Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 3 2019

Нова алтернатива в лечението на макулната дегенeрация

виж като PDF
Текст A
д-р Даниела Митова, дм
Очна клиника „Света Петка”, гр. Варна


Възрастово асоциираната макулна дегенерация е заболяване със социална значимост и нарастваща честота. Очаква се до 2020 г. пациентите да достигнат 200 милиона. 90% от тях са със суха форма и 10% – с влажна.

Патогенезата на макулната дегенерация се свързва предимно с генетична предиспозиция (>70%), акцелерирал процес на възрастови промени, вероятно също частично генетично обусловени, стресово и в резултат на влияние на екзогенни фактори. Tези промени са свързани със задебеляване на Бруховата мембрана, натрупване на липофусцин и други продукти от обмяната. Ключов елемент е развитието на оксидативен стрес в тъканите, който генерира ензимен дистрес, свързан с натрупване на отпадни метаболитни продукти (друзи). Друзите нарушават целостта на бруховата мембрана, водят до атрофия на пигментния епител, намаляване на транспортните механизми и вторична дегенерация и деструкция на конусчевия апарат. Нарушената функция на външната кръвно-ретинна бариера стимулира продукцията на растежни фактори (повишаване нивата на TIMMP и намаляване на ММР, VEGF, HIF), които водят до атрофия (географска) и/или неоангиогенеза.

Сухата форма на макулна дегенерация се характеризира с наличието на друзи, атрофия на пигментния епител. Според AREDS (2013) има четири стадия:

  • 1-ви стадий – малки твърди друзи <63 мкр.
  • 2-ри стадий – интермедиерни друзи с размер 63-124 мкр.
  • 3-ти стадий – множество меки конфлуиращи друзи или ретикуларни друзи.
  • 4-ти стадий – географска атрофия.

Фигура 1: Суха форма преди 2RT (нативна и redfree) – собствен материал


    

Фигура 2: След 2RT (нативна и redfree) – редукция на друзите (собствен материал)


 

Фигура 3: Пациент „Б“ преди 2RT (нативна, FAF, OCT)


  

Данните от AREDS (2013) показват, че рискът от прогресия за 5 години се удвоява за всеки стадий. Така той се изчислява на 25% за трети стадий и 50% за пациентите с четвърти стадий на суха форма на макулна дегенерация. Стандартът в лечението на сухата форма е предписване на хранителни добавки. Според AREDS1 (2006) и AREDS2 (2013) приемът на антиоксиданти намалява рис­ка от прогресия при напредналите форми на макулна дегенерация (стадий 3) с 25%. Клиничното проследяване на пациентите обаче показва значителен процент на конверсия във влажна форма. Нова насока в терапията е превенцията.

2RT e иновативна терапия патентована от Ellex за лечение на суха форма на макулна дегенерация и диабетен макулен едем. Представ­лява YAG наносекунден лазер (532 nm). Използва фиксирана марка от 400 µm, наносекундна време-експозиция 3 ns и подпрагови стойности на мощността (0.10-0.40 mJ/cm2). Ефектът е на клетъчно ниво, като не се предизвикват термични увреди поради подпраговата интензивност. Понастоящем ефектът на лазерa не може да се сравни с нито една от технологиите, разработвани като евтина алтернатива, а именно жълт подпрагов лазер с дължина на вълната 577 nm (Easy Ret), както и диодните микропулс лазери. Механиз­мът на действие e на ниво ретинален пигментен епител. Стимулира се миграция и репопулация на пигментния епител, ремоделиране на екстрацелуларния матрикс чрез активиране на матриксни металопротеинази – ММР (2.9), опосредствано от инактивиране на TIMMP (тъканни инхибитори на ММР). Другите ефекти на тази терапия са свързани с активиране на моноклонална клетъчна реакция. Активира се ретиналната микроглия, която има макрофагиална и противовъзпалителна функция. В зоната на коагулатите се струпват олигодендроцити, които индуцират репаративни процеси. Активира се абсорбционната функцията на пигментния епител и транспортът през Бруховата мембрана.

Фигура 4: Пациент „Б“ след 2RT (резорбция на липофусциновите депозити) нативна, FAF, OCT

  
Фигура 5: Пациент „В“ преди 2RT (нативна снимка)

  
Фигура 6: Пациент „В“ ОСТ сравнително преди (долу) и след 2RT (горе) – слягане отлепването на невроепитела и на пигментния епител


  

Възстановява се интегритетът на комплекса пигментен епител – Брухова мембрана. Подобрява се състоянието както на външната, така и на вът­решната кръвно-ретинна бариера. Натрупаните друзи се резорбират, като това намалява прогресията на географската атрофия механично, но и биохимично чрез потискане нивата HIF (hypoxi-iduced factor).

Така патогенетично се прекъсва пътят, водещ до неоангиогенеза (чрез индукция на VEGF).

