Съвременно лечение на дислипидемиите
1Катедра Пропедевтика на вътрешните болести, МУ-Плевен; 2Втора клиника по кардиология, МУ-Плевен
Ключови думи: дислипидемия, рискови фактори, липопротеини с ниска плътност сърдечно-съдов риск, статини
Дислипидемията е променящ се рисков фактор за сърдечно-съдови заболявания: исхемична болест на сърцето, мозъчно-съдова болест, периферна артериална болест. Повишените нива на атерогенните липиди с ниска плътност (LDL-C) провокират повишена и ранна атерогенеза.
Ранното асимптомно протичане и ограничения брой скринингови програми са причина за отсъстваща или късно поставена диагноза.
Лечението на дислипидемиите и терапевтичните проучвания са насочени към редукция на атерогенните липиди (специално на LDL-C) и има доказателства, че тази стратегия намалява сърдечно-съдовия риск.
Терминът „дислипидемия“ определя отклонения или нарушения в състава, концентрацията или размера на липопротеините в кръвта.
Генетични и клинични фактори, фактори на околната среда допринасят за развитието на дислипидемия, вследствие на повишен синтез или забавено разграждане на липопротеини, спомагащи атерогенезата.
Фамилната хиперхолестеролемия (ФХ) е сред най-честите наследствени метаболитни нарушения, характеризиращи се със значимо повишени нива на липопротеини с ниска плътност (LDL-C). Установяват се мутации на 4 гена, определящи: LDL рецептор (най-често – при над 70% от хората с ФХ, представлява късо рамо на хромозома 19); аполипопротеин В (Аро В); пропротеин конвертазен субтилин/кексин 9 (PCSK9) и LDL рецептор адаптор протеин (LDLRAP). Най-често наследствеността е автозомална доминанта с два вида: хетерозиготна (1:200 до 1:500) – хетeрозиготна хиперхолестеролемия (HeFH), и хомозиготна (1:160 000 до 1:1 000 000) – хомозиготна хиперхолестеролемия (HoFH). При хомозиготните форми LDL-C е два пъти по-висок от LDL-C стойностите при хетерозиготи. Автозомалната рецесивна наследственост е рядка[1].
Използват се различни скали с диагностични критерии за фамилна хиперхолестеролемия: MedPed, Simon Broome u Dutch Lipid Clinic Network, Холандска скала. Холандската скала е най-често прилаганата скала в европейските страни (Табл. 1).
Причини за вторична хиперхолестеролемия | |
Причина | Холестерол |
Хипотиреоидизъм | ++ |
ХБЗ | + |
Нефрозен синдром | ++ |
Холестаза | ++/+++ |
Бременност | +/- |
Анорексия | + |
Продължително лечение със стероиди | + |
Антипсихотици | +/+++ |
Циклоспорин | + |
Таблица 1: Холандска скала с диагностични критерии за фамилна хиперхолестеролемия
Критерии | Точки |
Фамилна анамнеза |
|
Първостепенен родственик с преждевременно коронарно и/или съдово заболяване (мъж <55 год. или жена <60 год.) или Първостепенен родственик с известен LDL-C >95-ти персентил за възраст и пол Първостепенен родственик със сухожилни ксантоми и/или корнеален аркус или Деца <18 год. с известен LDL-C >95-ти персентил за възраст и пол | 1 1 2 2 |
Клинична анамнеза |
|
Пациент с преждевременна коронарна артериална болест (мъж <55 год./жена <60 год.) Пациент с преждевременно мозъчно или периферно съдово заболяване (мъж <55 год./жена <60 год.) | 2 1 |
Физикален преглед |
|
Сухожилни ксантоми Корнеален аркус <45 год. LDL-C >8.5 mmol/L (>330 mg/dL) LDL-C 6.5-8.4 mmol/L (250-329 mg/dL) LDL-C 5.0-6.4 mmol/L (190-249 mg/dL) LDL-C 4.0-4.9 mmol/L (155-189 mg/dL) ДНК анализ – функционални мутации на LDLR, ApoB u PSCK9 | 6 4 8 5 3 1 8 |
Стратификация | Общи точки |
Дефинитивна фамилна хиперхолестеролемия Възможна фамилна хиперхолестеролемия Вероятна фамилна хиперхолестеролемия Малко вероятна фамилна хиперхолестеролемия | >8 6-8 3-5 <3 |
В ежедневната практика на лекарите се налага опростена класификация на дислипидемиите, която определя четири различни вида:
- само висок LDL-C (липопротеин с ниска плътност)
- само нисък HDL-C (липопротеин с висока плътност)
- само високи ТГ (триглицериди)
- смесена дислипидемия:
- нисък HDL-C и висок LDL-C
- нисък HDL-C и високи ТГ
- високи ТГ и висок LDL-C
= високи ТГ, висок LDL-C и нисък HDL-C).
