Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 4 2019

Приложения и ползи на неоадювантната таргетна системна терапия при ранен HER2 позитивен рак на гърдата

виж като PDF
Текст A




Ракът на гърдата е най-често срещаното онкологично заболяване при жени и вторият най-разпространен вид рак изобщо. Всяка година болестта засяга приблизително 1 700 000 жени, като в крайна сметка около половин милион от тях губят живота си[1].

В България ракът на гърдата се открива годишно при малко над 4 000 жени. През 2015 г. по данни на Националния раков регистър болестта[2] е отнела живота на 1 312 българки. Петгодишната преживяемост след диагнозата рак на гърдата в страната ни е 72.8%. Това е 11.1% по-малко от средното за Европа (83.9%). Заболеваемостта от рак на гърдата се увеличава след 35-годишна възраст. Най-често болестта се среща между 65-тата и 69-тата година. Благодарение на множеството ефективни методи за лечение на рак на гърдата, особено когато той е открит в ранна фаза – болестта заема едва пето място като причина за смъртност след онкологичните заболявания в световен мащаб.

Видове рак на гърдата

Ракът на гърдата като цяло възниква в епителните клетки на млечните жлези или канали и затова болестта често се нарича рак на млечната жлеза (РМЖ).

На практика ракът на гърдата е хетерогенно заболяване, състоящо се от няколко подвида, които се лекуват различно и имат различаващи се прогнози:

Хормонално позитивен рак на гърдата

Болните клетки имат повече рецептори от нормалното за женските хормони естроген и прогестерон. Двата хормона стимулират развитието на туморите. Лечението задължително се провежда с ендокринна терапия. Прогнозата като цяло е много добра.

HER2 позитивен рак на гърдата

При около 15% от пациентите туморите свръхпроизвеждат повърхностен рецептор (HER2), който стимулира размножаването. Тази агресивна форма на болестта (Фиг. 1) се лекува задължително с таргетна терапия (най-често с моноклонални антитела), които специфично блокират HER2 рецепторите. При правилно проведени диагностика и лечение, ако болестта е открита в ранен стадий, прогнозата е благоприятна.

Фигура 1: Разлика в преживяемостта на нелекувани с таргетна терапия пациенти с HER2 негативен и HER2 позитивен рак на гърдата в Глазгоу, Шотландия, между 1984 и 1993 г. Адаптирано от Witton et al. J Pathol 2003;200:290

  
Тройнонегативен рак на гърдата

Името на тази разновидност на заболяването показва, че при него няма свръхекспресия на трите рецептора, споменати по-горе. Среща се при 15-20% от пациентите с рак на гърдата и като цяло има най-лошата прогноза от трите основни подтипа на заболяването. Лошата му прогноза спрямо другите видове рак на гърдата се дължи на липсата на специфично лечение (таргетна терапия).

Инфламаторен карцином на гърдата

Тази рядка (1-5%) и много агресивна форма на болестта има изключително неблагоприятна прогноза, защото се диагностицира трудно, развива се много бързо и обикновено се открива в по-напреднал стадий. Симптомите основно са зачервяване на гърдата (еритем) и евентуално оток. Често не се наблюдава палпираща маса. При близо половината от пациентите заболяването ще бъде HER2 позитивно, което ще подобри донякъде прогнозата им.


Рискови фактори и превенция

Най-сериозните рискови фактори за поява на рак на гърдата са свързани с възрастта, нивата на женските хормони и наличието на мутации на два гена, известни като BRCA1 и BRCA2.

Високорискови (вероятност за поява на болест >50%) са пациенти с:

  • Възраст (над 65 год. в сравнение с <65 год.).
  • BRCA1 и/или BRCA2 мутации.
  • Двама или повече роднини от първа линия с рак на гърдата.
  • Средно увеличен риск (25-50%) се наблюдава при:
  • Високи ендогенни нива на естроген или тестостерон (след менопауза).
  • Един роднина от първа линия с рак на гърдата.
  • Мамографски плътна млечна жлеза (>50% спрямо 11-25%).
  • Облъчване на гръдната стена с високи дози радиация.

Нисък увеличен риск (12.5 до 25%) се свързва със:

  • Консумация на алкохол.
  • Тютюнопушене.
  • Ранно менархе (<12 години).
  • Късна възраст на първо раждане (>30 години).
  • Късна менопауза (>55 години).
  • Липса на кърмене.
  • Липса на завършена бременност.
  • Наднормено тегло и/или затлъстяване след менопауза (мастните клетки отделят женски хормони).
  • Дългосрочно приложение на хормонозаместителна терапия с естроген и прогестин (но не с прогестерон).
  • Скорошна употреба на орални контрацептиви.
  • Работа на нощни смени.
  • Мамографски плътна млечна жлеза (26-50% спрямо 11-25%).
  • Лична анамнеза за ендометриален, овариален или колоректален рак.

