Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 4 2019

Хронична лимфоцитна левкемия. Нови лекарствени продукти променят изцяло досегашното терапевтично поведение

виж като PDF
Текст A
проф. д-р Стефан Горанов, доц. д-р Веселина Горанова-Маринова
Секция Хематология към МФ Пловдив, Клиника по хематология УМБАЛ „Св. Георги“, гр. Пловдив


Хроничната лимфоцитна левкемия (ХЛЛ) е 30% от всички левкемии и заболеваемост 3-5/100 000 население. Боледуват лица предимно в средна и напреднала възраст, при съотношение М:Ж/2:1. С бавната си и протрахирана еволюция ХЛЛ е класически пример за т.нар. индолентни неходжкинови лимфоми, към чиито първично хематогенни форми принадлежи. ХЛЛ е нелечимо заболяване, но с най-дълга преживяемост досега, получена още чрез конвенционалната химиотерапия. Разгадаването на биологията на неоплазийния растеж разкри механизмите за абсолютното биологично превъзходство и практическо безсмъртие на малигнените лимфоцити. Закономерно уточнените механизми се превърнаха в терапевтичен таргет. Този преглед разглежда съвременните риск-стратификация на болните, индикациите за начално лечение и терапевтичното манипулиране чрез принципно новите по начин на действие лекарствени продукти – анти-CD20 антитела, BTK, PI3K и BCL-2-инхибитори. Чрез тях се постига значителна и непозната досега ефективност и ефикасност, особено при високорисковите възрастни пациенти, което превърна използваните досега химиотерапевтични режими в исторически.


Общи данни

Хроничната лимфоцитна левкемия (ХЛЛ) е малигнена хемопатия, дължаща се на неконтролируема клонална пролиферация и акумулация от относително незрели и имунно непълноценни лимфоцити в периферната кръв, лимфните възли, слезката и костния мозък. Те произхождат от маргиналната зона на лимфните възли, имат нисък пролиферативен индекс и по-дълга преживяемост поради изключване на апоптозата (програмирана клетъчна смърт) (Фиг. 1 и 2). С бавната си и протрахирана еволюция ХЛЛ е класически пример за т.нар индолентни неходжкинови лимфоми, към чиито първично хематогенни форми принадлежи. ХЛЛ е сред най-честите малигнени кръвни заболявания (30% от всички левкемии) и заболеваемост 3-5/100 000 население. Боледуват лица предимно в средна и напреднала възраст, при съотношение М:Ж/2:1. ХЛЛ е най-честата хронична левкемия в Европа и Америка и рядко заболяване в Близкия и Далечния изток.

Фигура 1: Произход на В-клетъчните НХЛ

Фигура 2: ХЛЛ – периферна намазка

  

  

  

  

Нормалните В-лимфоцити мигрират от първичните лимфни органи (костен мозък) във вторичните (лимфни възли). При среща на В-Ly с антиген, в лимфния възел се формира герминативен център, където B-Ly претърпяват соматични хипермутации на гените, кодиращи синтезa на имуноглобулините. След това те напускат лимфния възел като плазматични клетки или B-„memory” клетки. Клетъчният произход на различните лимфоидни малигнени заболявания може да се докаже чрез мембранния фенотипен набор на клетките и пренареждането на гените за тежките вериги на имуноглобулините.

  

       
Критерии за диагноза

Точната и прецизна диагноза изиск­ва абсолютна лимфоцитоза >5х109/l в периферната кръв, с морфология на зрели лимфоцити и характерен фенотип: CD5+, CD19+, CD20+, CD10+, CD23+. Тази клонална (малигнена) популация, която манифестира заболяването, може да се предшества от предзлокачествено състояние, наречено моноклонална В-клетъчна лимфоцитоза – <5х109/l в отсъствието на лимфаденопатия, органомегалия, клинични симптоми и количествени промени в кръвната картина. Моноклоналната В-лимфоцитоза се среща в около 5% от здравите индивиди под 40 год., а доказването  изисква проследяване.


