Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 4 2019

Малигнен меланом

виж като PDF
Текст A
д-р Теодора Караниколова, доц. д-р Красимир Киров, д-р Ива Гаврилова
Болница „Надежда”, гр. София


Малигненият меланом (ММ) е злокачествен тумор на кожата, който възниква при поява на генетични мутации в меланоцитите – пигмент-продуциращите клетки, които могат да се открият в кожата, окото, вътрешното ухо и лептоменингите. Макар че ММ представлява около 1% от всички злокачествени тумори на кожата, той е най-агресивната и най-смъртоносната форма на рак на кожата. Годишният темп на нарастване на заболяемостта от ММ е 2.77%, а на смъртността – 1.88%. Според EUROCARE5 (European Cancer Registry Based Study on Survival and Care of Cancer Patients), България е на последно място по заболяемост от ММ и на първо място по смъртност. 5-годишната преживяемост в България е 48.4% – най-ниската за Европа.

 
Етиопатогенеза

Според етиопатогенезата малигненият меланом (ММ) се разделя на спорадичен и лъчево-индуциран (включващ и фамилния ММ). Различават се както по клиничната си форма, така по най-честите водещи мутации. Патогенетичният механизъм при ММ се свежда до активиране на пролиферативните протеинкиназни сигнални пътища (МАРК и РІ3К–AKT-mTOR), блокиране на репликативното стареене (мутация на CDKN2A) и потискане на апоптозата и автофагията (АКТ, р53 и др.). Водещи мутирали гени са cKIT, NRAS, BRAF и MEK.

При спорадичните меланоми локализацията на тумора не е изложена на слънчева светлина и/или меланогенезата не се влияе от нея. Те са сравнително редки. Към тях спадат акралните (длани и стъпала), мукоз­ните, увеалните и лептоменингеалните ММ.

Лъчево-индуцираните меланоми пред­ставляват около 80% от всички ММ и са в резултат както на хронично, така и на интермитентно излагане на слънчева светлина.

Фамилният меланом е сравнително рядък (<5%), описван е и като синдрома FAMMM (Family acquired multiple mole and melanoma), характеризиращ се с множество (над 50) обикновени и диспластични невуса и светъл фототип.

Основният етиологичен фактор при канцерогенезата на меланома са UV-лъчите. Около 80% от генните мутации, установени при ММ, са UV-зависими.

Важните „driver” мутации са 12, но само p53 мутацията е пряко UV-зависима. В 70% от случаите на ММ водещите мутации са на NRAS (Q61) и BRAF V600, които нямат типичната UV-сигнатура и още не е изяснена тяхната генеза. В останалите 30% най-честата мутация (в 46.8% от случаите) е загубата на функция на NF1-neurofibromin, негативен регулатор (туморен супресор) на NRAS.

В резултат на молекуряно-генетичния анализ са обособени 4 подтипа ММ: BRAF-mut, NRAS-mut, NF1-mut и тройно негативен (див тип) ММ (BRAF-wt, NRAS-wt, NF1-wt). До момента единствено таргетната терапия за BRAF мутирал меланом е демонстрирала ефикасност.


Диагноза на малигнения меланом

Ранната диагноза на ММ се определя от настъпилите промени на съществуваща пигментна лезия – ABCDEF:
A – появата на асиметрия
B – неравни очертания (border)
C – промяна в цвета (colour)
D – промяна в диаметрите (>7 mm)
E – елевация
F – промени във формата

Дерматоскопията е неинвазивен метод, който може да улесни поставянето на диагнозата, разграничавайки доброкачествени от злокачествени кожни образувания. Всички съмнителни кожни лезии трябва да бъдат отстранени хирургично и да бъдат хистологично изследвани.

Стадирането на малигнения меланом се провежда по VІІІ-та TNM класификация на AJCC/UICC.


Лечение

Неоадювантна терапия

Неоадювантната терапия все още не е стандарт. Интригуващи са предварителните резултати от няколко клинични проучвания, изпитващи ефекта на неоадювантната таргетна и имунотерапия при ММ. Едно от интересните открия е наблюдаваният висок процент на отговор, както и на пълни патологични ремисии. Постигнатите пълни патологични ремисии се асоциират с по-дълга преживяемост, свободна от релапс (RFS).

