–885.e9.
9.    Gastrointestinal Physoilogy. Section IV. In: Ganong’s Review of Medical Physioligy. 25th Ed. Ed. K. Barrett, S. Barman, S. Boitano, H. Brooks, 2016, Mc Graw-Hill Education, 452-515.
10.    Gray SL, Walker RL, Dublin S, et al. Proton pump inhibitor use and dementia risk: prospective population-based study. J Am Geriatr Soc. 2017;66:247–253. doi: 10.1111/jgs.15073.
11.    Jackson MA, Goodrich JK, Maxan ME, et al. Proton pump inhibitors alter the composition of the gut microbiota. Gut. 2016;65:749–756. doi: 10.1136/gutjnl-2015-310861.
12.    Kinoshita Y.,Ishimura N., Ishihara S. Advantages and Disadvantages of Long-term Proton Pump Inhibitor Use. J Neurogastroenterol and Motility,2018;24(2):182-196. https://doi.org/10.5056/jnm18001.
13.    Klatte, D.C.F., Gasparini, A., Xu, H. et al. Association between proton pump inhibitor use and risk of progression of chronic kidney disease. Gastroenterology. 2017; 153: 702–710.
14.    Malfertheiner P., Kadulski A., Venerito M. Proton-pump inhibitors: understanding the complications and risks. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, 2017, vol. 14, pp. 697–710.
15.    Melloni C, Washam JB, Jones WS, et al. Conflicting results between randomized trials and observational studies on the impact of proton pump inhibitors on cardiovascular events when coadministered with dual antiplatelet therapy: systematic review. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2015;8:47–55. doi: 10.1161/CIRCOUTCOMES.114.001177.
16.    Nehra A., Alexander A., Loftus C. Proton Pump Inhibitors: Review of Emerging Concerns. Mayo Clin Proc. Feb 2018;93(2):240-246. https://doi.org/10.1016/j.mayocp.2017.10.022.
17.    Taipale H, Tolppanen AM, Tiihonen M, Tanskanen A, Tiihonen J, Hartikainen S. No association between proton pump inhibitor use and risk of Alzheimer's disease. Am J Gastroenterol. 2017 Dec;112(12):1802-1808. doi: 10.1038/ajg.2017.196. Epub 2017 Jul 11. https://doi.org/10.1038/ajg.2017.196.
18.    Tsai CF, Chen MH, Wang YP, et al. Proton pump inhibitors increase risk for hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis in a population study. Gastroenterology. 2017;152:134–141. doi: 10.1053/j.gastro.2016.09.007.
19.    William JH, Danziger J. Proton-pump inhibitor-induced hypomagnesemia: current research and proposed mechanisms. World J Nephrol. 2016;5:152–157. doi: 10.5527/wjn.v5.i2.152.
20.    Xie, Y., Bowe, B., Li, T., Xian, H., Yan, Y., and Al-Aly, Z. Risk of death among users of proton pump inhibitors: a longitudinal observational cohort study of United States veterans. BMJ Open. 2017; 7: e015735.
21.    Yu T, Tang Y, Jiang L, Zheng Y, Xiong W, Lin L. Proton pump inhibitor therapy and its association with spontaneous bacterial peritonitis incidence and mortality: a meta-analysis. Dig Liver Dis. 2016;48:353–359. doi: 10.1016/j.dld.2015.12.009.
22.    Zhu P, Gao Z, Tang XF, et al. Impact of proton-pump inhibitors on the pharmacodynamic effect and clinical outcomes in patients receiving dual antiplatelet therapy after percutaneous coronary intervention: a propensity score analysis. Chin Med J. 2017;130:2899–2905. doi: 10.4103/0366-6999.220304.