Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 2 2019

За или против Хормонозаместителната терапия в менопаузалния преход

виж като PDF
Текст A
проф. д-р Мария Малинова
МУ-Пловдив, ФОЗ, Катедра „Акушерски грижи”


В този обзор се разглеждат благоприятните и странични ефекти на хормонозаместителната терапия (ХЗТ). Те се разглеждат в светлината на новите изводи от 16-годишното наблюдение на пациентките участвали в WHI.

Проучването показва повишен риск от развитие на рак на гърдата, ССЗ и венозентромбоемболизъм (ВТЕ). Реанализ на данните в годините посочва, че започването на ХЗТ около менопаузата има много благоприятни здравни ефекти върху жената. Тя предотвратява развитието на сериозни заболявания като сърдечно-съдови инциденти, фрактури в резултат на остеопороза, диабет тип 2, забавя развитието на артроза, деменция и болестта на Алцхаймер.

Финансовите анализи показват, че в резултат на системна употреба на хормонозаместителна терапия се намаляват разходите в здравеопазването.

Няколко десетилетия се спори относно безопасността на хормонално-заместителната терапия (ХЗТ). До 2000 г. повечето проучвания показват множество предимства, включително намаление на коронарната артериална болест (КАБ) и смъртността от сърдечно-съдови заболявания (ССЗ). Едно знаково проучване през 2002 г. става вододел между подкрепа и пълно отричане на ползата от прилагането на ХЗТ върху женското здраве в годините на менопаузалния преход. През 2002 г. в сп. JAMA се публикуват данни за прекратяване на част от проучването WHI, включващо жени, приемащи конюгирани естрогени и прогестини[1]. Причината е, че вредите надвишават ползите.

Women’s Health Initiative (WHI) е многомащабно рандомизирано проучване за прилагане на ХЗТ като профилактика на хронични заболявания при постменопаузални жени (ПМЖ). Обхванати са 28 000 жени, включени и разпределени в групи още през 1991 г. Подобно проучване във Великобритания Million Women Study посветено на ползи/риск от прилагане на ХЗТ започва през 1996 г.[2] Двете проучвания показват повишен риск от развитие на карцином на гърдата (КГ) и овариален карцином (ОК) при жени, приемащи ХЗТ. Хиляди жени спират приема на ХЗТ. Хиляди повече се притесняват дали изобщо да започнат приема . Алармиращо е съобщението до медиите и разпро­странено за публиката, че има многократно повишение на риска от усложнения, свързани с ХЗТ. Граничният статистически значим относителен риск от КГ[1,24] се представя пред обществото като 24 пъти завишен риск, докато абсолютният брой от увеличения риск, така и никога не се съобщава. Изненадващо, водещите изследователи на тези спонсорирани от NIH-проучвания не са информирани за тези анализи на данните до появяването им в медиите. Директорът на NIH Елияс A. Зерхуни информира медиите, че тази терапия няма благоприятен ефект върху коронарните артерии, не предпазва от коронарна артериална болест (КАБ) и тези данни се отнасят за всички жени и за всички видове ХТ!?

Резултатът не закъснява и прилагането на ХЗТ в САЩ и в света рязко спада[1,2].

По същото време в МУ-Пловдив върви проучване за модифициране на сърдечно-съдовия риск при пременопаузални жени, приемащи комбинирана ХЗТ. Авторът Кичуков отчита след едногодишен прием на ХЗТ значимо нарастване на

HDL в групата с ХЗТ в сравнение с контролната група (P<0.05). Нивата на LDL са със значително по-малък относителен дял при жени с висок риск в групата с ХЗТ – 35.85±6.59% спрямо 55.81±7.57% в контролната група[3].

Последвалите анализи на здравните рискове при жените, участвали в WHI, не са така категорични като първите публикации. Оказва се, че повишаването на риска от развитие на карцином на гърдата (КГ) при CEE плюс MPA няма статистическа значимост[4,5]. Преждевременната менопауза, в резултат на лъчелечение, химиотерапия или хирургична интервенция, повишава значително риска от КАБ в сравнение с жени с естествена менопауза.

Продължаващо в годините след WHI наблюдение на жените, показва, че времето на започване на ХЗТ влияе на коронарния риск, както и на общия баланс полза-риск.