През 2018 г. в Ophthalmology е публикувано голямо рандомизирано проучване LEAD clinical trial, което доказва ефективността на методиката. Значително забавяне на дегенеративния процес се наблюдава в 76% от случаите.

Наличието на ретикуларни псевдодрузи компрометира клиничните резултати. Ретикуларните псевдодрузи се свързват с повишен риск от конверсия в ексудативна форма на макулна дегенерация и не се повлияват от приложението на 2RT.

Индикации за 2RT при макулна дегенерация:

  1. Сухи форми с наличие на друзи (1,2, 3 стадий).
  2. Псевдо Бест.
  3. Друзиформени отлепвания на пигментния епител.
  4. Влажни форми в комбинация с AntiVEGF.
  5. Някои наследствени дистрофии на макулата (Stargardt, Best, Cone-rod dystrophy).

Контраиндикации:

  1. Наличие на изразена атрофия на пигментния епител.
  2. Георграфска атрофия.

От началото на 2017 г. в Очна клиника „Света Петка“ Варна с 2RT са третирани 400 пациенти. От тях със суха форма на макулна дегенерация са третирани 200 и 30 с влажна. Пациентите са проследени по отношение на зрителна острота (Snellen), контрастна чувствителност (F.A.C.T.101). Структурните промени са изследвани с ОСТ и FAF. При 50% от третираните очи се наблюдава значителна редукция на друзите. Този ефект се наблюдава 4 до 6 месеца след терапията. Липсата на анатомични промени не е еквивалент на резистентност към лечението. Активирането на абсорбционната и фагоцитарна функция е само част от тъканния ефект (според данни на Ellex). След 6 до 12 месеца може да се приложи повторно 2RT при задържане на друзите. При 90% от пациентите се установява подобрение в контрастната чувствителност за близо, без сигнификантни промени в контрастната чувствителност за далеч и в зрителната острота.

С помощта на ангио-ОСТ се доказва значително подобрение в съдовата плътност след терапия с 2RT. Това доказва функционалната ефективност на тази терапия.

Като иновативна терапия при влажната форма приложихме адювантно 2RT в комбинация с аnti-VEGF. Целта е да изследваме възможността от удължаване интервалите за приложение на anti-VEGF медикаменти, както и да се подобри зрителната рехабилитация на тези пациенти. При 70% от пациентите с влажна форма се удължи интервалът за приложение на anti-VEGF до 6 месеца. Зрителната острота при 90% се подобри с 1 до 2 реда. Пациентите съобщават за субективно подобрение. Изследването на контрастната чувствителност показва един ред подобрение в 98% от случаите. Необходимо е редовно проследяване.


Заключение

2RT е ефективен метод за профилактика и забавяне прогресията на сухата форма на възрастово асоциираната дегенерация на макулата. Това се доказва с направеното изследване върху съдовата плътност. Заедно с приложението на антиоксиданти може да се предотврати конверсията към влажна форма. Вероятно е необходимо повторение на терапията при високорисковите пациенти. Необходимо е проследяване на функционалните параметри (съдова плътност) за дълъг период от време с цел установяване периода на изчерпване на тъканния ефект на наносекундния лазер. Това ще доведе до изработване на функционално обоснован клиничен алгоритъм за проследяване и повторение на терапията. Приложението на 2RT при влажните форми води дo функционално и анатомично подобрение, както и удължаване интервалите за приложение на anti-VEGF. Комбинираната терапия 2RT и аnti-VEGF представлява една добра алтернатива при тези пациенти.

   
 
  
 
  
  
