Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 2 2019

Имунна тромбоцитопения. Когато ниският тромбоцитен брой не означава катастрофа

виж като PDF
Текст A
Ат. Банчев, Д. Стоянова, Д. Константинов
Клиника по детска клинична хематология и онкология, УМБАЛ „Царица Йоанна – ИСУЛ“, гр. София


Имунната тромбоцитопения (ИТП) (Immune ThrombocytoPenia – ITP) представлява автоимунно хематологично заболяване, засягащо тромбоцитите. Дължи се на свръхпродукция на антитела, насочени срещу тромбоцитните антигени, водещи до унищожаване на тромбоцитите и потискане на мегакариоцитопоезата в костния мозък. В детска възраст ИТП обикновено се проявява като остро състояние, което по природа е самоограничаващо се. При проявява на хроничен ход, изисква индивидуализиран подход за мониториране и поддържане на тромбоцитния брой в безопасно ниво, гарантиращо превенция на сериозните кръвоизливни епизоди.

  
Терминология и епидемиология

През 1753 г. немският лекар Paul Gottlieb Werlhof описва състояние, проявяващо се с нисък тромбоцитен брой и кожна пурпура[1], което дълги години бива обозначавано като Пурпура на Верлхоф[2]. В последствие осъвремененото наименование на нозологичната единица бива трансформирано от Идиопатична тромбоцитопенична пурпура (ИТП) в Имунна тромбоцитопения (запазвайки съкращението „ITP“ от Idiopathic Thrombocytopenic Purpura в Immune Thrombocytopenia), тъй като мнозинството от засегнатите пациенти не проявяват симптоми на пурпура и същевременно състоянието се дължи на имунномедиирана (автоимунна) реакция, вместо на идиопатичен процес[3].

ИТП засяга пациенти от всички възрасти и полове, заболеваемостта се изчислява на 3.3/100 000 възрастни на година и между 1.9 и 6.4/100 000 деца на година[4]. Понастоящем се наблюдава тенденция за нарастване на заболеваемостта от ИТП, причинена отчасти поради все по-широкото разпространение на автоматичното тромбоцитно броене в рамките на рутинно изследване на показателите на пълна кръвна картина[5]. При около 20% от възрастните пациенти с ИТП биват диагностицирани и други автоимунни заболявания (СЛЕ, атоимунни тиреоидити) или хронични инфекции[5].


Патогенеза

Неизяснена остава причината за автосенсибилизацията на имунната система на индивида и продукцията на антитела (АТ), насочени към антигените на тромбоцитите. У здравия индивид тромбопоетинът представлява основен регулатор на тромбопоезата[6]. Ендогенният тромбопоетин се свързва с рецепторите на мегакариоцитите в костния мозък (КМ), стимулирайки ги да произвеждат кръвни плочици. При физиологични условия тромбоцитите се разграждат в слезката. Темпът на производството на тромбоцити е пропорционален на ендогенното ниво на тромбопоетин. При ИТП съществува функционален дефицит на тромбопоетин, допринасящ за развитието на тромбоцитопения[7].

Въпреки че първоначално генезата на ИТП е смятана изцяло за антитяло медиирана, понастоящем нарастват доказателствата, говорещи за наличие на допълнителни патофизиологични механизми, като Т-клетъчно медиирана тромбоцитна деструкция и субоптимална продукция на тромбоцити от КМ[8]. Установено е, че антителата, насочени към тромбоцитите, се свързват и с мегакариоцитите и така предотвратят зреенето и продукцията на нови тромбоцити. При деца ИТП може да бъде отключена в рамките на комплексен имунен отговор при вирусна инфекция (Варицела, Рубеола, Морбили, Паротит и др.) или ваксинации с живи/атенюирани ваксини[9]. Част от пациентите с ИТП развиват допълнителни антитела към други органи и тъкани, като най-често те са насочени към щитовидната жлеза[10] – около 40% от пациентите с ИТП демонстрират наличие на ТАТ и МАТ-Ат, а близо 25% от тях развиват субклиничен или явен хипер/хипотиреоидизъм[2].