Eстрогените оказват своя благоприятен ефект върху сърцето, ако приемът започне рано около менопаузата, когато артериите на жената са относително здрави[7,8].


Вегетативни менопаузални симптоми (ВМС) и сърдечно-съдов риск

ВМС са свързани с повишена активност на симпатиковата нервна система, а тя, от своя страна, е свързана с метаболитния синдром (МС), който е рисков фактор за ССЗ[8]. Жените с ВМС (горещи вълни и нощно изпотяване) и други симптоми (като депресия, безпокойство и паник атаки) имат неблагоприятен сърдечно-съдов рисков профил в сравнение с жени без ВМС[9]. Вазомоторните симптоми са позитивно свързани със систолното и диастолното кръвно налягане, тоталния холестерол и BMI. Относителният риск за развитие на коронарна артерална болест (КАБ), инсулт и ССЗ при жени с ВМС е 1.34 [1.13–1.58], 1.30 [0.99–1.70], 1.48 [1.21–1.80] съответно, в сравнение с жени без ВМС.

Менопаузалните жени с вегетативни оплаквания имат повече рискови фактори за ССЗ, като високо кръвно налягане и високи нива на холестерола. Oт друга страна, разстройства в менталното здраве, вкючително депресия, неспокойствие и паник атаки са известни рискови фактори за ССЗ. Краткият сън, показателен за лошо физическо и ментално здраве, също се асоциира със ССЗ. Tака различните рискови фактори могат да работят заедно, особено при наличие на повишен BMI. Нещо повече, депресията и неспокойствието могат да доведат до автономна активация, водеща до повишаване на кръвното налягане и сърдечната честота и намалена ендотелната функция или чрез повлияване на коагулацията, с повишаване на тромбоцитната активност и вискозитета на плазмата. Активирането на симпатиковата нервна система, последваща паник атаките може също да медиира повишен сърдечно-съдов риск[10].


Горещи вълни и дебелина на интима медия при жени на средна възраст

Meнопаузалните горещи вълни (г.в.) са свързани с наличие на по-голяма дебелина на интима медия при жени на средна възраст. Данните са от Доплерова сонография на каротидна артерия. Това доказва че г.в. са свързани с по-честа субклинична атеросклероза. Сред по-младите жени на средна възраст, по-честите горещи вълни са свързани с по-лоша ендотелна функция и информират за наличие на съдов проблем[11].


Менопаузата като специфичен рисков фактор

Сърдечно-съдови заболявания в постменопаузата. ХЗТ – съотношение риск/благоприятен ефект?

През 2006 г. се публикуват нови резултати от продължаващото наблюдение над жените, участващи в проучването WHI, доказващи че CEE имат предпазващ ефект върху здравето при по-млади жени (между 50-59 год.), но значително повишават риска от влошаване на хронични заболявания при по-възрастни жени (на възраст ≥60 год.). През 2007 г. поредно съобщение от WHI посочва, че смъртността при жените между 50-59 год. или тези с <10 год. от началото на менопаузата намалява значително с 30%, когато приемат самостоятелно CEE или CEE плюс MPA[7].


Метаболитни промени в менопаузата

Механизми на свързаното с менопаузата затлъстяване

Менопаузалният преход се характеризира с преразпределяне на мастните депа. Натрупва се предимно абдоминална и интра-абдоминална тлъстина. Развива се т.нар. “менопаузален метаболитен синдром” с характерната липидна триада, инсулинова резистентност и други фактори:

  • Липидна триада

Hypertriglyceridemia

LDL Cholesterol

HDL Cholesterol

  • Нарушения в инсулина

Инсулинова резистентност

Елиминация на инсулина

Инсулинова секреция

  • Хиперинсулинемия

    ХЗТ забавя началото на ЗД и подобрява инсулиновата резистентност.
  • Други фактори

Eндотелна дисфункция

Висцерална тлъстина

Пикочна киселина

  • SHBG
  • RR
  • PAI-1


Сърдечно-съдовите заболявания – "Убиец №1" в света

Основни прояви на ССЗ са коронарна артериална болест (КАБ) и инсулт. Водещата причина за смърт в САЩ са сърдечно-съдовите заболявания. В Европа тези заболявания причиняват 47% от смъртността (52% при жените и 42% при мъжете). У нас процентът е още по-висок – над 60% от всички смъртни случаи се дължат на ССЗ. В България, за разлика от повечето европейски държави, инсултът превъзхожда по честота и смъртност миокардния инфаркт.