книгопис:
1.    Demetrios G. Vavvas, MD, PhDPharmacogenomics and Age-Related Macular Degeneration, RETINA TODAY | MAY/JUNE 2018, 52-54.
2.    Guymer RH, Brassington KH, Dimitrov P, Makeyeva G, Plunkett M, Xia W, Chauhan D, Vingrys A, Luu CD., Nanosecond-laser application in intermediate AMD: 12-month results of fundus appearance and macular function., Clin Exp Ophthalmol. 2014 Jul;42(5):466-79. doi: 10.1111/ceo.12247. Epub 2013 Nov 11.
3.    Guymer RH1, Wu Z2, Hodgson LAB2, Caruso E2, Brassington KH2, Tindill N2, Aung KZ2, McGuinness MB2, Fletcher EL3, Chen FK4, Chakravarthy U5, Arnold JJ6, Heriot WJ7, Durkin SR8, Lek JJ9, Harper CA2, Wickremasinghe SS2, Sandhu SS2, Baglin EK2, Sharangan P2, Braat S10, Luu CD2; Laser Intervention in Early Stages of Age-Related Macular Degeneration Study Group.,Subthreshold Nanosecond Laser Intervention in Age-Related Macular Degeneration: The LEAD Randomized Controlled Clinical Trial., Ophthalmology. 2018 Sep 20. pii: S0161-6420(18)32135-3. doi: 10.1016/j.ophtha.2018.09.015.
4.    Vessey KA1, Ho T1, Jobling AI1, Mills SA1, Tran MX1, Brandli A1, Lam J1, Guymer RH2, Fletcher EL1, Nanosecond Laser Treatment for Age-Related Macular Degeneration Does Not Induce Focal Vision Loss or New Vessel Growth in the Retina., Invest Ophthalmol Vis Sci. 2018 Feb 1;59(2):731-745. doi: 10.1167/iovs.17-23098.
5.    Virgili G1, Michelessi M, Parodi MB, Bacherini D, Evans JR, Laser treatment of drusen to prevent progression to advanced age-related macular degeneration., Cochrane Database Syst Rev. 2015 Oct 23;(10):CD006537. doi: 10.1002/14651858.CD006537.pub3.
6.    A.A. Hussain, J. Marshall Hydrodynamic Status of Bruch’s Membrane in Age-Related Macular Degeneration, Ophthalmology, St Thomas Hospital, The Rayne Institute, London, United Kingdom. ARVO 2008.
7.    A.A. ElOsta, A.A. Hussain, J. Zhang, J. Marshall. A RPE-19 Mediated Improvement in the Hydraulic Conductivity of Human Donor Bruch’s Membrane. The Rayne Institute, St. Thomas' Hospital, Academic Department of Ophthalmology, London, United Kingdom. ARVO 2008.
8.     J. Zhang, Y. Sun, A. Hussain, A. El-Osta, L. Pelosini, P. Hamilton, J. Marshall. Sub-Threshold Q-Switched Laser (Ellex 2RT) – Induced Migration of Human RPE and Concomitant Release of Matrix Metalloproteinases MMP, sOphthalmology, Rayne Inst, St Thomas Hosp, London, United Kingdom. ARVO 2008.
9.    J.P. Wood, G. Chidlow, V. Previn, M. Plunkett, R. Casson. Nanosecond Laser Pulses for Retinal Treatment. South Australian Institute of Ophthalmology, Ophthalmology, Royal Adelaide Hospital, Adelaide, Australia; Ellex R&D Pty Ltd, Adelaide, Australia. ARVO 2008.
10.    Nanosecond laser therapy reverses pathologic and molecular changes in age-related macular degeneration without retinal damage” FASEB J fj.14-262444; November 12, 2014, doi:10.1096/fj.14-26244.
11.    World Health Organisation (WHO), Global Initiative for the Elimination of Avoidable Blindness: action plan 2006-2011. [http://www.who.int/ blindness/Vision2020_report.pdf].
12.    Ferris FL et al; Clinical Classification of Age-related Macular Degeneration. Ophthalmology 2013;120:844-851.
13.    Wang JJ, Rochtchina E, Lee AJ, et al. Ten-year incidence and progression of age-related maculaopathy: the Blue Mountains Eye Study. Ophthalmology 2007;114:92-8.
14.     Seddon JM, Sharma S, Adelman RA. Evaluation of the clinical agerelated maculaopathy staging system. Ophthalmology 2006;113:260-6.
15.    Taylor HR, Keeffe JE, Vu HT, et al. Vision loss in Australia.Med J Aust 2005 Jun 6;182(11):5657.
16.     A Simplified Severity Scale for Age-Related Macular Degeneration. AREDS Report No. 18. Arch Ophthalmol. 2005;123(11):1570-1574. doi:10.1001/archopht.123.11.1570.
17.    High-Dose Supplementation With Vitamins C and E, Beta Carotene, and Zinc for Age-Related Macular Degeneration and Vision Loss: AREDS Report No. 8; Arch Ophthalmol. 2001;119(10):1417-1436.
18.    W. Lloyd Clark, MD, Moderator Jay S. Duker, MD Rahul N. Khurana, MD Carl D. Regillo, MD Charles C. Wykoff, MD, PhD, Treatment Paradigms in AMD Management: Assessing Consistent Long-Term Dosing, Supplement To Retina Today/New Retina May/June 2017,2-13.
19.    Age-Related Eye Disease Study Group. A randomized, placebo-controlled clinical trial of high-dose supplementation with vitamins C and E, beta carotene, and zinc for age-related macular degeneration and vision loss: AREDS report no. 8. Arch Ophthalmol. 2001;119(10):1417-1436.
20.    Age-Related Eye Disease Study 2 Research Group. Lutein + zeaxanthin and omega-3 fatty acids for age-related macular degeneration: the Age-Related Eye Disease Study 2 Research group. JAMA. 2013;309(19):2005-2015.
21.    Guymer, R.H., et al., Nanosecond-laser application in intermediate AMD – 12-month results of fundus appearance and macular function. Clin Experiment Ophthalmol. 2013 Oct 3. doi: 10.1111/ceo.12247 10. Wood, J.P., et al., Nanosecond pulse lasers for retinal applications. Lasers Surg Med, 2011. 43(6): p. 499-510.
https://doi.org/10.1016/j.ophtha.2018.09.015 ISSN 0161-6420/18.