Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 4 2019

Анафилаксия фенотипове и ендотипове

виж като PDF
Текст A
д-р Полина Костова
Клиника по клинична алергология, МУ-София


Анафилаксията е тежка системна алергична реакция, характеризираща се с остро начало и потенциално фатален край. Отключващите фактори най-често са медикаменти, храна (главно в детската възраст) и ужилванe от насекоми (Фиг. 1). В резултат на освободените от мастоцити и базофили медиатори възниква различно по тежест органно засягане. Най-честите прояви са от страна на кожата, следвани от тези на сърдечно-съдовата и дихателната системи (Фиг. 2). Остра анафилаксия може да се разгърне и в отсъствие на кожни симптоми. Респираторните изяви са характерни както за детската възраст, така и за възрастните, докато сърдечно-съдовите доминират при възрастните.

Фигура 1: Адаптирана от Sala-Cunill

 
Фигура 2: Адаптирана от Pichler

  
Често обаче първите белези остават неразпознати от медицинските специалисти и това води до забавяне на диагнозата, а съответно и на лечението.

През последните години все повече се налага схващането, че анафилаксията е синдром, при който могат да бъдат описани различни фенотипове и ендотипове, свързани с активиране на различни клетки и патофизиологични механизми, водещ до голямо разнообразие от клинични прояви. Фенотиповете се определят от клиничната картина, докато ендотиповете са свързани с клетъчните и молекулярните механизми на хиперсензитивните реакции.

Фенотиповете на анафилаксията се класифицират съответно на:

  • Реакции от тип I.
  • Реакции на цитокиново освобождаване (CRR).
  • Смесени реакции.
  • Брадикинин-и-комплемент подобни реакции.

Съответните ендотипове, лежащи в основата на тази фенотипна класификация, включват:

  • IgE и не-IgE-медиирани механизми.
  • Цитокин-медиирани механизми.
  • Смесени процеси.
  • Директна активация на имунни клетки от системата на комплемента или от брадикинин.


Реакции от тип I

IgE-медиираната реакция е основният механизъм при алергичната анафилаксия. След среща с алергена, серия от сигнали предизвикват производството на алергенспецифични IgE от В-клетките (фаза на сенсибилизация). При последваща експозиция антиген-алергенспецифичен IgE ком­плекс се свързва с FcεRI рецептора на мастоцитните клетки и/или базофилите, водещо до тяхната активация и дегранулация. Освобождават се предварително формирани медиатори, ензими и цитокини и се улеснява синтезът на нови възпалителни медиатори (напр. триптаза, хистамин, левкотриени, простагландини, тромбоцит-активиращ фактор [PAF], цитокини).

В допълнение към класическия път, медииран от IgE, при животински модели са описани и други възможни механизми. Един от тези алтернативни пътища е подобен на IgE-медиирания път, но включва IgG антитела (Фиг. 3). IgG-медиираните реакции се медиират от IgG комплекси, които се свързват с макрофаговия нискоафинитетен рецептор (FcgRIII), като по този начин стимулират освобождаването на PAF. Той води до агрегация на тромбоцитите и освобождаване на тромбоксан А2 и серотонин; действа директно върху ендотелните съдови клетки като увеличава съдовата пропускливост; намалява сърдечния дебит, води до хипотония и сърдечна дисфункция; увеличава контрактилитета на гладката мускулатура в дихателните пътища, червата и матката. Въпреки че IgG-зависима анафилаксия не е доказана при хора, е известно, че IgG рецепторите са способни да активират макрофагите и неутрофилите да секретират PAF и да активират мастоцитите in vitro, което може да допринесе за анафилаксия при човек. Така например химерните IgG моноклонални антитела (mAbs), като ритуксимаб, предизвикват анафилаксия в отсъствието на IgE, което предполага IgG-зависима анафилаксия.

Фигура 3: Адаптирана от Castells


  

IgE-медиираните реакции се характеризират със зачервяване, сърбеж, уртикария, ангиоедем, задух, бронхоспазъм, гадене, повръщане, диария, хипотония, хипоксемия и сърдечно-съдов колапс. Тригерите са най-често храни (фъстъци, мляко, яйца, ядки, миди), медикаменти (антибиотици, НСПВС, анестетици) и ужилване от насекоми.