Менопаузата като специфичен рисков фактор

Сърдечно-съдови заболявания в постменопаузата

Сърдечно-съдовият риск нараства рязко след менопаузата поради нарастване на инсулиновата резистентност и свързаните с това атерогенни промени в коронарните артерии. Развитието на МС, водещ до метаболитни и хемодинамични промени, е тясно свързан с патогенезата и прогресирането на ССЗ. Много проучвания правят изводи, че по отношение на ССЗ жените са недостатъчно диагностицирани, недостатъчно лекувани и недостатъчно наблюдавани, с по-чести рецидиви с фатален изход. У нас, както вече посочих, смъртността от CСЗ при жените е по-висока (55%), отколкото при мъжете (43%). Най-често ССЗ се възприемат като „болести при мъжете” от обществото и медицинските специалисти. Симптомите, изявата и изходът от ССЗ при жените са различни от тези при мъжете. Жени със ССЗ по-често от мъжете умират или страдат от рецидиви или сърдечна недостатъчност[8,9].


Хистеректомия и риск от ССЗ

Коронарна сърдечна болест и инсулт

Акушер-гинеколозите също допринасят за повишаване заболеваемостта и смъртността при жените. Хистеректомията при жени под 50-годишна възраст е свързана със значително по-висок риск от ССЗ по време на проследяването след хирургичната интервенция. В проучването The Multi-ethnic Study of Atherosclerosis жените с ранна менопауза имат по-тежка КАБ и риск от инсулт, като относителният риск (ОР) е 2.08 за КАБ и 2.19 за инсулт. Ранната менопауза води до КАБ и инсулт, независимо от традиционните сърдечно-съдови рискове. Проспективното проучване Nurses Health Study е за търсене на връзка между възрастта на жената при започване прием на ХЗТ и времето от менопаузата.

Няма повишeн риск от ССЗ и смъртност сред жените започнали ХЗТ до 10 год. след менопауза. Когато ХЗТ започне до 4 год. след ПРМ рискът от ССЗ намалява с 30%[12].

Повишаването на инцидентите със ССЗ при постменопаузални жени е свързано с намаление на ендогенните естрогени. Eкспериментални изследвания са доказали наличие на естрогенни рецептори ERα, ERβ и нов естроген, свързващ мембранния протеин GPR30 (GPER) в кръвоносните съдове при хората. Връзката на естрогена със съдовите ER се медиира по геномен и негеномен път. Eстрогените подпомагат ендотел-зависещата релаксация чрез повишаване на азотния окис, простациклин и хиперполаризиращ фактор. Eстрогените инхибират също и механизмите на съкращението на гладко-мускулните клетки, включително Ca2+, протеинкиназа C и Rho-kиназа. Има и други допълнителни ефекти на естрогените върху съдовата стена, екстрацелуларния матрикс, липиден профил и възпалителен съдов отговор. В експериментални изследвания върху животински модели и проучвания при жени се доказва, че приемът на менопаузална хормонална терапия (MХT) предпазва от ССЗ. Въведената „timing hypothesis” приема, че МХТ трябва да започне непосредствено около менопаузалния преход. Началото на ХЗТ след 10-годишна менопауза повишава риска от сърдечно-съдови инциденти[13].


The timing hypothesis и ХЗТ

Атеросклероза на коронарни артерии (Фиг. 1)

Ключови благоприятни сърдечно-съдови ефекти на естрогените:

  • Намаляват атеросклерозата
  • Повишават HDL-холестерол
  • Намаляват LDL-холестерол
  • Водят до вазодилатация на коронарните артерии
  • Предпазват от тромбоцитна агрегация
  • Намаляват Lp-a и аро В
  • Подтискат оксидацията на LDL-холестерол[13]
  • Намаляват нивото на хомоцистеина.

Фигура 1: Предпазващ ефект на ХЗТ върху коронарните артерии при ранно започване на лечението

    
Риск от развитие на карцином на гърдата (КГ)

Отдавна се знае за връзката на естрогените и КГ. Повишеният риск от КГ, свързан с приема на конюгираните естрогени (CEE) заедно с медрокси-прогестерон ацетат в проучването WHI, води до прежде­временното му прекратяване. Става ясно, че комбинираното прилагане на естрогени и гестагени повишават риска от развитие на КГ.

