Съвременно лечение на дислипидемиите

проф. д-р Мария Цекова^1,2, д-р К. Костов², доц. д-р Aспарух Николов^1
1Катедра Пропедев­тика на вътрешните болести, МУ-Плевен; ²Втора клиника по кардиология, МУ-Плевен

Ключови думи: дислипидемия, рискови фактори, липопротеини с ниска плътност сърдечно-съдов риск, статини

Дислипидемията е променящ се рисков фактор за сърдечно-съдови заболявания: исхемична болест на сърцето, мозъчно-съдова болест, периферна артериална болест. Повишените нива на атерогенните липиди с ниска плътност (LDL-C) провокират повишена и ранна атерогенеза.

Ранното асимптомно протичане и ограничения брой скринингови програми са причина за отсъстваща или късно поставена диагноза.

Лечението на дислипидемиите и терапевтичните проучвания са насочени към редукция на атерогенните липиди (специално на LDL-C) и има доказателства, че тази стратегия намалява сърдечно-съдовия риск.

Терминът „дислипидемия“ определя отклонения или нарушения в състава, концентрацията или размера на липопротеините в кръвта.

Генетични и клинични фактори, фактори на околната среда допринасят за развитието на дислипидемия, вследствие на повишен синтез или забавено разграждане на липопротеини, спомагащи атерогенезата.

Фамилната хиперхолестеролемия (ФХ) е сред най-честите наследствени метаболитни нарушения, характеризиращи се със значимо повишени нива на липопротеини с ниска плътност (LDL-C). Установяват се мутации на 4 гена, определящи: LDL рецептор (най-често – при над 70% от хората с ФХ, представлява късо рамо на хромозома 19); аполипопротеин В (Аро В); пропротеин конвертазен субтилин/кексин 9 (PCSK9) и LDL рецептор адаптор протеин (LDLRAP). Най-често наследствеността е автозомална доминанта с два вида: хетерозиготна (1:200 до 1:500) – хетeрозиготна хиперхолестеролемия (HeFH), и хомозиготна (1:160 000 до 1:1 000 000) – хомозиготна хиперхолестеролемия (HoFH). При хомозиготните форми LDL-C е два пъти по-висок от LDL-C стойностите при хетерозиготи. Автозомалната рецесивна наследственост е рядка^[1].

Използват се различни скали с диагностични критерии за фамилна хиперхолестеролемия: MedPed, Simon Broome u Dutch Lipid Clinic Network, Холандска скала. Холандската скала е най-често прилаганата скала в европейските страни (Табл. 1).

Причини за вторична хиперхолестеролемия
Причина	Холестерол
Хипотиреоидизъм	++
ХБЗ	+
Нефрозен синдром	++
Холестаза	++/+++
Бременност	+/-
Анорексия	+
Продължително лечение със стероиди	+
Антипсихотици	+/+++
Циклоспорин	+

Таблица 1: Холандска скала с диагностични критерии за фамилна хиперхолестеролемия

Критерии	Точки
Фамилна анамнеза
Първостепенен родственик с преждевременно коронарно и/или съдово заболяване (мъж <55 год. или жена <60 год.) или Първостепенен родственик с известен LDL-C >95-ти персентил за възраст и пол Първостепенен родственик със сухожилни ксантоми и/или корнеален аркус или Деца <18 год. с известен LDL-C >95-ти персентил за възраст и пол	1 1 2 2
Клинична анамнеза
Пациент с преждевременна коронарна артериална болест (мъж <55 год./жена <60 год.) Пациент с преждевременно мозъчно или периферно съдово заболяване (мъж <55 год./жена <60 год.)	2 1
Физикален преглед
Сухожилни ксантоми Корнеален аркус <45 год. LDL-C >8.5 mmol/L (>330 mg/dL) LDL-C 6.5-8.4 mmol/L (250-329 mg/dL) LDL-C 5.0-6.4 mmol/L (190-249 mg/dL) LDL-C 4.0-4.9 mmol/L (155-189 mg/dL) ДНК анализ – функционални мутации на LDLR, ApoB u PSCK9	6 4 8 5 3 1 8
Стратификация	Общи точки
Дефинитивна фамилна хиперхолестеролемия Възможна фамилна хиперхолестеролемия Вероятна фамилна хиперхолестеролемия Малко вероятна фамилна хиперхолестеролемия	>8 6-8 3-5 <3

  

В ежедневната практика на лекарите се налага опростена класификация на дислипидемиите, която определя четири различни вида:

• само висок LDL-C (липопротеин с ниска плътност)
• само нисък HDL-C (липопротеин с висока плътност)
• само високи ТГ (триглицериди)
• смесена дислипидемия:

- нисък HDL-C и висок LDL-C

- нисък HDL-C и високи ТГ

- високи ТГ и висок LDL-C

= високи ТГ, висок LDL-C и нисък HDL-C).