Оперативно лечение

Хирургията е дефинитивен метод на лечение за ранните стадии на ММ. При отстраняване на първичния тумор се спазва осигурителна зона на широката ексцизия в зависимости от Т стадия: за окончателна диагноза при нетипични случаи е на 2-3 mm; при T-is ексцизията е на 5 mm; Т1–2 – 1 cm; Т3-4 – 2 cm. При регионални лимфни метастази се извършват класическите радикални лимфни дисекции – шийна по Crile, аксиларна по Halstead, ингвинална по Ducuing или Taussig. Резултатите от проучването MSLT-II при пациенти, които са с позитивна биопсия на сентинелни ЛВ, показват, че няма разлика в 3-годишната обща преживяемост при пациенти, подложени на непосредствената лимфна дисекция в сравнение с тези, оставени на наблюдение.

В IV стадий се извършва метастазектомия, най-често по витални индикации – на мозъчни или чревни метастази, както и за намаляване на туморния обем или отстраняване на отделни неповлияващи се от системно лечение метастази (при „смесен отговор” на терапията). При радикално отстраняване на единични метастази пациентът може да остане под наблюдение или да участва в проучване за адювантна терапия на пациенти в ІV стадий.

Биопсия на стражевия лимфен възел (БСЛВ)

БСЛВ е минимално инвазивна процедура, алтернатива на профилактичната лимфна дисекция. БСЛВ се използва предимно за ранно престадиране на пациента от I и II в III ст. и има важна прогностична, диагностична и терапевтична стойност. Наличието на метастаза в стражевия лимфен възел е най-важният прогностичен фактор при първичния меланом, като потвърждение на вече започнал метастатичен процес. БСЛВ допринася за ранно престадиране на пациентите и подобрява преживяемостта при пациенти с междинен риск. При 75-80% от пациентите процедурата се оказва „излишна”, тъй като метастатичен стражеви възел се открива само при около 20-25% от тях и води до подобряване на общата преживяемост.


Адювантна терапия във IIb-III стадий

През последните години беше утвърдена ролята на адювантната терапия при пациенти с ММ, оперирани в ранен стадий, но с висок риск от метастазиране (ІІ b-с и ІІІ с).

Адювантното лечение с IFN води до удължаване на периодa до поява на метастази (DFS), без убедителни данни за подобряване на общата преживяемост. От проучването на EORTC 18 991 с PegIFN се определиха групите пациенти, при които може да се очаква положителен резултат – с улцерация на първичния тумор и с минимална метастаза в стражевия лимфен възел (<1 mm). Разликата в 5- и 10-годишната преживяемост на групата пациенти с улцерация на тумора спрямо контролната група (наблюдение) е съответно 10% и 8%. Тенденцията е адювантната терапия с интерферон да бъде изместена от тази с check-point инхибитори и таргетната терапия. Ако все пак се прилага, то трябва да е само при пациенти с улцерация на тумора.

Адювантната терапия с Ipilimumab беше регистрирана от FDA през 2015 г., но не и от ЕМА. Основният недостатък е високият процент странични действия на препарата от 3 и 4 степен при 50% от пациентите и пет смъртни случая.

През юни 2018 г. FDA одобри адювантното лечение с aнти-PD1 антитяло Pembrolizumab за високорис­ковите пациенти, оперирани в III стадий. Резултатите от регистрационното проучване EORTC 1 325 показаха 43% намаляване на риска от смърт, като полза по отношение на периода, свободен от рецидив (RFS), е наблюдаван независимо от експресията на PD-L1 и наличието на BRAF мутация.

Проучването фаза 3 CheckMate 238, Nivolumab 3 mg/kg срещу Ipilimumab 10 mg/kg в продължение на една година при пациенти в ІІІв-с и ІV стадий показа значимо предимство на Nivolumab, като след 18 месеца без рецидив са 66% от пациентите срещу 53% от тези, лекувани с Ipilimumab (p<0.001). Страничните действия 3/4 степен са значително по-малко – 14.5% срещу 45.5%.