Важно е да се знае, че гърдата има собствени ензимни системи, които контролират ендогенния синтез и/или метаболизират естрогенните хормони[7].


Синтез на естрогените в гърдата

Съществуват три пътя за образуването на Е2:

  • Сулфатазният – конвертира неактивния естрон сулфат в естрон.
  • Ароматазният – превръща андрогените (androstenedione) в естрон.
  • 17b-hydroxysteroid dehydrogenase (17b-HSD) тип I превръща естрона в естрадиол, а 17b-HSD тип II действа обратно – превръща естрадиола в естрон (Фиг. 2).

Фигура 2: Ендогенен синтез на естрогените в гърдата

Тъканите на гръдните жлези съдържат всички ензими, необходими за образуването на естрадиол от циркулиращите прекурсори, вкл. сулфатаза, ароматаза и 17b-HSD тип I и тип II[15].


Менопауза и диабет тип 2

Tип 2 диабет добива епидемични размери в света. Доказани са благоприятните ефекти на ендогенния Е2 върху секрецията на инсулина, чувствителността към инсулин и глюкозната ефективност. В тази връзка е и благоприятното влияние на естрогените при промяна в разпределението на тлъстините във връзка с менопаузалния преход[16].


Рано настъпила менопауза и диабет тип 2 при ПМЖ

В проучване Muka и съавт. наблюдават 9.2 години жени в менопаузален преход. Обобщавайки данните, авторите намират вероятен риск за развитие на ДТ2: 3.7 (95% CI 1.8, 7.5) за жени с преждевременна менопауза, 2.4 (95% CI 1.3, 4.3) за жени с ранна и 1.6 (95% CI 1.0, 2.8) за жени с нормално настъпила менопауза спрямо жени с късна менопауза (p<0.001). Авторите правят извода, че ранното начало на естествената менопауза е независим рисков фактор за диабет тип 2 при постменопаузални жени (ПМЖ). ХЗТ забавя началото на ДТ2 при ПМЖ. Тя е подходяща при жени с тежки невро-вегетативни менопаузални симптоми и повишен риск от развитие на ДТ2[17].


Болест на Алцхаймер, деменция и естрогени

Болестта на Алцхаймер (БA) е невро-дегенеративно заболяване. Среща се по-често при жените след менопаузата.

Жени, започнали ХЗТ до 5 г. от менопаузата, с продължителна употреба на ХЗТ >10 години, имат по-нисък риск от развитие на БА в сравнение с жени, неприемащи ХЗТ, като се отчита начинът на живот и социално-икономическото състояние и различията в прилаганите естрогени. Същите данни се наблюдават и по отношение на деменцията като общо понятие[18].

Eстрогените имат предпазващ ефект върху когнитивните разстройства. Прилагането на 17-β естрадиол при млади и здрави ПМЖ оказва максимален благоприятен ефект върху здрави неврони или когато невроналният стрес е току-що започнал. Навременната намеса в критичния период е ключът за предпазване или забавяне на БА при ПМЖ. Жените, приемащи 17-β естрадиол, показват по-добри резултати след 2 год. прием спрямо, приемащите CEE. Жени с наследствена обремененост за развитие на БА (на възраст 49-69 год.), които приемат ХЗТ (започвайки близо до началото на менопаузата), имат по-добри показатели за вербална памет и комбинирано внимание, работна памет и по-бързи поведенчески реакции. Намира се връзка между ХЗТ и първа степен родство с БА. Всички жени, дъщери на болни от Алцхаймер, имат намаление на вербалната памет, но при тези, които продължават приема на ХЗТ и след втората година, е в по-слаба степен от тези, които са я спрели[19].


