Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 4 2019

Съвременен подход в лечението на Есенциалната тромбоцитемия

виж като PDF
Текст A
д-р А. Йорданов1, д-р В. Върбанова2, д-р А. Петков3, проф. д-р Ю. Райнов2
1Клиника по хематология, УМБАЛ „Св. Иван Рилски“, гр. София; 2Клиника по хематология, ВМА, гр. София; 3Кардиология, УМБАЛ „Св. Иван Рилски“, гр. София


Увод

Есенциалната тромбоцитемия (ЕТ) е хронична миелопролиферативна, Филаделфия-негативна неоплазия, засягаща предимно тромбоцитопо­е­зата с честота 0.6-2.5/100 000 на­селение годишно. Превалира зася­гането на женския пол с пик на заболеваемост 30-40 год. и 50-60 год.[1].

Патогномичната характеристика на заболяването е тромбоцито­за в периферната кръв (тромбоци­ти­ >450x109/l), в резултат на про­­­­­лиферация на големи, зрели ме­­­га­кариоцити в костния мозък, подтисната апоптоза и клинична кар­тина на тромбози и/или хеморагии. Подобно на останалите малигнени заболявания, етиологията на ЕТ не е известна.

Не е установена асоциация с въздействие на йонизиращи лъчения или химикали, прием на лекарства или вирусни агенти.


Патогенеза

Най-характерният белег на ЕТ е тромбоцитоза в периферната кръв, на фона на запазената преживяемост на тромбоцитите, дължаща се на увеличено производство от разрасналата мегакариоцитна линия в костния мозък.

Причината за това увеличение не е напълно изяс­нена, но са възможни комплексни механизми, вкл. автономна продукция, повишена чувствителност към цитокини (напр. IL-3), намалени ефекти на инхибиращи тромбоцитите фактори (напр. TGF-β), дефекти в микросредата.

По-голямата част от пациентите с ЕТ (86%) имат мутации в един от следните три гена: янус киназа 2 (JAK2), калретикулин (calreticlin, CALR) или миелопролиферативни левкемия вирус онкоген (MPL)[2].

Най-често ЕТ се асоциира със соматична мутация JAK2 V617F на JAK2 гена, която се установява при 63% от случаите.

Вероятно JAK2 мутацията води до постоянна активация на тромбопоетиновия рецептор, резултиращо в свръхпроизводство на мегакариоцити. Носителството на мутацията JAK2 V617F се свързва с увеличен риск от артериални тромбози и по-нисък риск от пост-ЕТ МФ. Пациентите са с по-висока средна възраст, по-високи стойности на хемоглобина и левкоцитите и относително по-нисък тромбоцитен брой[3,4].

При 4% от ЕТ може да срещне мутация, засягаща гена на тромбопоетиновия рецептор (MPL), която води до конститутивно активиране на тромбопоетин-рецептор протеин и разрастване на мегакариоцитите. По-възрастни, по-високи тромбоцити, повече тромбози и повишен риск от трансформация – най-лоша прогноза.

Мутации в CALR гена се срещат при 19% от пациентите с ЕТ. CALR мутацията се асоциира с по-млада възраст, мъжки пол, по-висок тромбоцитен брой, по-ниско ниво на хемоглобин, по-нисък левкоцитен брой, по-нисък процент на тромботични усложнения. За разлика от пациентите с JAK2 мутации, при които кумулативният риск от трансформация в полицитемия е около 29% за 15 години, пациентите с CALR мутации не трансформират[4,5].
CALR мутациите са взаимно изключващи се с JAK2 или MPL мутации. В останалите 14% от пациентите с ЕТ не се открива никоя от описаните „driving” мутации[2].


Клинична картина

Голяма част от пациентите са асимптомни в началото на заболяването. Диагнозата се поставя при случайно изследване, при което се установява повишен тромбоцитен брой. Най-честата изява на заболяването и често причина за поставяне на диагнозата са нарушенията на хемостазата – хеморагични и тромботични инциденти. При напредване на заболяването и при липса на лечение 30-37% от болните развиват хеморагични усложнения, а 22-84% – тромботични.

При част от пациентите първоначалните симптоми могат да бъдат хепатомегалия и/или спленомегалия.


Диагноза

Съгласно ревизираната класификация на туморите на хемопоетичната и лимфоидна тъкан на Световната здравна организация (СЗО, 2016 г.) диагноза ЕТ се приема при наличие на всички 4 големи критерии или наличие на 3 големи и малък критерий (Табл. 1)[1].

