Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 3 2019

Генетични основи на наследствената слухова загуба

виж като PDF
Текст A
Д. Попова, С. Върбанова, Иг. Станчева, В. Добриянова
Катедра по УНГ болести, УМБАЛ „Царица Йоанна” при МУ-София


Намалението на слуха (<40 dB) при хора от различни възрастови групи варира на около 8.2/1000 според проучванията, извършени на територията на Европейския съюз. С възрастта процентът на хората с увреден слух се увеличава и стига до 30% във възрастовата група над 65 години.

Изучавайки етиологията на слуховите увреди се установява, че една от основните причини за тежката слухова загуба (и/или практическата глухота) в неонаталния период и ранното детство е генетична.

Генетичните фактори са причина и за късните слухови увреди.

Първите епидемиологични проучвания за наследствеността при слуховата загуба датират от 19-ти век и това са Nance и Pandya; Bell и Fay, последвани от публикациите и откритията на Mendel. Приема се, че причините за слуховите увреди са генетични, както и фактори на околната среда.


Факторите на околната среда

В групата на факторите на околната среда влизат вирусни инфекции, ототоксични лекарства, травми и експозиция на шум и вибрации. Масовите имунизации, като превенция на редица вирусни заболявания, намаляват заболяемостта от менингити, които в миналото са представлявали една от основните причини за това заболяване.

В групата на вирусните инфекции е задължително да се разгледа вродената цитомегаловирусна инфекция (CMV) като основен причинител на слухови увреди[1]. Цитомегаловирусът се предава от майката на плода по време на бременността. Едновременно със слуховия анализатор понякога се уврежда ЦНС, настъпват слепота, епилепсия и ментална ретардация. Слуховите увреди могат да са дефинитивни и прогресивни.

Голяма част от цитомегаловирусните инфекции не се проявяват при раждането на детето, а само при около 15% са с проявена слухова увреда. Последната може да настъпи между 6-месечна и 5-годишна възраст, като степента на слуховата увреда варира в доста широки граници: от средна до пълна, от едностранна до двустранна.


Генетичната слухова загуба

С развитието на молекулярната биология са открити голям набор от гени, определящи процесите на слуховото възприятие и анализ на звуковите дразнители както при нормално чуващите индивиди, така и на слухово увредените. Открити са около 200 гени, чиито мутации са свързани със слухова загуба и при генетичните тестове се поставя точна диагноза на унаследените форми на слухови увреди.

Генетичната слухова загуба може да се разглежда като доминантна или рецесивна[2]. Гените, определящи намалението на слуха, могат да са разположени върху автозомите[1-22] или върху Х хромозомата, те се намират в ядрото на клетката. В общ план рецесивните слухови увреди причиняват прелингвалната слухова загуба, докато доминантните форми са постлингвални и прогресивни, естествено има и изключения. При родствена връзка между родителите в повечето случаи се приема, че причината за слуховите нарушения са генетични (автозомно рецесивни), като при някои фамилии фенотипната проява може да варира между децата на семейството. Дори при семейства с доказана наследствена слухова загуба, децата може да не проявят очаквания фенотип. Това се обяснява с непълна пенетрация, последната може да се прояви с напредване на възрастта.

Някои форми на наследствена слухова загуба са свързани с мутации в митохондриалния геном (mtDNA).

Последните могат да бъдат хетероплазматични (т.е. намират се само в някои от копията на митохондриалния белтък) и хомоплазматични (намират се във всички копия на митохондриалния белтък).

Различните мутации на mtDNA са свързани със синдромални или несиндромални слухови увреди.

Повечето са хетероплазматични и са свързани със системни невромускулни нарушения, което се обяснява и с ролята на митохондриите при синтеза на АТФ (осигуряващ енергията на клетката). Такива заболявания са: Kearns-Sayre синдром; MELAS; MERRF, всички с проява и на слухови нарушения. Първите несиндромални mtDNA са открити в арабско-израелски фамилии. При тези семейства нарушенията са хомоплазматични и са А1555G мутации и са на 12S rRNA гена, с начало на фенотипна проява от детството.

При други членове на тези фамилии със същите мутации, фенотипната изява се отключва при прилагането на аминоглюкозоиди и то още в началото на лечението (отключва се от ниски дози от аминоглюкозоида).

Наличието на mtDNA в кохлеата допринася до ранната проява на пресбиакузис, поради ранно настъпилите нарушения в оксидативните процеси. Дали фенотипните прояви са синдромални, несиндромални или възрастово обусловени слухови увреди, клиничната проява на mtDNA мутация е високо вариабилна и в някои случаи се влияе от факторите на обкръжаващата среда или мутиралите митохондриални гени.