Стадиране на заболяването и рисков профил

Изборът на терапевтичната стратегия при пациентите с ХЛЛ е свързан със задължително стадиране и уточняване на рисковия профил. В използваните над 40 години стадийни системи на Binet и Rai са залегнали рутинни биохимични и физикални показатели, доказали своята независима прогностична стойност[1,2]. Пациентите с ХЛЛ при ранна диагноза имат една от най-дългите медиани на преживяемост (MS) от 10-15 години сред лимфопролиферативните заболявания. Важно е да се отбележи, че подобна преживяемост е регистрирана в ерата на конвенционалните химиотерапевтични режими, при това без да е задължително започване на лечението след диагностицирането на болестта. Напротив, общоприето e т.нар. „изчаквателно поведение“ (watch and wait) при нискорискови пациенти в начални стадии на ХЛЛ.


Риск-стратификация

Чрез нея се осъществява изборът на най-подходящия лечебен режим за всеки отделен пациент, съвременното управление и мониториране на лечебния процес. Разгадаването на биологията на ХЛЛ налагат промяна в рутинните показатели от стадийните системи на Binet и Rai. През 1999 г. колективите на Damle, R. N. и Hamblin T. J. установяват, че пациентите с ХЛЛ и соматична мутация в гените за тежките вериги на имуноглобулините (IGHV) имат значимо по-дълга обща преживяемост (OS) – средно 20 години спрямо 8 години при липса на мутации[3,4]. Генетичните отклонения са обобщени от Dohner и кол. в прогностично нов модел: пациентите с del17p13 имат преживяемост само от около 3 год., последвани от пациенти с del11q23 – 6.5 год., тризомия 12 – 9.2 год., отрицателна FISH – 9.5 год. и del13q14 – 11 год. В съвремието непрекъснато се доказват нови и нови мутации, водещи до патологична сигнализация. В серия последователни съобщения на Sportoletti P, Wang L, Quesada V, Oscier D G и Rossi D установяват често повтарящите се аномалии при ХЛЛ, които ангажират гените за увреждане на ДНК и клетъчния цикъл (ATM, TP53, RB1, BIRC3), Notch сигнализацията (NOTCH1, NOTCH2, FBXW7), цитокинните (NRAS, KRAS, BRAF) и възпалителни (MYD88, DDX3X, MAPK1) (SF3B1) сигнални пътища. Публикувани са данни, според които пациентите с ХЛЛ с NOTCH1 мутация (честа при тризомия 12), с мутация SF3B1 (честа при del13q14) и тези с мутация на ТР53 имат нужда от по-ранен старт на терапията, по-къса преживяемост без прогресия (PFS) и медиана на преживяемост (OS)[5-10]. Подобни генетични маркери са включени в съвременния Международен прогностичен индекс при пациенти с ХЛЛ (CLL-IPI)[11-17]. В него са оценени в прогностичен аспект 28 различни показатели от над 3400 пациенти с ХЛЛ. Като прогностично независими и управляващи достоверно различна преживяемост се оказват само 5 от тях: възраст >65 години, IV стадий по Rai, серумен бета-2 микроглобулин >3.5 mg/L, немутирани IGHV гени, и del17p чрез FISH или TP53 мутация (Табл. 1).

Таблица 1: Интернационален прогностичен индекс при ХЛЛ[16]

Прогностичн фактори

Del 17p или ТP53 мутация

Немутирали гени IGHV

β2-microgl. >3.5 mg/L

Стадии по Rai (І –ІV)

Възраст над 65 год.