По отношение на адювантното приложение на BRAF-i няма единно становище. Наличието на мутация в първичния тумор (BRAFmt) или изследваните регионални метастази не гарантира наличие на мутации в евентуални други хематогенни микрометастази, а терапията при липса на мутацията (BRAFwt) може да причини и появата на други епителни тумори – кожни, гастроинтестинални, белодробни и др. В момента се провежда ІІІ фаза на проучването BRIM 8 – GO27826, от което се очаква да изясни възможностите на BRAF-i. Проучването е двойно-сляпо със стандартна доза Vemurafenib 2x960 mg в продължение на 52 седмици. На ASCO 2017 бяха изнесени първите резултати.

Адювантната монотерапия се оказва успешна при пациенти с по-нисък риск (ІІс–ІІІв). Резултатите от разликата в проценти на пациентите без рецидив (DFS) са съответно на първата година 84.3% срещу 66.2%, а на втората – 72.3% срещу 56.5% (р=0.001). Докато при ІІІс се установява само биологичен ефект през периода на лечението, който се губи след спиране на терапията – на първата година 78.9% срещу 58%, а на втората – 46.3% срещу 47.5% (р=0.26).

През 2018 г. FDA одобри комбинацията Dabrafenib (2х150 mg/дн.) + Tra­me­tinib (1х2 mg/дн.) за адювантно лечение, на пациенти, оперирани в III стадий с налична BRAF мутация. Одобрението беше получено на базата на регистрационното проучване COMBI-AD. DFS за всичките ІІІа-с стадии са еднакви и 3-годишните резултати в сравнение с контролната група са съответно на първата година 88% срещу 56%, на втората – 67% срещу 44% и на третата – 58% срещу 39% (p<0.001).

Ранната диагноза на прогресия на заболяването след операции във ІІ/ІІІ стадий досега разчиташе на S100 протеин, който е позитивен в 37% от случаите на рецидив, но само в 5.5% от случаите е първият признак за прогресия, с ниска специфичност от 29%. LDH е позитивна само в 2% от случаите. Сега за надежден биомаркер се приема циркулиращата туморна ДНК (ctDNA) и е включена в панела за проследяване на пациентите в проучванията за адювантна терапия.

 
Адювантна лъчетерия

Адювантната лъчетерапия само намалява риска от локален рецидив с 20%, без да променя времето до поява на нови метастази или общата преживяемост.

След радикална лимфна дисекция може да се проведе адювантна лъчетерапия при наличие на екстракапсуларно разпространение на тумора и брой метастататични лимфни възли: 1 в паротиса, 2 на шията, 3 в аксилата и 4 в ингвиналната област (или размер над 4 cm).


Лечение в неоперабилен IIIc и IV стадий

Лечението на пациенти с ММ в авансирал стадий претърпя съществени промени през последните няколко години. В клиничната практика широко навлязоха таргетната терапия (TT), имунотерапия (ИТ) с антитела срещу блокаторите на имунната реакция (check-point inhibitors), както и интралезионалната терапия с онколитични вируси – T-vec.

Преди да бъде определено терапевтичното поведение за пациенти с неоперабилен/метастазирал ММ, трябва да бъдат взети под внимание няколко фактора, като BRAF мутационен статус, вид на метастазиране, наличие на симптоматична болест, PS на пациента, стойности на LDH.

Задължително е провеждането на генетично изследване за BRAF мутация. Таргетната терапия има бърз ефект (няколко седмици) при висок процент от пациентите с BRAF V600 мутация (50%), но ефектът е ограничен от появата на резистентност към лечението. Комбинацията BRAF + MEK инхибитори увеличава процента на повлиялите се пациенти (70%), удължава медианния период до поява на нови метастази (mPFS), както и повишава медианната обща преживяемост (mOS). Имунотерапията има много по-широки индикации от ТТ – пациенти с BRAF-wt меланоми, независимо от клиничната и молекулярна подгрупа, както и пациенти с BRAF V600 мутация, като втора линия.

Ефектът е по-бавен (след 2-3 месеца) при по-малък процент от пациентите (12-40%), но е по-дълготраен. Засега няма още окончателни данни за 5-годишна преживяемост, но резултатите от по-ранните проучвания (фаза Ів и ІІ) са еднакви за комбинацията BRAF + MEK инхибитори и ИТ с анти-PD1 антитела (съответно 28% и 35%). Все още съществува нуждата от определяне на прогностичните и предиктивни фактори и откриване на нови валидирани молекулярни биомаркери. При прецезиране на лечението трябва да се вземат предвид ефектът, страничните действия и цената на лечението.

