Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 4 2019

Нови протеозомни инхибитори в лечението на мултипления миелом

виж като PDF
Текст A
д-р В. Върбанова1, д-р М. Анастасова-Постаджиян1, д-р А. Йорданов2, проф. д-р Ю. Райнов1
1Клиника по хематология, Военномедицинска академия, гр. София; 2Клиника по клинична хематология с медицинска онкология, УМБАЛ „Свети Иван Рилски”, гр. София


Определение и епидемиология

Мултипленият миелом (MM) е малигнено заболяване на плазматичните клетки, които се акумулират в костния мозък и имат потенциал да секретират структурно хомогенен патологичен имуноглобилин (Иг) или фрагменти от него[1]. ММ съставлява 15-20% от малигнените хемопатии и приблизително 1% от всички неопластични заболявания. Средната годишна заболеваемост за Европа е 4-6/100 000 население, по-често се засяга мъжкият пол (м:ж 1.5:1.0). Средната възраст при поставяне на диагнозата е 65 год. С напредване на възрастта заболеваемостта значимо нараства до 30-35/100 000 население над 75 год., като само 2% от случаите са при по-млади индивиди (<40 год.)[1].


Обосновка за въвеждането на протеозомните инхибитори в лечението на ММ

Три терапевтични подхода промениха революционно прогнозата и преживяемостта при пациенти с това заболяване през последните две десетилетия:

  • Инкорпориране на протеозомните инхибитори от първо поколение и имуномодулатори в началните терапевтични подходи, с използване на тройни комбинации от лекарства, т.нар. „триплети”.
  • Интегрирането на автоложната трансплантация на стволови клетки в терапевтичната стратегия на ММ.
  • Въвеждане на нови протеозомни инхибитори в режимите за лечение на рефрактерен/рецидивирал ММ.

Откриването на протеозомната система и изясняване нейната роля в разграждането на протеините, участващи в клетъчното делене, се оказа „преломна точка“ за разбирането на клетъчните системи и молекулните механизми за разрушаване на нежеланите молекули[2]. Вече е известно, че разграждането на клетъчните протеини е строго последователен и контролиран процес, зависещ от АТР (аденозин-три-фосфат) медиирано захващане и образуване на верига („ubiquitin“). „Ubiquitin“ се разпознава от големи мултиензимни АТР-зависими комплекси, наречени протеазоми, които се намират в цитоплазмата и ядрото[3]. Протеозомата (26S) е изградена от вътрешна (α1 до α7 субединици) и външна (β1 до β7 субединици) част, има цилиндрични структури с три субединици, изпълняващи каталитични (20S) и регулаторни (19S) процеси (Фиг. 1)[3].

Фигура 1: Ubiquitin протеазомна система. Ubiquitin лигази (Е1, Е2, ЕЗ) прикрепят верига от ubiquitin към лизинови остатъци на таргетния протеин и го предвижват към протеозомния комплекс (26S), където таргетният протеин се дисоциира от ubiquitin в 19S субединицата и се разгражда до пептидни фрагменти в 20S субединицата под действието на треонин протеази. Адаптирано по Hungria V. et al.[4].


 

По този начин инхибирането на протеазомния комплекс нарушава метаболизма на интрацелуларните протеини, което води до клетъчна дисфункция, завършваща с апоптоза (Фиг. 2).

Фигура 2: Основни ефекти на протеазомното инхибиране

 

Основен физиопатологичен меха­ни­зъм на миеломните клетки е продукцията и секретирането на моноклонални антитела или техни фрагменти, което предопределя натрупване на излишък от абнормен патологичен белтък (парапротеин) в ендоплазмения им ретикулум (ER), феномен, известен като ER стрес. Инхибирането на протеозонните комплекси в миеломните клетки нарушава деградацията на белтъци, в резултат се натрупва излишък от вътреклетъчен абнормен протеин, който активира про- и антипролиферативни сигнални пътища, нарушаващи клетъчния цикъл и предизвикващи апоптоза[5,6]. Инхибирането на протеазомата се счита за терапевтична цел при лечението на различни неоплазии[6] и понастоящем се разглежда като крайъгълен камък в лечението на мултипления миелом[5,6].