Форми на ИТП

При диагностициране на изолирана тромбоцитопения (тромбоцитен брой <100х109L) без подлежащи други причини или заболявания[3] диагнозата на ИТП се смята за установена. Номенклатурата от 2009 г. определя следните форми на имунна тромбоцитопения (Tабл. 1). От момента на диагностициране на ИТП до 3 месеца от откриването, болестта е обозначавана като „ново диагностицирана“ форма. В случай че понижението на тромбоцитния брой се задържа три месеца след поставяне на диагнозата, но стойностите на кръвните плочици достигнат брой над 100х109L в рамките на 12 месеца след поставяне на диагнозата, ИТП се обозначава като „персистираща“. Когато пониженият тромбоцитен брой персистира за период повече от 12 месеца, състоянието се приема за ИТП „хронична форма“[3].

Таблица 1:

Форма на ИТП

Дефиниция

Новодиагностицирана

В рамките на 3 месеца от диагнозата

Персистираща

Между 3-12 месеца от диагнозата

Хронична

Повече от 12 месеца от диагнозата

    


Клинични изяви и ход на заболяването

В детска възраст ИПТ дебютира внезапно с кожен хеморагичен синдром (петехии, ехкимози и суфузии) при иначе клинично здраво дете. При около 2/3 от пациентите анамнезата разкрива предхождаща вирусна инфекция, най-често с ангажиране на дихателните пътища. Интервалът между прекараната инфекция и дебюта на хеморагичния синдром може да варира от няколко дни до седмици, с най-чест интервал от около 14 дни[11] . Рядко при част от децата (3 случая на 100.000 дози) ИТП настъпва след приложение на ваксината срещу Морбили, Паротит и Рубеола (MMR)[12].

Шейсет процента от децата с ИТП проявяват единствено кожни хеморагии („суха пурпура“) (Фиг. 1). Лигавичните хеморагии („влажна пурпура“) се реги­стрират в до 40% от педиатричните пациенти, изразявайки се в епистаксис, букално и гингивално кървене и много по-рядко хематурия, менорагия и кървене от ГИТ. С изключение на описаните хеморагични прояви пациентите съобщават за добро общо състояние, без поява на симптоми като фебрилитет, загуба на тегло, ставни или костни болки. Физикалният преглед не открива лимфаденопатия, както и хепато­спленомегалия.

Фигура 1: Кожен хеморагичен синдром при ИТП. (Архив на авт. колектив)

 

Наличието им налага разширяване на диференциално-диагностичния план. Необходимо е да се вземе под внимание, че лекостепенна шийна лимфаденопатия често се открива при малки деца, а лекостепенно уголемена слезка също би могла да е налична при 5 до 10% от децата с ИТП[13]. Тежките кръвоизливи, изискващи хоспитализация или хемотрансфузии представляват рядък феномен при едва 3% от децата с ИТП[14]. Животозастрашаващото усложнение (интракраниален хематом) е изключително рядка проява на болестта с честота едва 0.1 до 0.8%[15].

Съществува добра корелация между тромбоцитния брой и хеморагичните прояви, които рядко се откриват при тромбоцити над 20х109/L. В повечето случаи дебютният тромбоцитен брой е под 30х109/L, тъй като пациентите без хеморагични изяви най-вероятно остават недиагностицирани.


Необходим минимум параклинични изследвания

ПКК демонстрира изолирана тромбоцитопения. При типичните педиатрични случаи изследването на пълна кръвна картина успоредно с морфологично изследване (диференциално броене) се числят към единствените необходими тестове за поставяне на диагнозата[16]. Костно-мозъчната пункция (КМП) не се препоръчва като рутинно изследване при деца с типична клинична картина на ИТП. Според изискванията на Американската хематологична асоциация (ASH) към индикации за провеждане на КМП спадат единствено липсата на отговор към провеждано лечение за ИТП, атипични симптоми при дебюта, които се асоциират със злокачествено заболяване или КМ-недостатъчност, както и поява на симптоми в курса на болестта, които не са типични за ИТП и налагат диференциално-диагностично уточняване[17].