В резултат на проведените проучвания се установи, че комбинираната терапия е категорично по-добра от монотерапията, напр. BRAF-i + MEK-i или анти-CTLA-4 + анти-PD1 антитела. В процес на проучване е комбинацията на таргетна и имунотерапия – бърз ефект при висок процент от пациентите, съчетан с увеличение продължителността на отговора и преживяемостта. Комбинациите получават самостоятелна регистрация.

При последователно провеждане на монотерапии ефектът на препаратa, включен като ІІ линия, е винаги по-слаб, отколкото приложен като І линия. Затова трябва при отделния пациент да се прецени изборът на препарат за І линия.

Първото лечение може да е решаващо.


Таргетна терапия

BRAF V600 е най-честата мутация при ММ. Установява се в 45-60% от случаите. Наличието на тази мутация и успешното  таргетиране промени прогнозата при ММ.

Монотерапията с BRАF-i постигна за първи път значимо повлияване при ММ с туморен отговор 50%, mPFS 6.9 месеца и mOS 13.6-20.1 месеца. Причината за краткотрайния ефект (mPFS) е появата на придобита резистентност към терапията. Тъй като най-честата причина за придобита резистентност е активирането на MEK–ERK, логичното решение е едновременното инхибиране на BRAF и МЕК. Тази теза корелира и с резултатите от клиничните проучвания, които доказаха комбинираната терапия като по-ефективна в сравнение с монотерапията.

През 2014 г. FDA одобри комбинацията Dabrafenib + Trametinib за пациенти с нерезектабилен/метастазирал BRAF-мутирал ММ. Одобрението е получено въз основа на данните от регистрационното проучване COMBI-D, които показват, че в рамото с комбинирана ТТ mPFS e 9.4 м спрямо 5.8 м в рамото с монотерапията.

През 2015 г. FDA одобрява комбинацията Vemurafenib + Cobimetinib в резултат от данните на проучване coBRIM.

През юни 2018 г. трета комбинация на BRAF и МЕК (Encorafenib + Binimetib) инхибитор получава одобрение от FDA. Данните от проучването COLUMBUS демонстрират mPFS от 14.9 м за комбинацията спрямо 7.3 м в рамо с Vemurafenib.


Имунотерапия

ММ е един от най-имуногенните тумори. Потвърждение са многобройните случаи на спонтанна регресия на първичния тумор, появата на витилиго-подобни хипопигментации по кожата, особено при авансиране на заболяването (имунна реакция срещу меланоцитите) и установяване на имунокомпетентни Т лимфоцити, сенсибилизирани към туморо-асоциирани антигени (ТАА) на ММ. Като причина за имуногенността се приема големият брой мутации, предполагащ експресията на нови неоантигени.

Цитотоксичният Т-лимфоцитен антиген-4 (CTLA-4) е ключов регулатор на активността на Т-клетките. Ипилимумаб е CTLA-4 имунен инхибитор, който блокира инхибиторните сигнали за Т-клетките, индуцирани от пътя на CTLA-4, като по този начин увеличава броя на реактивните Т-ефекторни клетки, което провокира увеличаването на директната Т-клетъчна имунна атака срещу туморни клетки. CTLA-4 блокадата може също да редуцира функцията на регулаторните Т-клетки, което може да допринесе за антитуморен имунен отговор. Ipilimumab може селективно да изчерпи регулаторните Т-клетки на мястото на тумора, което води до повишаване на интратуморното съотношение Т-ефекторни/Т-регулаторни клетки, провокирайки туморна клетъчна смърт.

PD1 (programmed death) e повърхностна молекула (антиген) на стената на лимфоцита, която след началото на първичната сенсибилизация се свързва с лиганда PDL1 на стената на АПК и се активира негативен сигнален път, ограничаващ пролиферацията и активиращ апоптозата на имунокомпетентния лимфоцит. Такава лиганда се експресира и при повечето туморни клетки вследствие на секрецията на IFN-γ от T reg и тумор-инфилтриращите лимфоцити (TIL). Това води отново до имунен толеранс спрямо тумора. Разработените антитела срещу PD1 и PDL1/2 удължават живота и пролиферацията на имуно-компетентните Т лимфоцити, както и възстановяват активността на „изтощените” Т лимфоцити (exhausted – T ex).