Точки

4

2

2

1

1

Кумулативен сбор

Категория риск

5 год. преживяемост (%)

0-1

нисък

78%

2-3

среден

54%

4-6

висок

32%

7-10

много висок

0%

  

Видно е, че 6 от 10 точки се формират от най-рисковите генетични отклонения при ХЛЛ. Към ИПИ има сериозни критики, но единодушно е мнението, че той предопределя по-точно необходимостта от започване на терапията при нелекувани пациенти особено с генетично неблагоприятен терен. В критериите за „старт на терапията“ от 2018 г. отделните генетични показатели не са инкорпорирани, а се подразбират с термина „висок риск“. Задължително условие за начално лечение е уточняването на мутационния статус при всеки пациент или поне на ТР53 (Табл. 2).

Таблица 2: Критерии за започване на лечение при пациенти с ХЛЛ (Интернационална работна група за ХЛЛ, 2018 г.)[17]

Прогресивна костномозъчна недостатъчност с Нв<100 g/l и PLT<100х109/l.

Значима или прогресираща спленомегалия над 6 cm в подребрието.

Значима или прогресираща лимфоаденомегалия >10 cm надлъжен диаметър.

Прогресираща лимфоцитоза с над 50% за 2-месечен период или лимфоцитен doubling time <6 месеца.

Автоимунни цитопении, лошо повлияващи се от ГКС.

Екстранодално ангажиране (кожа, бъбреци, бял дроб, кости др.).

В-симптоми (нощно изпотяване, фебрилитет, кожен сърбеж, загуба на тегло).

Пациенти в напреднал стадий и с висок риск.

Едроклетъчна трансформация.

    

Разгаданата биология на ХЛЛ – съвременен терапевтичен таргет

Терапевтичната палитра за лечение на ХЛЛ в съвремието е изключително разнообразна и резултат от въвеждането на принципно нови по механизъм на въздействие лекарствени продукти. Получени са резултати за значителна ефективност и ефикасност на фона на коморбидността и органните дисфункции, особено при трудните за терапевтично манипулиране високорискови възрастни пациенти.

Анти-CD20 моноклонални антитела. Имунохимиотерапия[18-21]

CD20 е негликозилиран фосфопротеин, експресиран на повърхността на В-лимфоцитите за повечето неоплазийни лимфопролиферативни заболявания. CD20 се намира в съседство (колокализира) с В-клетъчния рецептор (BCR) и спомага за неговото активиране и последващо включване на редица важни за биологията на клетката сигнални пътища[19]. Анти-CD20 МКА опсонизират таргетните клетки и чрез директна цитотоксичност, антиген зависима (АЗКТ) и комплемент медиирана (КМЦ) цитотоксичност предизвикват техния лизис. Инкорпорирането на анти-CD20 МКА към класическите химиотерапевтични агенти рязко промени терапевтичната стратегия при ХЛЛ. След първото МКА Rituximab се появиха нови генерации като Ofatumomab (свързва епитопи по-близо до мембраната и привлича повече С1q, дори когато концентрацията му е ниска в околната среда) и Obinuzumab (резултат на гликоинжинеринг на Fc фрагмента, които се свързват много по-здраво с FcgRIIIa, с което повишава АЗКТ). Още проучването CLL8 (FC+R vs FC) показа непозната ефикасност и ефективност: общ терапевтичен отговор (ORR) – 90%, пълен отговор (CR) – 40%, PFS – 52 мес. и без сериозни странични ефекти. Според дългосрочното проучване MDACC фаза 2, FCR след проследяване от около 13 год. рискът от вторично миелоидни неоплазми е 5% и на трансформацията в синдром на Рихтер – 8%.

Ретроспективно проучване от MD Андерсън доказа други предимства: отрицателните за минимална резидуална болест (MRD) пациенти след 3 цикъла на режима FCR имат подобни дългосрочни резултати с получилите 6 цикъла, което позволява избягването на кумулативната токсичност. В проучването CLL11 (Chlorambucil + Obinuzumab vs Chlo­rambucil + Ritu­xi­mab) при възрастни пациенти със съпътстващи заболявания (CIRS ≥7), режимът с Obinuzumab показва по-висок ORR (78% vs 65%, р<0.001) и по-дълга PFS (29 мес. vs 15 мес., р<0.001). И трите анти-CD20 МКА са досегашният златен стандарт за начално лечение на млади пациенти с ХЛЛ, без съпътстваща коморбидност, стандартен FISH профил и мутирали IGHV гени. Въпреки данните за по-голяма ефективност на новите генерации анти-CD20 МКА, все още единствено Rituximab се предпочита за комбинация със съвременните лекарствени продукти.