За превенцията на заболяването най-голямо значение имат нивата на женските хормони. Повишените нива на естроген и/или прогестерон, дължащи се на хормонална терапия през менопаузата, прием на противозачатъчни, наднормено тегло, ранно менархе или късна менопауза увеличават риска от рак на гърдата. И обратното – понижените нива на хормоните (ранна бременност, продължително кърмене, физическа активност, контрол на теглото) намаляват риска.

При висок риск за рак на гърдата се препоръчва отслабване, физическа активност, отказване на цигарите и спиране на алкохола, тест за BRCA1/2 мутации и евентуално хормонална терапия (хемопревенция) по преценка на клиничен онколог.


Симптоми и диагностика

Ракът на гърдата рядко проявява симптоми в ранен стадий, които биха довели до посещение при личния лекар. Ако има такива, те биха могли да бъдат:

  • Бучка в гърдата
  • Зачервяване на кожата на гърдата и/или „портокалова” кожа
  • Болка, включително на зърното
  • Секрет от зърната
  • Прибиране на зърната навътре или някакви промени във вида или текстурата на зърната

Ранното откриване на рака на гърдата позволява в много случаи да се проведат ефективни диагностика и лечение, което често води до пълно излекуване. Ето защо при някои от горните симптоми пациентите трябва веднага да бъдат насочени към мамолог. Мамографията е ефективен метод за първоначално откриване на заболяването и е много по-чувствителна от ехографията.

При съмнение за злокачествено образувание следва да се вземе дебелоиглена биопсия и да се установи хистологично наличие на карцином и ако има такъв – неговият вид. Определянето на статуса на хормоналните рецептори и на HER2 позволява да се назначи правилното лечение.

Възможността за пълно излекуване на ранния рак на гърдата превръща усилията за скрининг и адекватно хистологично определяне на биомаркерите (ER, PR и HER2) в приоритет както от човешка, така и от икономическа гледна точка.

Скринингът за рак на гърдата се провежда с мамограф и много по-рядко с ядрено-магнитен резонанс. ЯМР е по-чувствителният метод и се препоръчва при високорискови пациентки – жени, облъчвани с радиация в ранна възраст или при налични мутации на BRCA1 и BRCA2.

Самопреглеждането чрез физикален преглед е неефективно, защото не открива рак в ранен стадий. Бучките в гърдите рядко са раково образувание.

Жените със среден и висок риск от рак на гърдата могат да изберат да се изследват ежегодно за рак на гърдата с мамограф. Подобен скрининг има смисъл след 45-тата година и крие риск от фалшиво-позитивни мамографски резултати, които причиняват сериозен психически и медицински дискомфорт на пациентите, вкл. ненужни биопсии.

Освен това скринингът относително често се свързва със свръхдиагностициране. То на свой ред води до лечение на рак на гърдата и съпътстващите го странични ефекти при жени, които никога не биха проявили симптоми от заболяването (т.е. ненужно лечение на карциноми, които няма да се развият).


HER2 позитивен ранен рак на гърдата

В България ракът на гърдата се открива в ранен стадий в около 70% от случаите[2]. Ранен рак в този случай означава, че туморът е локализиран, а болестта възможна за хирургичес­ко лечение (операбилна). Околните лимфни възли може да бъдат или да не бъдат засегнати, като отрицателният нодален статус дава по-доб­ра прогноза.

Една здрава клетка има около 50 000 HER2 рецептора на повърхността си. При около 15 до 20% от случаите на рак на гърдата клетките произвеждат много повече от този рецептор – между 1 и 2 млн. копия на клетка. Тези тумори са HER2 позитивни, като имунохистохимичният анализ измерва именно броя на рецепторите на повърхността на клетката (и по-рядко броя на копията на гена, експресиращ рецептора) (Фиг. 2).

Фигура 2: Свръхекспресията на HER2 предизвиква агресивна пролиферация на туморните клетки

 
HER2 позитивните тумори са по-агресивни, склонни на миграция към лимфните възли и образуване на метастази.

Жени с HER2 позитивен рак на гърдата, които не са лекувани с HER2 таргетна терапия, имат по-висок риск от повторна поява на болестта особено през 5-те години след поставяне на диагнозата. Без лечение след 10 години до 1/3 от тях ще имат рецидив на рака[3,4].

HER2 позитивният ранен рак на гърдата има много благоприятна прогноза за онкологично заболяване, ако е лекуван адекватно с таргетна терапия. Очакванията днес са, че поне 7 от 10 жени ще са здрави 10 годни след диагнозата. Без таргетна терапия прогнозата е значително влошена.