Влияние на 17-eстрадиол и тестостерон върху вътреклетъчния цикъл на ставните хондроцити

Oстеоартрит (ОА) при жените

Известно е, че 17-ß естрадиол стабилизира плазмените мембрани на хондроцитите, подобрява нивата на колаген II деградационен продукт CTX-II и неутрализира свободните радикали подобно на витамин E. Естрогенната терапия е ефективна не само за предпазване на костната минерална плътност, но също и за ставния хрущял. Жените имат по-голяма честота на ОА, отколкото мъжете, особено на коляното. След менопаузата хрущялът на колянна става показва прогресивна тежка дегенерация, предполагайки, че естрогенният дефицит е рисков фактор за този процес. Проучване на връзката между симптомите и радиографското стадиране на OA на коляното доказва по-сериозни симптоми и прогресия на заболяването в сравнение с мъжете със същата радиографска степен на OA[20].

Предпазване от остеопороза

ХЗТ се разглежда като първа линия терапия за предпазване и лечение на свързаните с остеопороза фрактури.

Добавянето на гестагени не намалява ефекта на естрогена, а в някои случаи може да повиши благоприятния ефект чрез стимулиране формирането на костта, особено с някои по-андрогенни прогестагени, като производните на 19-nortestosterone. ХЗТ трябва да започне около менопаузата за лечение на свързаните с менопаузата ВМС и за предпазване от остеопороза при жени с висок фрактурен риск[7].

ХЗТ е високоефективна за намаляване болестите на венците и загубата на зъбите

Жените, получили ХЗТ за лечение на остеопороза, имат по-малкa периодонтална дълбочина, по-малко клинично нарушено прикрепяне на зъбите и по-малко кървене от венците като израз на периодонтална болест в сравнение с жени с остеопороза без лечение (P< 0.05)[21]. Естрогенната терапия е ефективна не само за предпазване на костната минерална плътност, но също и за ставния хрущял и загубата на зъбите[20].

ХЗТ се препоръчва от FDA[22] за четири индикации:

  • Смущаващи вегетативни менопаузални симптоми (ВМС).
  • Предпазване от костна загуба и фрактури.
  • Хипоестрогенизъм, причинен от хипогонадизъм, кастрация и преждевременно отпадане на яйчниковата функция (ПОЯФ).
  • Генито-уринарни симптоми.


Други ползи от ХЗТ

  • Намалява честотата на колорек­тален карцином, като ефектът се запазва до 4 години след спиране на ХЗТ.
  • Подобрява сексуалното удовлетворение при сексуална дисфункция.
  • При хирургична менопауза подобрява когнитивните способности, ако се започне около овариектомията.

И най-после, на 12.09.2017 г. дойде дългоочакваното признание за мястото на ХЗТ за поддържане на добро здраве при жени в менопаузалния преход. В резултат на продължителното наблюдение на пациентките, участващи в WHI, авторите публикуват своите изводи. В публикация на Manson (авторката е участник и водещ изследовател в проучването WHI от 2002 г.) се подчертава, че приемът на мeнопаузална хормонална терапия за 5 дo 7 години не е свързан с риск от смъртност от всякакви причини, вкл. ССЗ и карцином[23].


Изводи

Прилагането на ХЗТ трябва да е индивидуално решение на жената, след като  се даде коректна и точна информация и съвет от специалист. ХЗТ трябва да се препоръчва на всяка жена с ПОЯФ (естествена или оперативна) и да продължи до средната възраст на менопаузата – 51.4 години.

Знанията ни за мястото на ХЗТ в здравните грижи за жените мина през много промени. Махалото се люлееше широко и сега изглежда се наклони близо до мястото, където беше преди да се проведат различни рандомизирани проучвания в късните 1990 и ранните 2000, чиито данни не бяха правилно интерпретирани и съобщени.

Благоприятните ефекти на ХЗТ върху смъртността от всички причини са сериозен аргумент тя да се приеме за първична профилактика при млади жени. За нещастие, медицината загуби генерация тренирани специалисти по проблема, а сегашното младо поколение лекари нямат подходящите знания за ХЗТ и най-подходящия начин как да я предписват.
 