През 2004 г. Европейската агенция за лекарства (EMA) разреши употребата на първия протеозомен инхибитор (bortezomib) за лечение на пациенти с ММ. Неговата ефективност е оценена в 10 основни проучвания, обхващащи над 4 339 възрастни пациенти с ММ в различни двуплетни и триплетни комбинации с дексаметазон, имуномодулатори, алкилиращи агенти, антрациклин или като монотерапия. Въпреки че процентът на регистриран терапевтичен отговор в повечето проучвания е над 90% и в над 74% се постига много добър терапевтичен отговор (VGPR), естественият ход на това все още нелечимо заболяване води към прогресия или рецидив, дори и при постигането на пълен терапевтичен отговор[1]. В търсенето на успешни терапевтични решения се стигна до използването на нови генерации протеазомни инхибитори, които наред с имуномодулаторите оформиха терапевтични протоколи, които осигуряват по-дълга преживяемост без прогресия на болестта и обща преживяемост на болните, нарастнали от 3 до 7 години.


Нови протеозомни инхибитори в лечението на мултиплен миелом

Carfilzomib

Carfilzomib е тетрапептиден епоксикетон протеазомен инхибитор, който се свързва селективно и необратимо с N-терминалните, съдържащи треонин активни места на 20S протеазомата, протеолитичната ядрена част в 26S протеазомата и притежава малка или никаква активност спрямо други класове протеази. Той се свързва необратимо с протеозомния комплекс чрез ковалентни връзки с ß5 субединиците. За преодоляване на инхибиторния му ефект е необходимо изграждане на нови протеозомни субединици и сформирането на нови протеозомни комплекси, което предопределя високата му ефективност. Терапевтичните ползи от carfilzomib при рефрактерен/рецидивирал ММ в комбинация с dexamethasone +/- lenalidomide са доказани в две фаза III проучвания[7,8]. Добавянето на dexamethasone/lenalidomide удължава свободната от болест преживяемост (prosression free survival, PFS) с 8.7 мес. (26.3 мес. vs 17.6 мес., HR=0.69; CI: 0.57–0.83; p=0.0001), увеличава процента на регистриран терапевтичен отговор (overall response rate, ORR) с 20% (87.1% vs 66.7%) и % на постигнат пълен терапевтичен отговор (complete response rate, CR) с 23% (31.8% vs 9.3%)[7]. В директно сравнение на carfilоzomib с bortezomib при рецедивирал ММ е доказано преимущество на първия за PFS (18.7 мес. vs 9.4 мес., HR=0.53; 95% CI: 0.44–0.65; p=0.0001) и OS (47.6 мес. vs 40.0 мес., HR=0.791; 95% CI 0.648–0.964; p=0.010)[8]. В описаните две проучвания, както и данните за безопасност от подобни клинични изпитвания с carfilоzomib[9], включиха нежелана нехематологична токсичност на сърдечно-съдовата система (5-12%) като клас специфично нежелано събитие, асоциирано с употребата на carfilоzomib. Други нежелани събития при степен над 3 са анемия, тромбоцитопения и пневмония.