Мутацията на конексина е основната причина за автозомно рецисивните несиндромални форми на глухота. Гените на глухотата имат уникални характеристики, които я разграничават от другите форми на конексин асоциирани болести, това са и около 70-80% от причините за прелингвалните форми на глухотата. GJB2 мутациите са основните причини за тежките форми на слухова загуба. При пациенти, при които не е открит GJB2 (за автозомно рецесивна несиндромална слухова загуба), може да се изследва мутация на OTOF ген, която е свързана и със слухова невропатия.

Съществуват различни типове мутации, повечето от които са мутации на протеина, докато при други една аминокиселина е заменена от друга. При тези форми на генетични промени сe наблюдава повишена продукция на веществото, но без да се изпълнява необходимата функция. С развитието на молекулярната биология се разбират повече от детайлите в биологията на слуха и глухотата чрез идентификацията на повече от 40 гена, свързани с несиндромалните форми на глухотата. При бозайниците вътрешното ухо (и по-точно ципестият лабиринт) е изграден от мембранозни структури, които е необходимо да осигуряват електроцелуларния метаболизъм, необходим за съществуването на нормалната функция на външните и вътрешните слухови клетки на Кортиевия орган. Базолатералната повърхност на слуховите клетки е заобиколена от перилимфа с йонен състав, аналогичен на екстрацелуларни течности. Стереоцилията на слуховата клетка са потопени в ендолимфата (в нея навлизат К+ и се изнасят на Na+) и се осигурява концентрация, аналогична на интрацелуларните течности.

Слуховото дразнене предизвиква комплексни процеси в слуховите клетки с начални механични промени. Тези процеси започват от стереоцилията на върха на клетката, която се накланя и води до проникване на К+ ендолимфатични йони. К+ йони са изхвърлени от базолатералната страна на клетката в интерстициалното пространство на Nuel. След това преминават в клетките на Deiter през специфични канали, свързани в цепковидна контактна мрежа. Тя е свързана с транспорта на инозитол трифосфат.

Преминаването на тези молекули през цепковидните контакти води до освобождаване на АТФ в ендолимфата и активацията на специфичните рецептори в ендолимфатичната страна на подпорните епителни клетки. Този процес е последван от разпространяване на интрацелуларни Са2+ вълни и осикулации, които са в основата на нормалната функция на вътрешното ухо.

Въпреки голямата генетична хетерогенност мутации в един генен локус DFNB1 наброяват по-голяма част случаите на генетична слухова загуба, но не във всички популации. DFNB1 се намира в 13q11–q12 региона, съдържащ GJB2 и GJB6 гените, кодиращи съответно конексин 26 и конек­син 30 (Cx26 и Cx30). И двата гена се експресират в кохлеата. Предполага се, че играят критична роля в рециклирането на калиеви йони обратно в кохлеарната ендолимфа.

Най-честите мутации с рецесивна форма на несиндромна слухова загуба са открити в Сх26. Въпреки че са доказани многобройни мутации в този ген, само три алела (35delG, 167delT и 235delC) наброяват повече от 70% от патологичните алели при белите, ешкеназките евреи и азиатците съответно.

През 2009 г. за първи път в България в рамките на изследователски проект към МУ-София се направи генетично изследване на пациенти с несиндромна слухова загуба. Събрани са 59 пациенти от клиниката по УНГ болести към УМБАЛ „Царица Йоанна – ИСУЛ”. Болните са изследвани за мутации в гена GJB2, кодиращ Сх26. При 32 от пациентите са доказани мутации. При 20 мутацията 35delG е в хомозиготно състояние, а при 9 в хетерозиготно. Открита е и една нова непубликувана досега мутация p. Ile121Asn [Попова Д. и др., 2009]. Към тези пациенти се прибавиха още 69 пациенти с несиндромна слухова загуба с неясна етиология. Първо те бяха изследвани за мутации в GJB2. След това пациентите от двата проекта, които са хетерозиготни носители или нямат мутации в GJB2, са изследвани за мутации GJB6 гена.

Прави впечатление ранното начало на слуховата уреда, с изява най-късно до пубертета. Само при един пациент началото на увредата на слуха е около 20-годишна възраст.

Установихме, че генетичните форми на слухова загуба с мутации в GJB2 се проявяват с ранно начало на увредата – най-вече от раждането до 5-годишна възраст. Нямаме намерени мутации при пациентите с начало на слуховата увреда след 10-годишна възраст. В друго изследване на 51 деца от България се установява, че 39% са хомозиготни за c.35delG, а 8% са хетерозихотни за същата мутация. Всички са с вродена слухова загуба.

В Табл. 1 са обобщени резултатите от изследване на 128 пациенти с несиндромна слухова загуба.