Инхибиране на BCR сигнална система[22-27]

BCR включва каскадна поредица от активацията на редица киназни системи с ключов междинен момент – активацията на Bruton-тирозинкиназата (BTK) и фосфоинозитол-3-киназите (PI3Ks). Последните водят до активацията на протеин-киназа В (АКТ), извънклетъчно регулирани кинази ERK 1&2, нуклеарните фактори kB (NF kB) и на активирани Т-клетки (NFAT).

Ibrutinib – свързва ковалентно Cys481 от домена на BTK, с което се инхибират предимно MAP-киназите и PI3K, свързани с активиране на пътищата за преживяемост. Блокират се и сигналите за „оцеляване“ към малигнените клетки от микросредата (CD40L, BAFF, IL-6, IL-4 и TNF-α) и се потиска IL-2-индуцируема киназа (ITK), която участва в активирането на Т-килърите. Крайният ефект е блокирането оцеляването и миграцията на малигнените клетки, респективно прогресията на ХЛЛ. През 2014 г. FDA и ЕМА одобряват първоначално Ibrutinib за рецидивирала/рефрактерна (R/R) ХЛЛ, а по-късно и за всички нелекувани преди това пациенти. Подобно решение се основава на отличните резултати от проучванията RESONATE, RESONATE-2 и HELIOS при R/R ХЛЛ. Обобщените данни от тях, включително след 5 год. проследяване, демонстрират сходен ORR в 87-89% както за нелекувани, така и за R/R случаи, а 5 год. OS е 92% за нелекуваните и 60% при R/R. Отговорът е траен, независим от броя предишни линии лечение и рисковия генетичен профил на пациентите. При сравнението с Ofatumomab Ibrutinib показва по-добри резултати за PFS (p<0.001), OS и риска от летален изход (р=0.005). От проучванията се установява, че Ibrutinib протектира функцията на костния мозък на фона на костно-мозъчната недостатъчност след химиотерапия.

Комбинацията на Ibrutinib с анти-CD20 МКА дава допълнителни ползи. В проучването iLLUMINATE (ibrutinib + obinutuzumab vs chlorambucil + obinutuzumab) се регистрират по-добри резултати в рамото с ibrutinib + obinutuzumab: 30-месечна PFS (79% vs 31%), CR (19% vs 8%) и MRD негативитет (35% vs 25%).

Idelalisib[28] потиска селективно делта изоформата на каталитичната субединица (p110d) на PI3K и блокира стимулацията на малигнените клетки от растежните фактори на околната микросреда. В комбинация с анти-CD20 МКА в две проучвания се съобщават добри резултати в рисковите групи, поради което е одобрен за пациенти с рецидив, del (17p) или TP53 мутация.


Антиапоптични инхибитори[29-32]

Малигнените лимфоцити при ХЛЛ експресират в значителна степен антиапоптоичния протеин BCL-2 и едновременно с това са особено чувствителни към BCL-2 инхибиране. Venetoclax (ABT-199) е високо BCL-2-селективен инхибитор, който се свързва с антиапоптоичните протеини, блокира и инактивира тяхната активност. Venetoclax е одобрен от EMA (2016 г.). като монотерапия при пациенти с рецидивираща ХЛЛ, неблагоприятен мутационен статус и неподходящи за лечение с BCR инхибитори. За разлика от BCR инхибиторите Venetoclax индуцира дълбоки ремисии с висок процент MRD негативитет. През 2018 г. FDA и ЕМА одобряват Venetoclax за втора линия за всички пациенти с ХЛЛ, независимо от техния статус на базата фаза III проучването MURANO (venetoclax + rituximab vs rituximab + bendamustin). Резултатите показват PFS 84.9% vs 36.3% със забележителни нива на MRD негативитет 62.4% vs 13.3%, който остава траен дори 10 месеца след прекратяването на лечението. Режимите, базирани на Venetoclax, имат огромен потенциал с високия процент дълготраен MRD-негативитет и възможността за намаляване риска от резистентност.