Различни състояния и заболявания, както и прием на някои медикаменти, довеждат до поява на вторична хиперхолестеролемия.
Причини за вторична хиперхолестеролемия
Дислипидемията е променящ се рисков фактор (РФ) за сърдечно-съдови заболявания (ССЗ): исхемична болест на сърцето (ИБС), мозъчно-съдова болест (МСБ), периферна артериална болест (ПАБ)[1]. Установено е, че LDL-C (липопротеин с ниска плътност) са атерогенните липиди.
Данните от клинични изследвания в продължение на 30 години доказват, че LDL-С е утвърден модифицируем рисков фактор (РФ) за ССЗ. Има доказателства, че снижението на стойностите на LDL-C довежда до редукция на сърдечно-съдовия риск (СС риск). Данните от метаанализи на голям брой клинични проучвания показват, че всяко намаление с 1 mmol/L на LDL-C намалява годишния СС риск с повече от 28%, освен това няма доказателства за долен праг на LDL холестерола[2,3]. Изводите от TNT, JUPITER и PROVE-IT са, че колкото по-ниски стойности на LDL холестерола се достигат, толкова е по-нисък рискът от сърдечно-съдови инциденти.
В Европейските ръководства за кардиопревенция и за дислипидемия десетгодишният риск от фатално сърдечно-съдово събитие при лица без клинични данни за атеросклеротично заболяване или захарен диабет (ЗД) се определя чрез SCORE скалата, на базата на следните РФ: възраст, пол, систолно артериално налягане (САН), общ холестерол (ОХ) и тютюнопушене[2,3]. Оценката на общия сърдечно-съдов риск с помощта на системата за оценка на риска (като SCORE) се препоръчва при безсимптомни лица на възраст >40 год. без данни за ССЗ, ЗД, изразено бъбречно заболяване или фамилна хиперхолестеролемия[4]. Актуално е определяне на индивидуални таргетните стойности на LDL-С според сърдечно-съдовите рискови фактори на пациента.
Медикаментозна стратегия
Статините се препоръчват като медикаменти първа линия. LDL-C трябва да се ползва като индикатор на резултата от терапията и e главна цел на лечението в терапевтичните стратегии[2,3]. В гайдлайните са определени таргетни стойности според сърдечно-съдовия риск. Има убедителни данни за ефективност в редукция на сърдечно-съдовите инциденти при приложението на сатини. Намаляване на LDL-С при статин терапия корелира с редукция на релативния риск от сърдечно-съдовите инциденти с 30-35%[3,4]. Освен редукция на LDL-С статините имат и плейотропни ефекти. Независими плейотропни ефекти на статините са: противовъзпалителен; подобряване на ендотелната функция; имуномодулация; антиоксидантен; върху атеросклеротична плака – делипидизиращ, модулиращ, стабилизиращ; антитромботичен; антипролиферативен[5].
Според ръководствата на European Atherosclerosis Society LDL-C е критерий за терапевтичен ефект[3].