  
  
  
  
 
  
книгопис:
1.    Rossouw J.E., Anderson G.L., Prentice R.L., et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA. 2002;288:321–233.
2.    Beral V., Banks E., Reeves G., et al. on behalf of the Million Women Study Collaborators. Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2003; 362:419–427.
3.    Кичуков К. “Модифициране на сърдечно-съдовия риск при пременопаузални жени при прием на комбинирана ХЗТ”. Дис. 2003, 35-78.
4.    Wenger N. Tailoring cardiovascular risk assessment and prevention for women: One size does not fit all. Glob Cardiol Sci Pract. 2017, 31:(1):e201701
5.    Wild R.A., Wu C., Curb J.D., et al. Coronary heart disease events in the Women's Health Initiative hormone trials: effect modification by metabolic syndrome: a nested case-control study within the Women's Health Initiative randomized clinical trials. Menopause. 2013, 20:(3):254-260.
6.    Bassuk S.S., Manson J.E. The timing hypothesis: Do coronary risks of menopausal hormone therapy vary by age or time since menopause onset? Metabolism. 2016, 65:(5):794-803.
7.    Lobo R.A. Hormone-replacement therapy: current thinking. Nature Reviews Endocrinology 2017;13:(4); 221-231.
8.    Tuomikoski P., Savolainen-Peltonen H. Vasomotor symptoms and metabolic syndrome. Maturitas 2017, 97: 61–65.
9.    Franco, O.H., Muka, T., Colpani, V., et al. Vasomotor symptoms in women and cardiovascular risk markers: systematic review and meta-analysis. Maturitas. 2015;81:(3):353–361.
10.    Muka T., Oliver-Williams C., Colpani V., et al. Association of Vasomotor and Other Menopausal Symptoms with Risk of Cardiovascular Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS ONE 2016, 11:(6): e0157417
11.    Thurston R.C, Chang Y., Barinas-Mitchell E., et al. Physiologically assessed hot flashes and endothelial function among midlife women. Menopause 2017;24(8):886-893.
12.    Innes K.E., Selfe T.K., Taylor A.G. Menopause, the metabolic syndrome, and mind-body therapies. Menopause. 2008, 15:(5):1005–1013.
13.    Reslan М., Ossama A., Raouf K., Vascular Effects of Estrogenic Menopausal Hormone Therapy. Reviews on Recent Clinical Trials. 2012, 7:(1): 47-70.
14.    Bakour SH, Williamson J. Latest evidence on using hormone replacement therapy in the menopause. The Obstetrician & Gynaecologist 2015;17:(1):20–28.
15.    Hilborn E., Stål O., Alexeyenko A., et al. The regulation of hydroxysteroid 17β-dehydrogenase type 1 and 2 gene expression in breast cancer cell lines by estradiol, dihydrotestosterone, microRNAs, and genes related to breast cancer. Oncotarget. 2017, 8:(37): 62183–62194.
16.    Mauvais-Jarvis F., Manson J.E., Stevenson J.C., et al. Menopausal Hormone Therapy and Type 2 Diabetes Prevention: Evidence, Mechanisms, and Clinical Implications Endocr Rev. 2017;38:(3):173-188.
17.    Muka T., Asllanaj E., Avazverdi N., et al. Age at natural menopause and risk of type 2 diabetes: a prospective cohort study. Diabetologia, 2017; 60:(10):1951–1960.
18.    Imtiaz B., Tuppurainen M., Rikkonen T., et al. Postmenopausal hormone therapy and Alzheimer disease: A prospective cohort study. Neurology 2017 14; 88:(11): 1062–1068.
19.    Wroolie T.E., Kenna Heather A., Williams K.E. et al. Cognitive effects of hormone therapy continuation or discontinuation in a sample of women at risk for Alzheimer’s disease. Am J Geriatr Psychiatry. 2015; 23:(11): 1117–1126.
20.    Claassen H. Schicht M., Paulsen F. Impact of sex hormones, insulin, growth factors and peptides on cartilage health and disease. Progress in Histochemistry and Cytochemistry 2011, 45: 239–293.
21.    Passos-Soares J.S., Vianna MIP, Gomes-Filho I.S., et al. Association between osteoporosis treatment and severe periodontitis in postmenopausal women. Menopause 2017, 24:(7):789–795.
22.    The 2017 hormone therapy position statement of The North American Menopause Society Menopause 2017;24:(7):728-753.
23.    Manson J. Menopausal Hormone Therapy and Long-term All-Cause and Cause-Specific Mortality The Women’s Health Initiative Randomized Trials JAMA. 2017; 318:(10):927-938.
24.    Speth R.C., D’Ambra M., Ji H., et al. A Heartfelt Message, Estrogen Replacement Therapy: Use It or Lose It. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2018; 315:(6): H1765–H1778.