Терапията с анти-PD1 антитела (Nivolumab, Pembrolizumab) е много ефективна, като туморният отговор достига 40%, а 5-годишната преживяемост 35% (фаза 1). Те са единственият ефективен медикамент при мукозните ММ с туморен отговор от 23%. В процес на проучване е ефектът от терапията и при метастазирал увеален ММ, който е резистентен на химиотерапия.

През 2015 г. Nivolumab е одобрен като монотерапия в резултат от данните от рандомизирано фаза 3 проучване CheckMate-066, сравняващо монотерапията с Nivolumab срещу Dacarbazine при пациенти авансирал, BRAF-див тип ММ. В рамото с имунотерапия е демонстрирана супериорна OS – 72.9% (на 1-вата година) спрямо 42.1% при пациентите, лекувани с Dacarbazine.

През 2015 г. Pembrolizumab също получава одобрение като първа линия лечение при авансирал ММ.

Регистрационното проучване KEYNOTE-006 показва статистически значима полза по отношение на PFS за рамото с

Pembrolizumab (в дози 10 mg/kg 2w/3w) спрямо рамото с Ipilimumab (3 mg/kg 3w).

Анти-CTLA4 терапията с Ipilimumab дава туморен отговор едва при 12% от пациентите, но е първата терапия, доказала увеличаване на 5-годишната обща преживяемост.


Комбинация на CTLA4 + PD1 антитела

От комбинацията се очаква по-бърз и по-голям туморен отговор и удължаване на mPFS и mOS. През септември 2017 г. излязоха предварителните резултати на проучването CheckMate 067, в което има три рандомизирани групи пациенти, лекувани с Nivolumab (Nivo) + Ipilimumab (Ipi) vs Nivolumab vs Ipilimumab[45]. ORR при Nivo+Ipi е 58% vs 44% при Nivo vs 19% при Ipi. CR се установява съответно в 19%, 16% и 5%. mPFS е съответно 11.5 м., 6.9 м. и 2.9 месеца. mOS в групата Nivo+Ipi не е достигната, в тази с Nivo е 37.6 м. и в тази с Ipi – 19.9 месеца.

Безспорното предимство на комбинация се ограничава от многото (59.3%) странични действия 3/4 степен, довели до окончателно прекратяване на терапията при 39.3% от пациентите в групата с комбинация.

Комбинацията с анти PD1 + CTLA4 антитела може да се прилага като първа линия, като индикациите са бързо развиващи се тумори (кинетиката на комбинацията е по-бърза) при пациенти с LDH >2 ULN, при пациенти BRAF-див тип и при липсваща експресия на PD1-L (G. Long ASCO 2017).

 

 

 