Различни състояния и заболявания, както и прием на някои медикаменти, довеждат до поява на вторична хиперхолестеролемия.

Причини за вторична хиперхолестеролемия

Дислипидемията е променящ се рис­ков фактор (РФ) за сърдечно-съдови заболявания (ССЗ): исхемична болест на сърцето (ИБС), мозъчно-съдова болест (МСБ), периферна артериална болест (ПАБ)[1]. Установено е, че LDL-C (липопротеин с ниска плътност) са атерогенните липиди.

Данните от клинични изследвания в продължение на 30 години доказват, че LDL-С е утвърден модифицируем рисков фактор (РФ) за ССЗ. Има доказателства, че снижението на стойностите на LDL-C довежда до редукция на сърдечно-съдовия риск (СС риск). Данните от метаанализи на голям брой клинични проучвания показват, че всяко намаление с 1 mmol/L на LDL-C намалява годишния СС риск с повече от 28%, освен това няма доказателства за долен праг на LDL холестерола^[2,3]. Изводите от TNT, JUPITER и PROVE-IT са, че колкото по-ниски стойности на LDL холестерола се достигат, толкова е по-нисък рискът от сърдечно-съдови инциденти.

В Европейските ръководства за кардиопревенция и за дислипидемия десетгодишният риск от фатално сърдечно-съдово събитие при лица без клинични данни за атеросклеротично заболяване или захарен диабет (ЗД) се определя чрез SCORE скалата, на базата на следните РФ: възраст, пол, систолно артериално налягане (САН), общ холестерол (ОХ) и тютюнопушене[2,3]. Оценката на общия сърдечно-съдов риск с помощта на системата за оценка на риска (като SCORE) се препоръчва при безсимптомни лица на възраст >40 год. без данни за ССЗ, ЗД, изразено бъбречно заболяване или фамилна хиперхолестеролемия^[4]. Актуално е определяне на индивидуални таргетните стойности на LDL-С според сърдечно-съдовите рискови фактори на пациента.

Медикаментозна стратегия

Статините се препоръчват като медикаменти първа линия. LDL-C трябва да се ползва като индикатор на резултата от терапията и e главна цел на лечението в терапевтичните стратегии^[2,3]. В гайдлайните са определени таргетни стойности според сърдечно-съдовия риск. Има убедителни данни за ефективност в редукция на сърдечно-съдовите инциденти при приложението на сатини. Намаляване на LDL-С при статин терапия корелира с редукция на релативния риск от сърдечно-съдовите инциденти с 30-35%^[3,4]. Освен редукция на LDL-С статините имат и плейотропни ефекти. Независими плейотропни ефекти на статините са: противовъзпалителен; подобряване на ендотелната функция; имуномодулация; антиоксидантен; върху атеросклеротична плака – делипидизиращ, модулиращ, стабилизиращ; антитромботичен; антипролиферативен^[5].

Според ръководствата на European Atherosclerosis Society LDL-C е критерий за терапевтичен ефект^[3].

Препоръки на ESC за превенция (2016 г.) за таргетни стойности на LDL-C при терапия със статини според степента на СС риск:

1. При пациенти с много висок СС риск: (сърдечно-съдово заболяване, захарен диабет тип 2, захарен диабет тип 1 с таргетно органно увреждане, умерено до тежко ХБЗ или SCORE>10%) таргетна стойност на LDL-C<1.8 mmol/L (<70 mg/dL) и/или >50% редукция на LDL-C, ако не се достига до таргетни стойности.
2. При пациенти с висок СС риск: (множество рискови фактори и SCORE>5-10%) таргетна стойност на LDL-C <2.5 mmol/L (<100 mg/dL).
3. При срeден СС риск: (SCORE>1-5% таргетна стойност на LDL-C<3 mmol/L (<115 mg/dL).