Заключение

Новите лекарствени продукти за терапевтично манипулиране на пациенти с ХЛЛ са резултат от напредъка в теоретичните познания в биологията на заболяването. Нови класове лекарства (анти-CD20 антитела, BTK, PI3K и BCL-2 инхибитори) коренно промениха лечебната стратегия, като изравниха шансовете на високорисковите с останалите пациенти с благоприятен рисков профил. Получените от тях непостижими резултати превърнаха използваните от десетилетия химиотерапевтични режими в исторически. И все пак високата преживяемост от над 15 години при болни с ХЛЛ в начални стадии, лекувани само с химиотерапевтични режими, все още не е достигната. Необходимо е време за истинска оценка на ефективността на новите лекарствени продукти и тяхното значение за подобряване прогнозата и преживяемостта на пациентите с ХЛЛ.

 
 
 

  
книгопис:
1.    Rai, K. R. et al. Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia. Blood 46,219–234 (1975).
2.    Binet, J. L. et al. A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival analysis. Cancer 48, 198–206 (1981).
3.    Hamblin, T. J., Davis, Z., Gardiner, A., Oscier, D. G. & Stevenson, F. K. Unmutated Ig V(H) genes are associated with a more aggressive form of chronic lymphocytic leukemia. Blood 94, 1848–1854 (1999).
4.    Juliusson, G. et al. Prognostic subgroups in B-cell chronic lymphocytic leukemia defined by specific chromosomal аbnormalities. N. Engl. J. Med. 323,720–724 (1990).
5.    Dohner, H. et al. Genomic aberrations and survival in chronic lymphocytic leukemia. N. Engl. J. Med. 343, 1910–1916 (2000).
6.    Wang, L. et al. SF3B1 and other novel cancer genes in chronic lymphocytic leukemia. N. Engl. J. Med. 365, 2497–2506 (2011).
7.    Quesada, V. et al. Exome sequencing identifies recurrent mutations of the splicing factor SF3B1 gene in chronic lymphocytic leukemia. Nat. Genet. 44,47–52 (2012).
8.    Oscier, D. G. et al. The clinical significance of NOTCH1 and SF3B1mutations in the UK LRF CLL4 trial. Blood 121, 468–475 (2013).
9.    Rossi, D. et al. Mutations of NOTCH1 are an independent predictor of survival in chronic lymphocytic leukemia. Blood 119, 521–529 (2012).
10.    Sportoletti, P. et al. NOTCH1 PEST domain mutation is an adverse prognostic factor in B-CLL. Br. J. Haematol. 151, 404–406 (2010).
11.    Parikh, S. A. & Shanafelt, T. D. Prognostic factors and risk stratification in chronic lymphocytic leukemia. Semin. Oncol. 43, 233–240 (2016).
12.    Pflug, N. et al. Development of a comprehensive prognostic index for patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood 124, 49–62 (2014).
13.    CLL-IPI working group. An international prognostic index for patients with chronic lymphocytic leukaemia (CLL-IPI): a meta-analysis of individual patient data. Lancet Oncol. 17, 779–790 (2016).
14.    Wierda, W. G. et al. Prognostic nomogram and index for overall survival in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood 109,4679–4685 (2007).
15.    Rossi, D. et al. Integrated mutational and cytogenetic analysis identifies new prognostic subgroups in chronic lymphocytic leukemia. Blood 121, 1403–1412 (2013).
16.    Munoz-Novas, C. et al. The International Prognostic Index for patients with chronic lymphocytic leukemia has the higher value in predicting overall outcome compared with the Barcelona-Brno Biomarkers Only Prognostic Model and the MD Anderson Cancer Center Prognostic Index. Biomed. Res. Int. 2018, 9506979 (2018).