  
книгопис:
1.    Melanoma Treatment (PDQ®)–Health Professional Version. National Cancer Institute. Available at https://www.cancer.gov/types/skin/hp/melanoma-treatment-pdq#link/_25_toc. December 21, 2017; Accessed: January 15, 2018VIII-th TNM tumor classification. Springer Verlag 2016.
2.    Медицинска Онкология, 2018.
3.    Breslow A. Thickness, cross-sectional areas and depth of invasion in the prognosis of cutaneous melanoma. Ann Surg 1970; 172: 902-08.
4.    Balch CM, Wilkerson JA, Soong S-J. The prognostic significance of ulceration of cutaneous melanoma. Cancer 1980; 45: 3012-17.
5.    Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74. doi: 10.1016/j.cell.2011.02.013.
6.    Vidwans SJ, Flaherty KT, Fisher DE, Tenenbaum JM, Travers MD, et al. (2011) A melanoma molecular disease model. PloS one 6: e18257
7.    Wan PT, Garnett MJ, Roe SM, Lee S, Niculescu-Duvaz D, Good VM, et al. Mechanism of activation of the RAF-ERK signaling pathway by oncogenic mutations of B-RAF. Cell. 2004;116:855-67.
8.    Lancaster HO, Nelson J. Sunlight as a cause of melanoma; a clinical survey. Med J Aust. 1957;44:452–456.
9.    Andersen LB, Fountain JW, Gutmann DH, Tarle SA, Glover TW, Dracopoli NC, et al. Mutations in the neurofibromatosis 1 gene in sporadic malignant melanoma cell lines. Nat Genet. 1993;3:118-21.
10.    Maertens O, Johnson B, Hollstein P, Frederick DT, Cooper ZA, Messiaen L, et al. Elucidating distinct roles for NF1 in melanomagenesis. Cancer Discov. 2013;3:338-49.
11.    Cancer Genome Atlas Research Network. Genomic Classification of Cutaneous Melanoma. Cell 2015;161:1681–1696.
12.    NCCN Guidelines, Melanoma, Version 1.2019, NCCN.org
13.    Gillgren Peter et al. 2-cm versus 4-cm surgical excision margins for primary cutaneous melanoma thicker than 2 mm: a randomised, multicentre trial. The Lancet vol. 378, issue 9803, 1638-1642, 2011.
14.    Morton, Donald L., Thompson, John F. Final Trial Report of Sentinel-Node Biopsy versus Nodal Observation in Melanoma. N Engl J Med 2014; 370:599-609.
15.    Eggermont AM, Suciu S, Santinami M, et al.: Adjuvant therapy with pegylated interferon alfa-2b versus observation alone in resected stage III melanoma: final results of EORTC 18991, a randomised phase III trial. Lancet 372 (9633): 117-26, 2008.
16.    Adjuvant immunotherapy with anti-CTLA-4 monoclonal antibody (ipilimumab) versus placebo after complete resection of high-risk Stage III melanoma : A randomized, double-blind Phase 3 trial of the EORTC Melanoma Group.
17.    Adjuvant immunotherapy with anti-PD-1 monoclonal antibody Pembrolizumab (MK-3475) versus placebo after complete resection of high-risk Stage III melanoma: A randomized, double- blind Phase 3 trial of the EORTC Melanoma Group NCT02362594 (2015).
18.    Jeffry Weber et al.Adjuvant Nivolumab versus Ipilimumab in Resected Stage III or IV Melanoma September 10, 2017DOI: 10.1056/NEJM oa1709030.
19.    Antonio Ahn, Michael Eccles. Targeted therapy: from advanced melanoma to the adjuvant setting. Front. Oncol, 2013, 3: 205.
20.    NCRN442 BRIM 8: Vemurafenib in adjuvant melanoma (2012).
21.    COMBI-AD: A phase III randomized double blind study of dabrafenib (GSK2118436) in COMBInation with trametinib (GSK1120212) versus two placebos in the ADjuvant treatment of high-risk BRAF V600 mutation-positive melanoma after surgical resection.
22.    Bryan H Burmeister et al. Adjuvant radiotherapy versus observation alone for patients at risk of lymph-node field relapse after therapeutic lymphadenectomy for melanoma: a randomised trial. The Lancet Oncol 2012, vol. 13 issue 6, 589-597.
23.    Carvajal RD, Antonescu CR, Wolchok JD, et al. KIT as a therapeutic target in metastatic melanoma. JAMA 2011; 305:2327-2334.
24.    Stephen Hodi et al. Imatinib for Melanomas Harboring Mutationally Activated or Amplified KIT Arising on Mucosal, Acral, and Chronically Sun-Damaged Skin, J Clin Oncol, 2013 31, no. 26 р.3182-3190.
25.    Kalinsky Kevin et al, A phase II trial of dasatinib in patients with unresectable locally advanced or stage IV mucosal, acral, and vulvovaginal melanomas: A trial of the ECOG-ACRIN Cancer Research Group (E2607). J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 9501).