Реакции на цитокиново освобождаване (CRRs)

CRR фенотипът се причинява от освобождаването на проинфламаторни медиатори, като тумор некрозис фактор алфа (TNF-α), IL-1β и IL-6, а техните прицелни клетки (ендотип) включват моноцити, макрофаги, мастоцити и други имунни клетки с Fc гама рецептор (FcgR) – съществен участник в много от функциите на имунната система, включително освобождаване на възпалителни медиатори и антитяло-зависима клетъчна цитотоксичност. Тригерите за тези реакции включват химерни, хуманизирани и човешки моноклонални антитела, както и химиотерапевтични средства.

Симптомите включват втрисане, фебрилитет и болка. По-тежко протичат реакциите тип “цитокинова буря”. Те са остри и потенциално летални системни усложнения, дължащи се на производството на големи количества цитокини и хемокини. IL-6 и други възпалителни цитокини като IL-8, TNF-α, интерферон гама (IFN-γ) и IL-1β индуцират инактивирането на кадхерин, медииращ клетъчната адхезия, което води до повишен съдов пермеабилитет; освен това се индуцира образуването на тъканен фактор (тромбопластин) върху клетъчната повърхност на моноцитите, с последващо активиране на външния коагулационен път. Ефектите на възпалителните цитокини играят патологична роля в развитието на болка, тъканна хипоксия, хипотония, миокардна дисфункция и, в крайна сметка, дисеминирана интраваскуларна коагулация (DIC) и мултиорганна дисфункция. Този фенотип се характеризира с втрисане, повишена температура и общо неразположение, последвано от хипотония, хипоксемия и сърдечно-съдов колапс. Премедикация с противовъзпалителни СОХ-1 инхибитори и кортикостероиди може да намали интензивността на тези симптоми, но не предпазва от тежки реакции.


Смесени реакции (I тип/CRRs)

Този тип реакции се наблюдават по време на химиотерапия и/или лечение с моноклонални антитела. При тях симптомите на IgE-медиирани реакции, като зачервяване, сърбеж, уртикария, ангиоедем, затруднено дишане, бронхоспазъм, гадене, повръщане, диария, хипотония, хипоксемия, сърдечно-съдов колапс и животозастрашаваща анафилаксия, възникнали след освобождаването на медиаторите на мастоцити/базофили (триптаза, хистамин, левкотриени и простагландини), се припокриват със симптоми, свързани с освобождаването на провъзпалителни цитокини и хемокини (IL-1β, IL-6 и TNF-α), като втрисане, фебрилитет, общо неразположение, хипотония, хипоксемия и сърдечно-съдов колапс, поради което е невъзможно да се разграничат механизмите.


Комплемент/радикинин-подобни реакции

При този тип отговори има директна активация на мастоцити и други имунни клетки, чрез активиране на системата на комплемента, както и директно и индиректно активиране на вътрешния коагулационен път. Имунните комплекси могат да активират комплементната система, продуцирайки анафилатоксини (като С3а и С5а), които свързват комплементни рецептори. Това, от своя страна, води до освобождаване на хистамин, левкотриени и простагландини.

Клиничната картина се характеризира със зачервяване, уртикария, хипоксемия, вазодилатация и хипотония. Този механизъм е описан при лекарства като ванкомицин, контрастни вещества и инфузии на медикаменти, които са суспендирани в липидни носители като кремо­фор EL, полисорбат 80 и полиетилен гликол. Предполага се, че комплементът може да играе важна роля при инсект-индуцираната анафилаксия и допринася за обостряне на реакцията, поради активиране на комплемента от протеази, влизащи в състава на отделените от насекомите вещества.

Молекулярният път на брадикининовите реакции включва повишаване на хепарин и фактор XII-свързаната контактна система, водещо до производството на брадикинин и впоследствие повишен съдов пермеабилитет (клинично, хипотония и хипоксемия).

По-доброто разбиране на подлежащите имунологични механизми, идентифицирането на различните клинични фенотипове и определянето на необходимите биомаркери за специфичните ендотипове, би оптимизирало избора на лечение при всеки отделен случай.
 

 
  

  
книгопис:
1.    Castells M. Diagnosis and management of anaphylaxis in precision medicine. J Allergy Clin Immunol. 2017;140(2):321–333
2.    Jimenez-Rodriguez TW, Garcia-Neuer M, Alenazy LA, Castells M. Anaphylaxis in the 21st century: phenotypes, endotypes, and biomarkers. J Asthma Allergy. 2018;11:121-142
3.    Sala-Cunill A, Guilarte M, Cardona V. Phenotypes, endotypes and biomarkers in anaphylaxis: current insights. Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology. 2018; 18(5):370–376
4.    Pichler W. Drug Hypersensitivity Reactions: Classification and Relationship to T-Cell Activation. Karger, 2007, pp 168–189