Препоръки на ESC за превенция (2016 г.) за таргетни стойности на LDL-C при терапия със статини според степента на СС риск:
- При пациенти с много висок СС риск: (сърдечно-съдово заболяване, захарен диабет тип 2, захарен диабет тип 1 с таргетно органно увреждане, умерено до тежко ХБЗ или SCORE>10%) таргетна стойност на LDL-C<1.8 mmol/L (<70 mg/dL) и/или >50% редукция на LDL-C, ако не се достига до таргетни стойности.
- При пациенти с висок СС риск: (множество рискови фактори и SCORE>5-10%) таргетна стойност на LDL-C <2.5 mmol/L (<100 mg/dL).
- При срeден СС риск: (SCORE>1-5% таргетна стойност на LDL-C<3 mmol/L (<115 mg/dL).
Европейското кардиологично дружество разработва препоръки за терапевтично поведение според СС риск (Табл. 2).
Таблица 2: Препоръки за терапевтично поведение според СС риск
SCORE % | Ниво на LDL-C | ||||
<1,8 mmol/l | 1,8-2,5 mmol/l | 2,5-4,0 mmol/l | 4,0-4,9 mmol/l | >4,9 mmol/l | |
<1 | Без интервенция | Без интервенция | Промяна начин на живот | Промяна начин на живот | Промяна начин на живот, да се обсъди мед, лечение |
Клас/ниво | IC | IC | IC | IC | IIaA |
>1 до <5 | Промяна начин на живот | Промяна начин на живот | Промяна начин на живот, да се обсъди мед, лечение | Промяна начин на живот, да се обсъди мед, лечение | Промяна начин на живот, да се обсъди мед, лечение |
Клас/ниво | IC | IC | IIaA | IIaA | IA |
>5 до <10 повишен риск | Промяна начин на живот, да се обсъди мед, лечение | Промяна начин на живот, да се обсъди мед, лечение | Промяна начин на живот, незабавно мед, лечение | Промяна начин на живот, незабавно мед, лечение | Промяна начин на живот, незабавно мед, лечение |
Клас/ниво | IIaA | IIaA | IIaA | IA | IA |
>10, много повишен риск | Промяна начин на живот, да се обсъди мед, лечение | Промяна начин на живот, незабавно мед, лечение | Промяна начин на живот, незабавно мед, лечение | Промяна начин на живот, незабавно мед, лечение | Промяна начин на живот, незабавно мед, лечение |
Клас/ниво | IIaA | IIaA | IA | IA | IA |
Според European Atherosclerosis Society (ЕАS) гайдлайни още при първа визита се препоръчва да стартира статин терапия в максимални дози: аtorvastatin 80 mg; rosuvastatin 40 mg; pitavastatin 4 mg; simvastatin 80 mg не се препоръчва (висок риск от миозит, рабдомиолиза)[2,4].
Препоръчва се оценка на ефикасността и безопасността на лечението на 4-6 седмица. Максималната статин терапия при много пациенти не осигурява достигане до LDL-C таргетни стойности и в такива случаи може да се обсъди: добавяне на ezetimibe към статин терапия. Статин–ezetimibe комбинацията редуцира LDL-C до 60-70%. При LDL-C>70 mg/L (1.8 mmol/L) при пациенти с много висок риск, които са с ИБС или диабет тип 2, може да се добави и трети агент – секвестрант на жлъчни киселини. При пациенти с високи триглицериди и нисък HDL-C или триглицериди >500 mg/dL (>5.7 mmol/L) се обмисля високоефективен статин заедно с фибрат. Допълнителна LDL-афереза се обмисля при много високорискови пациенти с ИБС, резистентен на терапия LDL-C или при статин нетолерантност[4,5]. При пациенти с хетерозиготна фамилна дислипидемия (HeFH) и много висок риск, в случаите когато не се постигат прицелните стойности със статинова терапия или с непоносимост към статини, може да се приложи PCSK9 антитяло (evolocumab)[2,4]. Средната допълнителна редукция на LDL-C е от 55% до 76%.