Таргетната терапия при HER2 позитивен рак на гърдата се състои в използването на медикаменти, които са създадени специално, за да блокират HER2 рецепторите и така да спрат активацията на клетъчното делене.

Лекарствата представляват моноклонални антитела с висок афинитет към HER2. Одобрени и реимбурсирани от здравната каса в България са два медикамента.

Herceptin (Trastuzumab)

Представлява моноклонално антитяло, което ефективно се свързва със зоната на рецептора, която се активира от поредица биомолекули в тялото. За нещастие, HER2 няма специфичен лиганд и това го прави много потентен рецептор. Herceptin освен това донякъде възстановява способността на имунните клетки да разпознават и убиват туморните.

Perjeta (Pertuzumab)

Това моноклонално антитяло се свързва с онази част на HER2 рецептора, която се свързва с другите членове на семейството си (HER1, HER3 и HER4). Стимулиращата размножаването активност на HER2 рецептора е по-висока, когато той се сдвоява с другите членове на семейството си, като особено потентен е димерът HER2/HER3.

И така, таргетната терапия с моноклонални антитела при HER2+ тумори е два различни вида – инхибираща активацията на HER2 рецептора и потискаща способността му да димеризира. Тези два вида таргетни агенти понякога се ползват заедно, защото имат кумулативен ефект[5-7].


Неоадювантна терапия при HER2 позитивен ранен рак на гърдата

HER2 позитивен ранен рак на гърдата може да бъде третиран с анти-HER2 терапия преди и след евентуална операция (съответно наричани неоадювантно и адювантно лечение).

Според съвременните стандарти за лечение на ранен рак на гърдата използването на неоадювантна двойна HER2 блокада с Hercеptin и Perjeta (заедно с химиотерапия с клас медикаменти, известни като таксани) e валидна стратегия при HER2+ заболяване[8]. Според Националните стандарти за лечение на рака неоадювантна системна терапия се препоръчва при големи по размер, локално напреднали или невъзможни за опериране тумори[9].

Предоперативното медикаментозно лечение цел да свие туморите преди операцията и така да се намали обемът на премахната тъкан. Изчистване на лимфните възли от разсейки също е възможен благоприятен ефект[14].

Назначаването на неоадювантна терапия позволява да се оцени in vivo ефективността на избраните медикаменти.

Ако терапевтичният отговор е незадоволителен, след операцията може да се приложи различен адювантен режим и това да подобри шансовете на пациента за излекуване.

Две мащабни клинични проучвания (Neosphere[5,6] и Tryphaena[7]) изследват ползата от двойна aнти-HER2 терапия при HER2 позитивен ранен операбилен рак на гърдата, локално напреднала болест или инфламаторен карцином (рядка и много агресивна форма на болестта, която често е HER2 позитивна).

Резултатите са толкова впечатляващи, че през 2013 г. американският регулатор (FDA) дава ускорено одобрение на комбинацията Herceptin+Perjeta+Docetaxel за предоперативна системна терапия при големи или локално авансирали тумори, с цел тяхното намаляване и създаване на условия за (органосъхраняваща) операция, както и при много опасния инфламаторен карцином. Заради същите резултати Perjeta става първото лекарство за рак на гърдата, одобрено за реимбурсиране от NHS в Англия след повече от 10 години пауза.

Пет години след поставяне на диагнозата, при пациентите, лекувани с двойна анти-HER2 таргетна терапия плюс таксан преди операцията, съществува 84% вероятност да са здрави и 86% вероятност болестта да не се развие.

Приблизително при 9 от 10 жени ще се наблюдава терапевтичен отговор и те ще се повлия­ят от лечението.

Kанадският лъчетерапевт и създател на най-посещавания сайт за рак на гърдата в света (https://breast-cancer.ca) д-р Halls пише: „HER2 позитивен рак на гърдата е всъщност добра новина, защото така можете да бъдете лекувани с Herceptin – един много ефективен медикамент“. А комбинацията от Herceptin и Perjeta e още по-ефективна.

Дълго време златният стандарт в онкологията е операцията (и лъчетерапия) да предшестват системната медикаментозна терапия. Няколко изследвания с 10 години проследяване показват, че Herceptin, даван една година след операция заедно с химиотерапия, на практика води до пълно излекуване при 7 от 10 жени[11-13].

Двойна анти-HER2 таргетна терапия, прилагана преди операция, и евентуално лъчелечение дава възможност да се достигне петгодишна преживяемост без болест от 84%.

Herceptin и Perjeta заемат особено място в онкологията. Малкото на брой видове рак, които са лечими при откриване в ранна фаза (напр. щитовидна жлеза и тестиси), са лечими, защото целият тумор се премахва хирургически и защото самите заболявания не са агресивни по природа. За разлика от тях HER2 позитивният рак на гърдата е агресивно заболяване и без таргетна терапия прогнозата е значително влошена. В този смисъл комбинацията от Herceptin и Perjeta внася нещо революционно в онкологията.
 