Прогноза

Децата с ИТП демонстрират отлични възможности за възстановяване от състоянието със или без лечение.

Обикновено кръвоизливните симптоми отшумяват в рамките на дни до седмици, а тромбоцитният брой достига нормални стойности в рамките на седмици до месеци. В общия случай 70-80% от децата, диагностицирани с ИТП, достигат пълна ремисия в рамките на няколко месеца[18].


„Наблюдение и изчакване“

Интересно е, че в 87% от случаите ремисия бива постигната в рамките на 6 месеца от дебюта, без приложение на лекарствено лечение[19] при постоянно проследяване на пациентите. Подобен подход на „наблюдение и изчакване“ се смята за оправдан, тъй като мнозинството педиатрични случаи демонстрират доброкачествен и „самолимитиращ“ се ход[18]. Тромбоцитен брой над 30х109/L се смята за достатъчен за осигуряване на ефективна хемостаза в рамките на домашно проследяване на пациента[16]. В периода на отчитане на нисък тромбоцитен брой (<30х109/L) се препоръчват превантивни мерки, като въздържане от прием на НСПВС (потискащи тромбоцитната функция), избягване участието в контактни спортове, носене на защитни шлемове[18]. ASH препоръчва прилагането на стратегията „наблюдение и изкачване“ при всички деца, при които не се откриват кръвоизливни симптоми или хеморагиите се ограничават само до кожата[20].


Медикаментозна терапия

В случаите на поява на хеморагии от лигавични мембрани, както и при травми и оперативни интервенции терапията за повишаване на тромбоцитния брой се смята за показана. Медикаментите на първи избор при деца с новодиагностицирана ИТП включват глюкокортикостероиди и приложение на интравенозни имуноглобулини (IVIG). И при двата терапевтични подхода повишаване на тромбоцитния брой се очаква в рамките на дни от началото на лечението[21]. Трансфузията на тромбоцитна маса е противопоказана освен в редки случаи на животозастрашаващи кръвоизливи или спешни хирургични намеси[11]. Терапевтичните стратегии от втора линия (при хронична ИТП, кортикорезистентна ИТП) включват дългосрочно приложение на IVIG, приложение на моноклонални антитела (Rituximab), спленектомия, приложение на тромбопоетинови агонисти и други, всяка от които се асоциира с разнообразни дългосрочни странични ефекти[22]. Лечението на деца с хронична ИТП представлява предизвикателство пред екипа лекар–пациент–семейство.


Заключение

ИТП в детска възраст се характеризира с доброкачествен ход и липса на тежки кръвоизливни епизоди. Ниският тромбоцитен брой при дебюта на болестта, съчетан с хеморагични прояви, може да е алармиращо, но не и животозастрашаващо състояние. Мнозинството пациенти без кръвоизливни симптоми или изолиран кожен хеморагичен синдром изискват единствено активно наблюдение при въздържане от лечение. За останалите пациенти на разположение са медикаменти, гарантиращи своевременно повишаване на тромбоциния брой.

Терапевтично предизвикателство представляват пациентите с хронична форма на болестта.

 

  
   