17.    Molica, S. et al. Assessing time to first treatment in early chronic lymphocytic leukemia (CLL): a comparative performance analysis of five prognostic models with inclusion of CLL-international prognostic index (CLL-IPI). Leuk. Lymphoma 58, 1736–1739 (2017).
18.    Boross P, Leusen JH. Mechanisms of action of CD20 antibodies. Am J Cancer Res. 2012;2:676–690. Cragg MS, Walshe CA, Ivanov AO, et al. The biology of CD20 and its potential as a target for mAb therapy. Curr Dir Autoimmun 8:140–174 ( 2005)
19.    Hallek, M. et al. Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 376, 1164–1174 (2010).
20.    Fischer, K. et al. Long-term remissions after FCR chemoimmunotherapy in previously untreated patients with CLL: updated results of the CLL8 trial. Blood 127, 208–215 (2016).
21.    Thompson, P. A. et al. Fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab treatment achieves long-term disease-free survival in IGHV-mutated chronic lymphocytic leukemia. Blood 127, 303–309 (2016).
22.    Herman SE, Mustafa RZ, Gyamfi JA, et al NF-kappaB signaling and reduces tumor proliferation in tissueresident cells of patients with CLL. Blood.;123:3286–3295 ( 2014).
23.    Honigberg LA, Smith AM, Sirisawad M, et al. The Bruton tyrosine kinase inhibitor PCI-32765 blocks B-cell activation and is efficacious in models of autoimmune disease and B-cell malignancy. Proc Natl Acad Sci USA107:13075–13080 ( 2010).
24.    Dubovsky JA, Beckwith KA, Natarajan G, et al. Ibrutinib is an irreversible molecular inhibitor of ITK driving a Th1-selective pressure in T lymphocytes. Blood.;122:2539–2549 (2013).
25.    Farooqui, M. Z. et al. Ibrutinib for previously untreated and relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia with TP53 aberrations: a phase 2, single-arm trial. Lancet Oncol. 16, 169–176 (2015).
26.    Honigberg LA, Smith AM, Sirisawad M, et al. The Bruton tyrosine kinase inhibitor PCI-32765 blocks B-cell activation and is efficacious in models of autoimmune disease and B-cell malignancy. Proc Natl Acad Sci USA.;107:13075–13080 (2010).
27.    Chanan-Khan, A. et al. Ibrutinib combined with bendamustine and rituximab compared with placebo, bendamustine, and rituximab for previously treated chronic lymphocytic leukaemia or small lymphocytic lymphoma (HELIOS): a randomised, double-blind, phase 3 study. Lancet Oncol. 17, 200–211 (2016).
28.    Zelenetz, A. D. et al. Idelalisib or placebo in combination with bendamustine and rituximab in patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia: interim results from a phase 3, randomised, double-blind, placebocontrolled trial. Lancet Oncol. 18, 297–311 (2017).
29.    Stilgenbauer, S. et al. Venetoclax in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia with 17p deletion: a multicentre, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol. 17, 768–778 (2016).
30.    Anderson, M. A. et al. Clinicopathological features and outcomes of progression of CLL on the BCL2 inhibitor venetoclax. Blood 29,3362–3370 (2017).
31.    Jones, J. A. et al. Venetoclax for chronic lymphocytic leukaemia progressing after ibrutinib: an interim analysis of a multicentre, open-label, phase 2 trial.Lancet Oncol. 19, 65–75 (2018).
32.    Mato, A. R. et al. Outcomes of CLL patients treated with sequential kinase inhibitor therapy: a real world experience. Blood 128, 2199–2205 (2016).