 
 
 

 
книгопис:
1.    Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R et al. Cancer incidence and mortality worldwide: Sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. Int J Cancer 2015:136: E359–E386. doi:10.1002/ijc.29210 (full text: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ijc.29210/full).
2.    Заболяемост от рак в България, 2014-2015. Български национален раков регистър 2017. (full text: http://www.sbaloncology.bg/bg/bulgarian-cancer-registry.html).
3.    Perez E, Romond EH, Suman VJ et al. Trastuzumab Plus Adjuvant Chemotherapy for Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Positive Breast Cancer: Planned Joint Analysis of Overall Survival From NSABP B-31 and NCCTG N9831. J Clin Oncol 2014;32:3744-52. (full text: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4226805/).
4.    Moja L, Tagliabue L, Balduzzi S et al. Trastuzumab containing regimens for early breast cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012; 4. Art. No.: CD006243. doi: 10.1002/14651858.CD006243.pub2. (full text: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD006242.pub2/abstract).
5.    Gianni L, Pienkowski T, Im YH et al. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2012;13(1):25. doi: 10.1016/S1470-2045(11)70336-9 (pubmed: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22153890).
6.    Gianni L, Pienkowski T, Im YH et al. 5-year analysis of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in patients with locally advanced, inflammatory, or early-stage HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a multicentre, open-label, phase 2 randomised trial. Lancet Oncol 2016;17(6):791. doi: 10.1016/S1470-2045(16)00163-7. (pubmed: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27179402).
7.    Schneeweiss A, Chia S, Hickish T, et al. Pertuzumab plus trastuzumab in combination with standard neoadjuvant anthracycline-containing and anthracycline-free chemotherapy regimens in patients with HER2-positive early breast cancer: a randomized phase II cardiac safety study (TRYPHAENA). Ann Oncol 2013;24[9]:2278-2284. (full text: https://academic.oup.com/annonc/article/24/9/2278/201802/Pertuzumab-plus-trastuzumab-in-combination-with).
8.    Coates АS, Winer EP, Goldhirsch A et al. Tailoring therapies – improving the management of early breast cancer: St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2015. Ann Oncol 2015;26 (8):1533-1546. doi: 10.1093/annonc/mdv221 (full text: https://academic.oup.com/annonc/article/26/8/1533/248075/Tailoring-therapies-improving-the-management-of).
9.    Национални стандарти за лечение на рака, 2017. Българско онкологично научно дружество. Достъпно на страницата на БОНД (http://www.oncologos.eu/phocadownload/standarti_za_lechenie_2017.pdf).
10.    Senkus E, Kyriakides S, Ohno S et al. Primary breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 2015;26(Suppl. 5):v8-v30. doi:10.1093/annonc/mdv298 (full text: https://academic.oup.com/annonc/article/26/suppl_5/v8/344805/Primary-breast-cancer-ESMO-Clinical-Practice).
11.    Cameron D, Piccart-Gebhart MJ, Gelber RD et al. 11 years' follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive early breast cancer: final analysis of the HERceptin Adjuvant (HERA) trial. Lancet 2017;389(10075):1195. doi: 10.1016/S0140-6736(16)32616-2. (pubmed: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28215665).
12.    Slamon DJ, Eiermann W, Robert NJ, et al: Ten-year follow-up of BCIRG-006 comparing doxorubicin plus cyclophosphamide followed by docetaxel with doxorubicin plus cyclophosphamide followed by docetaxel and trastuzumab with docetaxel, carboplatin and trastuzumab in HER2-positive early breast cancer patients. 2015 San Antonio Breast Cancer Symposium. Abstract S5-04. (full presentation: https://www.oncoletter.ch/files/cto_layout/Kongressdateien/SABCS2015/S5-04.pdf) Вж. още: Slamon et al. Adjuvant Trastuzumab in HER2-Positive Breast Cancer Engl J Med 2011;365:1273-1283 (full text: http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa0910383).
13.    Perez EA, Romond EH, Suman VJ et al. Trastuzumab Plus Adjuvant Chemotherapy for Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Positive Breast Cancer: Planned Joint Analysis of Overall survival From NSABP B-31 and NCCTG N9831. J Clin Oncol 2014;32:3744-3752. (full text: http://ascopubs.org/doi/pdf/10.1200/jco.2014.55.5730).
14.    Curigliano G, Burstein HJ, P Winer E, et al. De-escalating and escalating treatments for early-stage breast cancer: the St. Gallen International Expert Consensus Conference on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2017. Ann Oncol. 2017;28(8):1700–1712. doi:10.1093/annonc/mdx308 (full text: https://academic.oup.com/annonc/article/28/8/1700/3877632).