Таблица 1: Диагностични критерии на СЗО[1]

Големи критерии

Тромбоцитен брой ≥450x109/l.

Костно-мозъчната биопсия с пролиферация на мегакариоцитната линия с увеличен брой големи, зрели мегакариоцити с хиперлобулирани ядра. Без значимо нарастване на еритроцитопоезата и гранулоцитопоезата, както и олевяване, и много рядко леко увеличение на ретикулиновите фибри (степен 1).

Не се покриват критериите за приемане на следните диагнози: ПВ, ПМФ, ХМЛ, МДС, друга миелоидна неоплазия.

Наличие на JAK2, CALR или MPL мутация.

Малки критерии

Наличие на друг клонален маркер или липса на данни за реактивна тромбоцитоза.

     

Оценка на прогнозата и клинично протичане

Присъствието на четири независими фактора, асоциирани с повишен риск от тромбоемболични усложнения, разделя пациентите в рискови групи с различна терапевтична стратегия (Табл. 2)[6,7].

Таблица 2: Стратифициране на риска от тромбоемболични/хеморагични усложнения асоциирани с ЕТ

ELN прогностична скала

Нисък риск

Висок риск

Възраст <60 год. и липса на анамнеза за тромбози или голямо кървене и тромбоцитен брой <1500х109/l.

Възраст >60 год.

Или анамнеза за тромбоемболични или сериозни хеморагични усложнения, свързани с ЕТ

или тромбоцитен брой >1500х109/l.

IPSET прогностична скала

Възраст ≥60 год. – 1 т.

Анамнеза за тромбози или голямо кървене – 2 т.

ССС рискови фактори – 1 т.

JAK2 V617F мутация – 2 т.

Много нисък риск (0 т.)

Нисък риск (1 т.)

Междинен риск (2 т.)

Висок риск (≥3 т.)

 
Таблица 3: Статистически значими разлики в честотата на нежелани лекарствени събития при употребата на hydroxycarbamid и anagrelide[9]

НЛР

Anagrelide (n=122)

Hydroxycarbamid (n=137)

р

Инфекциозни усложнения

12

28

0,01

Анемия

11

24

0,04

Левкопения

1

37

<0,01

Епистаксис

6

15

0,07

Артериална хипертония

14

4

0,01

Тахикардия

13

3

0,01

Сърцебиене

30

3

<0,01

   

Лечение

Основната цел на лечението при пациентите с ЕТ е превенция на тромботичните и хеморагичните инциденти иконтрол на симптомите.

Поведението и лечението при всеки пациент се определя след внимателна оценка на рисковата група, към която принадлежи (Фиг. 1).

Фигура 1: Терапевтична стратегия при ЕТ[8]

  
Подобрение на режима на живот и контрол на съпътстващите рискови фaктори, както и приложение на тромбоцитен антиагрегант:

  • Спиране на тютюнопушенето.
  • Избягване на НСПВС (нестероидни противовъзпалителни средства).
  • Избягване на хормонално лечение (при жени).

Аспирин 75-100 mg/дн.

Препоръчва се всички пациенти да приемат профилактично ниски дози аспирин (освен тези, които имат противопоказания за прием на аспирин). Проучвания показват намален риск от тромботични инциденти, без това да води до увеличаване случаите на хеморагични инциденти.

Специфично циторедуктивно лечение

При пациент с висок риск в допълнение на антиагрегантната терапия с Aspirin, основен метод за намаляване на риска от тромбоемболични усложнения е прилагането на циторедуктивна терапия с цел поддържане на тромбоцитния брой в референтни граници.

Нydroxycarbamide в доза 0.5-1.5 g/дн. При пациенти с бъбречно увреждане дозата следва да бъде редуцирана поради бъбречната екскреция на медикамента.

Аnagrelide – показан е при пациенти с бързо нарастващ тромбоцитен брой и резистентност или непоносимост на hydroxycarbamide в начална доза 0.5 mg/дн. и постепенно титриране до обичайна терапевтична доза от 2-3 mg/дн., разделена в два приема. Резистентност или непоносимост към лечение с hydroxycarbamide се приема в следните случаи:

  • Ниво на тромбоцитите >600 x109/l след 3-месечно лечение при доза 2 g дневно.
  • Тромбоцитен брой >400x109/l, съчетан с левкоцити <2.5x109/l или хемоглобин <100 g/l при всякаква доза.
  • Поява на улцерации по кожата или неочаквана нехематологична токсичност (мукозити, кожни промени, гастроинтестинални симптоми, пневмонити, азоспермия или кожни тумори).