26.    Dummer R. et al. Results of NEMO: A phase III trial of binimetinib (BINI) vs dacarbazine (DTIC) in NRAS-mutant cutaneous melanoma. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 9500).
27.    Carla van Herpen, Michael Postow, Matteo S. Carlino. A Phase 1b/2 Study of Ribociclib (LEE011; CDK4/6 inhibitor) in Combination With Binimetinib (MEK162; MEK inhibitor) in Patients With NRAS ‐Mutant Melanoma. ЕССО 2015.
28.    Iams, Wade T. MD; Sosman, Jeffrey A. MD; Chandra, Sunandana MD, MS. Novel Targeted Therapies for Metastatic Melanoma. Cancer Journal: 2017 – Volume 23 – Issue 1 – p 54–58.
29.    Paul B. Chapman, M.D., Axel Hauschild, M.D., Caroline Robert Improved Survival with Vemurafenib in Melanoma with BRAF V600E Mutation N Engl J Med 2011; 364:2507-2516.
30.    Hauschild A1, Grob JJ, Demidov LV. Dabrafenib in BRAF-mutated metastatic melanoma: a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet. 2012 Jul 28;380(9839):358-65.
31.    Keith T. Flaherty, M.D., et al. Results of COLUMBUS Part 1: A Phase 3 Trial of Encorafenib (ENCO) Plus Binimetinib (BINI) Versus Vemurafenib (VEM) or ENCO in BRAF-Mutant Melanoma. 2016 Society for Melanoma Research (SMR) Annual Congress.
32.    Keith T. Flaherty, Caroline Robert, Peter Hersey. Improved Survival with MEK Inhibition in BRAF-Mutated Melanoma N Engl J Med 2012; 367:107-114.
33.    Georgina V. Long, Daniil L. Stroyakovsky, Helen Gogas, Eugeny Levchenko COMBI-d: A randomized, double-blinded, Phase III study comparing the combination of dabrafenib and trametinib to dabrafenib and trametinib placebo as first-line therapy in patients (pts) with unresectable or metastatic BRAFV600E/K mutation-positive cutaneous melanoma. J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 9011).
34.    Paolo Assierto, Brigitte Dreno, James Larkin. Phase 3 study of vemurafenib + cobimetinib in previously untreated patients J Ann Oncol (2014) 25 (suppl 4).
35.    Lise Boussemart et al. eIF4F is a nexus of resistance to anti-BRAF and anti-MEK cancer therapies. Nature, vol.513, 105, 2014.
36.    Kaufman HL, Kirkwood JM, Hodi FS, et al. The Society for Immunotherapy of Cancer consensus statement on tumour immunotherapy for the treatment of cutaneous melanoma. Nat Rev Clin Oncol 2013; 10:588.
37.    Hodi FS, O'Day SJ, McDermott DF, et al. Improved survival with ipilimumab in patients with m etastatic melanoma. N Engl J Med 2010; 363:711.
38.    Robert C, Schadendorf D, Messina M, et al. Efficacy and safety of retreatment with ipilimumab in patients with pretreated advanced melanoma who progressed after initially achieving disease control. Clin Cancer Res 2013; 19:2232.
39.    Wolchok JD, Weber JS, Hamid O, et al. Ipilimumab efficacy and safety in patients with advanced melanoma: a retrospective analysis of HLA subtype from four trials. Cancer Immun 2010; 10:9.
40.    Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR, et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. N Engl J Med 2012; 366:2443.
41.    Brahmer JR, Tykodi SS, Chow LQ, et al. Safety and activity of anti-PD-L1 antibody in patients with advanced cancer. N Engl J Med 2012; 366:2455.
42.    Ribas A, Hodi FS, Kefford R, et al. Efficacy and safety of the anti-PD-1 monoclonal antibody pembrolizumab (MK-3475) in 411 patients (pts) with melanoma (MEL) J Clin Oncol 2014;32:Suppl:5s-5s.
43.    Weber J, D’Angelo, Hodi St. Nivolumab versus chemotherapy in patients with advanced melanoma who progressed after anti-CTLA-4 treatment (CheckMate 037): a randomised, controlled, open-label, phase 3 tria lVolume 16, No. 4, p375–384, April 2015.
44.    Caroline Robert, M.D., Ph.D., Georgina V. Long, M.D., Ph.D Nivolumab in Previously Untreated Melanoma without BRAF Mutation N Engl J Med 2015; 372:320-330.
45.    Jedd D. Wolchok. Overall Survival with Combined Nivolumab and Ipilimumab in Advanced Melanoma September 11, 2017DOI: 10.1056/NEJMoa1709684.
46.    Michele W.L. Teng, Anthony Ribas Types of tumor microenvironment to tailoring cancer immunotherapeutic modules. Cancer Res 2015;75:2139-2145.
47.    Jesse M. Zaretsky, Anthony Ribas, Mutations Associated with Acquired Resistance to PD-1 Blockade in Melanoma July 13, 2016 DOI: 10.1056/NEJM OA1604958.
Christian U. Blank, John B. Haanen, Antoni Ribas,Ton N. Schumacher. THE Cancer immunogram” Science 06 May 2016: Vol. 352, Issue 6286, pp. 658-660.