  
книгопис:
1.    Константинов Д. Имунна тромбоцитопения при деца – какво знаем за нея днес? Health.bg. 2014;(5):30–2.
2.    Nakhoul IN, Kozuch P, Varma M. Management of adult idiopathic thrombocytopenic purpura. Clin Adv Hematol Oncol. 2006 Feb;4(2):136–44, 153.
3.    Rodeghiero F, Stasi R, Gernsheimer T, Michel M, Provan D, Arnold DM, et al. Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an international working group. Blood. 2009 Mar 12;113(11):2386–93.
4.    Terrell DR, Beebe LA, Vesely SK, Neas BR, Segal JB, George JN. The incidence of immune thrombocytopenic purpura in children and adults: A critical review of published reports. Am J Hematol. 2010 Mar;85(3):NA-NA.
5.    Cines DB, Bussel JB, Liebman HA, Luning Prak ET. The ITP syndrome: pathogenic and clinical diversity. Blood. 2009 Jun 25;113(26):6511–21.
6.    Kaushansky K. Thrombopoietin. Wood AJJ, editor. N Engl J Med. 1998 Sep 10;339(11):746–54.
7.    Kuter DJ, Gernsheimer TB. Thrombopoietin and Platelet Production in Chronic Immune Thrombocytopenia. Hematol Oncol Clin North Am. 2009 Dec;23(6):1193–211.
8.    McMillan R, Wang L, Tomer A, Nichol J, Pistillo J. Suppression of in vitro megakaryocyte production by antiplatelet autoantibodies from adult patients with chronic ITP. Blood. 2003 Oct 23;103(4):1364–9.
9.    Kühne T, Buchanan GR, Zimmerman S, Michaels LA, Kohan R, Berchtold W, et al. A prospective comparative study of 2540 infants and children with newly diagnosed idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP) from the Intercontinental Childhood ITP Study Group. J Pediatr. 2003 Nov;143(5):605–8.
10.    Cines DB, Liebman HA. The Immune Thrombocytopenia Syndrome: A Disorder of Diverse Pathogenesis and Clinical Presentation. Hematol Oncol Clin North Am. 2009 Dec;23(6):1155–61.
11.    Jelena R. Immune thrombocytopenia in children. Am J Pediatr Hematol Oncol [Internet]. 2015;3(2):213–9.
12.    Mantadakis E, Farmaki E, Buchanan GR. Thrombocytopenic Purpura after Measles-Mumps-Rubella Vaccination: A Systematic Review of the Literature and Guidance for Management. J Pediatr. 2010 Apr;156(4):623–8.
13.    Blanchette V, Bolton-Maggs P. Childhood Immune Thrombocytopenic Purpura: Diagnosis and Management. Hematol Oncol Clin North Am. 2010 Feb;24(1):249–73.
14.    Neunert CE, Buchanan GR, Imbach P, Bolton-Maggs PHB, Bennett CM, Neufeld EJ, et al. Severe hemorrhage in children with newly diagnosed immune thrombocytopenic purpura. Blood. 2008 Nov 15;112(10):4003–8.
15.    Psaila B, Petrovic A, Page LK, Menell J, Schonholz M, Bussel JB. Intracranial hemorrhage (ICH) in children with immune thrombocytopenia (ITP): study of 40 cases. Blood. 2009 Nov 26;114(23):4777–83.
16.    Labarque V, Van Geet C. Clinical practice: immune thrombocytopenia in paediatrics. Eur J Pediatr. 2014 Feb 5;173(2):163–72.
17.    Neunert C, Lim W, Crowther M, Cohen A, Solberg L, Crowther MA, et al. The American Society of Hematology 2011 evidence-based practice guideline for immune thrombocytopenia. Blood. 2011 Apr 21;117(16):4190–207.
18.    Kühne T, Imbach P. Management of children and adolescents with primary immune thrombocytopenia: controversies and solutions. Vox Sang. 2013 Jan ;104(1):55–66.
19.    Dickerhoff R, von Ruecker A. The clinical course of immune thrombocytopenic purpura in children who did not receive intravenous immunoglobulins or sustained prednisone treatment. J Pediatr. 2000 Nov;137(5):629–32.
20.    Neunert CE, Buchanan GR, Imbach P, Bolton-Maggs PHB, Bennett CM, Neufeld E, et al. Bleeding manifestations and management of children with persistent and chronic immune thrombocytopenia: data from the Intercontinental Cooperative ITP Study Group (ICIS). Blood. 2013 May 30;121(22):4457–62.
21.    Segel GB, Feig SA. Controversies in the diagnosis and management of childhood acute immune thrombocytopenic purpura. Pediatr Blood Cancer. 2009 Sep;53(3):318–24.
22.    Neunert CE, Cooper N. Evidence-based management of immune thrombocytopenia: ASH guideline update. Hematol Am Soc Hematol Educ Progr. 2018;2018(1):568–75.