Аnagrelide е с доказан позитивен инотропен и хронотропен ефект, които се асоциират с докладваните сериозни нежелани сърдечно-съдови лекарствени реакции (кардиомиопатия, застойна сърдечна недостатъчност, вентрикуларна тахикардия torsades de poites), поради което се препоръчва оценка на сърдечно-съдовия риск преди започване на терапия с ЕКГ и ехокардиография. По време на лечението следва да бъдат мониторирани освен ССС и чернодробната (АСАТ, АЛАТ) и бъбречна функции (серумен креатинин и урея). Едновременен прием на аспирин и анагрелид се избягват поради значимо по-високия риск от кървене. Чести НЛР са анемия, главоболие, тахикардия и стомашно-чревен дис­комфорт.

Не e доказано предимство на ни­кой от двата медикамента (hydro­xycarbamid и anagrelide) по отношение контрола на тромбоцитния брой и намаляване на риска от тромбоемболични/хеморагични усложнения: артериални тромбози (7% vs 8%), венозен тромбоемболизъм (2% vs 6%), тежки хеморагични усложнения (5% vs 2%). Същевременно са регистрирани някои значими различия в профила на безопасност на двата медикамента, свързани с по-висок миелотоксичен потенциал на hydroxycarbamid и НЛР от сърдечно-съдовата система при anagrelide (Табл. 3)[9].

Interferon-α или пегилиран interferon-α

Средство на избор при млади пациенти; 3-5х106 IU/дн., 3-5 пъти седмично.


Заключение

ЕТ има бавен ход и сравнително рядко може да трансформира в друга МПН – главно миелофиброза (2-5%) или в остра левкемия (5-10%). Продължителността на живота е сравнима с тази на здравата популация от съответната възраст, но се влошава от фатални тромбози или хеморагии, както и от страничните действия на приложената терапия. При част от болните хепаталните венозни тромбози водят до портална хипертония с чернодробна енцефалопатия и венозна колатерална мрежа (варици на хранопровода), влошаващи прогнозата. Основна цел на терапията на пациенти с ЕТ е намаляване на риска от възникване на тромбоемболични/хеморагични усложнения, които са причина за скъсена преживяемост при 20% от болните от тази група, съобразено с индивидуалните особености на пациента и очакваната лекарствена токсичност[8,10].
 
 
 

 

 
КНИГОПИС:
1.    Barbui T, Thiele J, Gisslinger H, et al. The 2016 WHO classification and diagnostic criteria for myeloproliferative neoplasms: document summary and in-depth discussion. Blood Cancer J. 2018;8(2):15.
2.    GuglielmelliP., et al. Presentation and outcome of patients with 2016 WHO diagnosis of prefibrotic and overt primery myelofibrosis. Blood 2017; 129:3227-36.
3.    Ziakas PD. Effect Of JAK2 V617F On Thrombotic Risk In Patients With Essential Thrombocythemia: Measuring The Uncertain. Haematologica, 2008; 93:1412-1414.
4.    Rumi E., et al. JAK2 or CALR mutation status defines subtypes of essential thrombocythemia with substantially different clinical course and outcomes. Blood, 2014; 123(10):1544-51.
5.    Rotunno G., et al. Impact of calreticulin mutations on clinical and hematological phenotype and outcome in essential thrombocythemia. Blood, 2014;123(10):1552-5.
6.    Barbui T et al. Survival and Disease Progression in Essential Thrombocythemia Are Significantly Influenced by Accurate Morphologic Diagnosis: An International Study. J Clin Oncol, 2011; 29:3179-3184.
7.    Barbui T., et al. Development and validation of an International Prognostic Score of thrombosis in World Health Organization-essential thrombocythemia (IPSET-thrombosis). Blood, 2012; 120(26):5128-33.
8.    Ръководство за диагностика и лечение на хематологични заболявания, 2018, ISBN: 978-619-7094-39-8.
9.    Gisslinger H., et al. Anagrelide compared with hydroxyurea in WHO-classified essential thrombocythemia: the ANAHYDRET Study, a randomized controlled trial. Blood 2013; 121 (10): 1720-1728.
10.    HultcrantzM et al. Risk and cause of Death in Patients Diagnosed With Myeloproliferative Neoplasms in Sweden Between 1973 and 2005: A Population-Based Study. JCO 2015;33:2288.

Статистически значими разлики в честотата на нежелани лекарствени събития при употребата на hydroxycarbamid и anagrelide[9]