Таблица 1:

Генотип

Брой пациенти (%)

Етнически произход

Степен на слухова загуба

c.35delG/c,35delG

30 (23,44%)

24 от български

3 от турски

3 от смесен бракове

25 с пълна

4 с тежка и

1 със средна слухова загуба

c.35delG/WT

11 (8,59%)

български

6 с пълна

1 с тежка слухова загуба и

4 родственици с нормален слух

c.35delG/c,313_326del14

1 (0,78%)

български

пълна слухова загуба

p.W24X/p.W24X

13 (10,16%)

ромски

8 с пълна, 3 с тежка и

2 със среднаслухова загуба

p.W24X/WT

1 (0,78%)

български

пълна слухова загуба

p.R127H/WT

2 (1,56%)

ромски

1 с пълна и 1 с тежка слухова загуба

c.313_326del14/WT

1 (0,78%)

български

тежка слухова загуба

p. L90P/WT

1 (0,78%)

български

пълна слухова загуба

p.V27I/WT

1 (0,78%)

български

пълна слухова загуба

Общо

61 от 128 (47,66%)

 

 

   

Сред скринираните 128 пациенти за Cx26 бяха подбрани 67 пациенти без открита налична мутация и 17 пациенти хетерозиготни носители на рецесивна мутация. Сред тях не бе открита делеция.

От получените резултати на изследваните 128 пациенти можем да обобщим, че генетичната слухова увреда, резултат от мутации в GJB2 в българската популация, се характеризира с:

  • Алелна честота за c.35delG е 59.02%, следвана от p.W24X – 22.13%, а останалите мутантни алели c.313_326del14, p.R127H и p. L90P са с честоти съответно 1.64%, 1.64% и 0.82%.
  • Мутацията c.35delG/c.35delG се среща при пациенти с български и турски, а p.W24X/p.W24X при пациенти с ромски произход.
  • Ранно начало, най-често от раждането или ранна детска възраст и стабилно протичане.
  • Слуховата функция е засегната в средна и тежка степен до пълна глухота (най-често).
  • Добро развитие на говора при глухи пациенти, на които е поставен кохлеарен имплант.

Дефекти в много гени са отговорни за наследствената загуба на слуха. Това прави много трудно откриването на причината и патологичните механизми за възникването на глухота в клиничната практика.

Децата с вродена глухота могат да се научат да комуникират с останалите, само ако ранната диагноза е съпътствана от адекватно лечение и рехабилитация. Идентифицирането на генетичната причина спомага за разбирането на механизмите на слуховата загуба, изборът на правилно лечение и прогнозирането на болестта.
  
  
  
 
  
книгопис:
1.    Barbi M, Binda S, Caroppo S, Amprossetti U, Corbetta C, Sergi P. A white role for congenital cytomegalovirus infection in sensorineural hearing loss. Pediatric infection dis J,2003; 39-42.
2.    Nance W, Pandya A. Genetic epidemiology of a deaf variety of the human race, Washington,DC:National Academy of Sciences;1884.
3.    Smith R, Bale J,White K.Sensoneural hearing loss in children. Lancet 200; 365; 879- 890.
4.    Jaber L. Shohat M, Bu X, et al. Sensoneural deafness inherid as a tissue specific mitochondrial disorder. J Med Genet 1992;29;86-90.
5.    Varga R, Avenarius M, Keley P, et al. OTOF mutations revealed by genetic analysis of hearing loss families including a potential temperature – sensitive auditory neuropathy allele. J med Genet 2006; 43; 576-581
6.    Cheng X, Li L, Brashears S; et al. Conexin 26 variants and auditory neuropathy/dys-synchrony among children in school for the deaf. Am J Med Genet 2005; 139A;13-18
7.    Grundfast KM. Atwood JL. Chuong D.: Genetics and molecular biology of deafness. Otolaryngology Clinics of North America. 32(6): 1067-88, 1999 Dec
8.    8. Konigsmark BW. Gorlin RJ. Editors: Genetic and metabolic deafness, Philadelphia, 1976, WB Saunders.
9.    9.Steel KP.: A new era in the genetics of deafness. New England Journal of Medicine. 339(21): 1545-47, 1998 Nov.

Генотип

Брой пациенти (%)

Етнически произход

Степен на слухова загуба

c,35delG/c,35delG

30 (23,44%)

24 от български

3 от турски

3 от смесен бракове

25 с пълна

4 с тежка и

1 със средна слухова загуба

c,35delG/WT

11 (8,59%)

български

6 с пълна

1 с тежка слухова загуба и

4 родственици с нормален слух

c,35delG/c,313_326del14

1 (0,78%)

български

пълна слухова загуба

p,W24X/p,W24X

13 (10,16%)

ромски

8 с пълна, 3 с тежка и

2 със среднаслухова загуба

p,W24X/WT

1 (0,78%)

български

пълна слухова загуба

p,R127H/WT

2 (1,56%)

ромски

1 с пълна и 1 с тежка слухова загуба

c,313_326del14/WT

1 (0,78%)

български

тежка слухова загуба

p, L90P/WT

1 (0,78%)

български

пълна слухова загуба

p,V27I/WT

1 (0,78%)

български

пълна слухова загуба

Общо

61 от 128 (47,66%)