Ixazomib

Ixazomib е орален протеазомен инхибитор, при което иксазомибов цит­рат (предлекарство) е вещество, което бързо се хидролизира при физиологични условия до биологично активната си форма – иксазомиб. Той инхибира обратимо и с висока степен на специфичност протеозомния комплекс. В предклинични проучвания е доказано, че ixazomib преодолява резистентността към bortezomib и има синергичен ефект с lenalidomide и dexamethasone[10]. Клиничната ефективност на ixazomib е доказана във фаза 3 проучване, сравняваща ixazomib в комбинация с lenalidomide и dexamethasone (ixazomib-Rd) с плацебо (lenalidomide) dexamethasone (placebo-Rd). За групата ixazomib-Rd PFS е 20.6 мес. в сравнение с 14.7 мес. при плацебо (HR=0.74; 95% CI: 0.59–0.94; p=0.01). По-висок е и процентът на регистриран ORR 78.3% vs 71.5% (p=0.04). В подгрупов анализ е доказано, че комбинацията ixazomib-Rd е ефективна и при пациенти с висок цитогенетичен риск: PFS 21.4 мес. в сравнение с 9.7 мес. в контролното рамо (HR=0.54; 95% CI: 0.32–0.92; p=0.02). Най-честите нежелани събития са тромбоцитопения, умора, повръщане и диария подобно на останалите PIs. В момента ефективността на ixazomib се проучва на първа линия[10] и като поддържаща терапия при пациенти след постигнат поне частичен отговор след първа линия химиотерапия със или без автоложна трансплантация на стволови клетки[11,12].


Заключение

Новите протеазомни инхибитори притежават потенциал да посрещнат неудовлетворени нужди при управление на терапевтичните подходи, използвани в съвременното лечение на миелома. Тяхното участие в различни комбинации доведе до категорично подобряване на клиничните резултати. Доказаният ефект при преодоляване на резистентността, включително и при пациенти с висок цитогенетичен риск ги поставя в основния арсенал за лечение на миелома и е сериозен прелом и надежда при лечението на тази малигнена хемопатия.






книгопис:
1.    Ръководство за диагностика и лечение на хематологични заболявания, 2018, ISBN: 978-619-7094-39-8.
2.    Hershko A. The ubiquitin system for protein degradation and some of its roles in the control of the cell-division cycle (Nobel lecture). Angewandte Chemie. 2005;44(37):5932–43.
3.    Adams J. The proteasome: a suitable antineoplastic target. Nat Rev Cancer. 2004;4(5):349–60.
4.    Hungria V., et al. New proteasome inhibitors in the treatment of multiple myeloma. hematol transfus cell ther. 2019; 41(1):76–83.
5.    Chhabra S. Novel proteasome inhibitors and histonedeacetylase inhibitors: progress in myeloma therapeutics.Pharmaceuticals (Basel). 2017;10(2).
6.    Drexler HC. Activation of the cell death program by inhibition of protea¬some function. Proc Natl Acad Sci U S A. 1997;94(3):855–60.
7.    Stewart AK, et al. Carfilzomib, lenalidomide, and dexamethasone for relapsed multiple myeloma. N Engl J Med. 2015;372(2):142–52.
8.     Dimopoulos MA, et al. Carfilzomib or bortezomib in relapsed or refractory multiple myeloma (ENDEAVOR): an interim overall survival analysis of an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017;18(10):1327–37.
9.    Facon T, et al. Phase 3 study (CLARION) of carfilzomib, melphalan, prednisone (KMP) v bortezomib, melphalan, prednisone (VMP) in newly diagnosed multiple myeloma (NDMM). Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2017;17(1):e26–7.
10.    Kupperman E, et al. Evaluation of the proteasome inhibitorMLN9708 in preclinical models of human cancer. Cancer Res.2010;70(5):1970–80.
11.    Brayer J, Baz R. The potential of ixazomib, asecond-generation proteasome inhibitor, in the treatment ofmultiple myeloma. Ther Adv Hematol. 2017;8(7):209–2011.
12.    Larocca A, et al. Emergingdrugs and combinations to treat multiple myeloma.Oncotarget. 2017;8(36):60656–72.12.
13.    Richardson PG, Kumar S, Laubach JP, Paba-Prada C, Gupta N,Berg D, et al. New developments in the management ofrelapsed/refractory multiple myeloma – the role of ixazomib. JBlood Med. 2017;8:107–21.