Сравнено с плацебо при пациенти с HeFH, еволокумаб 140 mg, приложен подкожно на всеки две седмици, води до средна редукция на LDL-C с 60.2%, а месечното приложение на еволокумаб 420 mg, води до средна редукция на LDL-C от 65.6%[6]. Независимо от дозата и вида на статина, който се прилага в комбинация с evolocumab, в LAPLACE-2, намаляването на LDL-C е консистентно и стабилно спрямо плацебо и клинично равностойно при приложението му на 2 или 4 седмици в съответните дози. Средната допълнителна редукция на LDL-C е от 55% до 76%.
Сравнено с плацебо при пациенти с HeFH, еволокумаб 140 mg, приложен на всеки две седмици, води до средна редукция на седмица 10 и 12 от 60.2%. Месечното приложение на еволокумаб 420 mg води до средна редукция на LDL-C на седмица 10 и 12 от 65.6%. При основните проучвания фаза 3 имаме намаляване на LDL-C с evolocumab средно с 55 до 75% спрямо плацебо (MENDEL-2 – monotherapy1, LAPLACE-2 – combination therapy, RUTHERFORD-2 – HeFH, GAUSS-2 – statin intolerant, DESCARTES – long term).
В допълнение на намалението на LDL-C, evolocumab намалява другите атерогенни липиди и леко повишава HDL-C[6]. Показанията за приложение на evolocumab са:
- Хиперхолестеролемия и смесена дислипидемия:
- Еvolocumab е показан при възрастни с първична хиперхолестеролемия (хетерозиготна фамилна и нефамилна) или смесена дислипидемия, като допълнение към диетата.
- В комбинация със статин или статин с други понижаващи липидите лечения при пациенти, които не могат да достигнат прицелните стойности на LDL-C с в комбинация с други понижаващи липидите лечения.
- Хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия:
- Еvolocumab е показан при възрастни и юноши на възраст 12 и повече години с хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия в комбинация с други понижаващи липидите средства.
Evolocumab показва интензивна и консистентна редукция на LDL-C при различни групи пациенти:
- Високорискови пациенти – evolocumab плюс статин (намалява LDL-C 63-75% vs placebo, позволява 86–95% от пациентите да достигнат стойност на LDL-C<1.8 mmol/L).
- При пациенти със статинова интолерантност – evolocumab (намалява LDL-C 53-56%).
- При пациенти с HeFH – evolocumab (намалява LDL-C до 60-66% повече от placebo).
- При HoFH пациенти evolocumab (предоставя допълнително 31% редукция на LDL-C vs placebo).
Най-важната група, която трябва да се тества за фамилна хиперхолестеролемия и трябва да се третира със статини, са хората <50 год. с фамилна анамнеза за ранна исхемична болест на сърцето (с родственик от първа линия с ранно ССЗ: мъже <55 години и жени <60 години)[4-6].
книгопис:
1. ACC/AHA Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults. JACC 2014,vol 63,25,2890-2934.
2. European Guidelines in Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. European Heart Journal 2016;37:2315-2381.
3. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidemias Еuropean Heart J, 2014;35;2146-2157.
4. Alberico L Catapano еt al. 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. European Heart J, 2016; 37 (39): 2999–3058.
5. Homozygous familial hypercholesterolaemia: new insights and guidance for clinicians to improve detection and clinical management. A position paper from the Consensus Panel on Familial Hypercholesterolaemia of the European. Atherosclerosis Society. Еuropean HeartJ, 2014;35;2146-2157.
6. Robinson JG, Nedergaard BS, Rogers WJ et al. Effect of evolocumab or ezetimibe added to moderate- or high-intensity statin therapy on LDL-C lowering in patients with hypercholesterolemia: the LAPLACE-2 randomized clinical trial. JAMA,2014, May,14;311 (18):1870-82.