Европейското кардиологично дру­жество разработва препоръки за терапевтично поведение според СС риск (Табл. 2).

Таблица 2: Препоръки за терапевтично поведение според СС риск

SCORE %	Ниво на LDL-C
	<1,8 mmol/l	1,8-2,5 mmol/l	2,5-4,0 mmol/l	4,0-4,9 mmol/l	>4,9 mmol/l
<1	Без интервенция	Без интервенция	Промяна начин на живот	Промяна начин на живот	Промяна начин на живот, да се обсъди мед, лечение
Клас/ниво	IC	IC	IC	IC	IIaA
>1 до <5	Промяна начин на живот	Промяна начин на живот	Промяна начин на живот, да се обсъди мед, лечение	Промяна начин на живот, да се обсъди мед, лечение	Промяна начин на живот, да се обсъди мед, лечение
Клас/ниво	IC	IC	IIaA	IIaA	IA
>5 до <10 повишен риск	Промяна начин на живот, да се обсъди мед, лечение	Промяна начин на живот, да се обсъди мед, лечение	Промяна начин на живот, незабавно мед, лечение	Промяна начин на живот, незабавно мед, лечение	Промяна начин на живот, незабавно мед, лечение
Клас/ниво	IIaA	IIaA	IIaA	IA	IA
>10, много повишен риск	Промяна начин на живот, да се обсъди мед, лечение	Промяна начин на живот, незабавно мед, лечение	Промяна начин на живот, незабавно мед, лечение	Промяна начин на живот, незабавно мед, лечение	Промяна начин на живот, незабавно мед, лечение
Клас/ниво	IIaA	IIaA	IA	IA	IA

  

Според European Atherosclerosis So­ciety (ЕАS) гайдлайни още при първа визита се препоръчва да стартира статин терапия в максимални дози: аtorvastatin 80 mg; rosuvastatin 40 mg; pitavastatin 4 mg; simvastatin 80 mg не се препоръчва (висок риск от миозит, рабдомиолиза)^[2,4].

Препоръчва се оценка на ефикасността и безопасността на лечението на 4-6 седмица. Максималната статин терапия при много пациенти не осигурява достигане до LDL-C таргетни стойности и в такива случаи може да се обсъди: добавяне на ezetimibe към статин терапия. Статин–ezetimibe комбинацията редуцира LDL-C до 60-70%. При LDL-C>70 mg/L (1.8 mmol/L) при пациенти с много висок риск, които са с ИБС или диабет тип 2, може да се добави и трети агент – секвестрант на жлъчни киселини. При пациенти с високи три­глицериди и нисък HDL-C или триглицериди >500 mg/dL (>5.7 mmol/L) се обмисля високоефективен статин заедно с фибрат. Допълнителна LDL-афереза се обмисля при много високорискови пациенти с ИБС, резистентен на терапия LDL-C или при статин нетолерантност^[4,5]. При пациенти с хетерозиготна фамилна дислипидемия (HeFH) и много висок риск, в случаите когато не се постигат прицелните стойности със статинова терапия или с непоносимост към статини, може да се приложи PCSK9 антитяло (evolocumab)^[2,4]. Средната допълнителна редукция на LDL-C е от 55% до 76%.

Сравнено с плацебо при пациенти с HeFH, еволокумаб 140 mg, приложен подкожно на всеки две седмици, води до средна редукция на LDL-C с 60.2%, а месечното приложение на еволокумаб 420 mg, води до средна редукция на LDL-C от 65.6%^[6]. Независимо от дозата и вида на статина, който се прилага в комбинация с evolocumab, в LAPLACE-2, намаляването на LDL-C е консистентно и стабилно спрямо плацебо и клинично равностойно при приложението му на 2 или 4 седмици в съответните дози. Средната допълнителна редукция на LDL-C е от 55% до 76%.

Сравнено с плацебо при пациенти с HeFH, еволокумаб 140 mg, приложен на всеки две седмици, води до средна редукция на седмица 10 и 12 от 60.2%. Месечното приложение на еволокумаб 420 mg води до средна редукция на LDL-C на седмица 10 и 12 от 65.6%. При основните проучвания фаза 3 имаме намаляване на LDL-C с evolocumab средно с 55 до 75% спрямо плацебо (MENDEL-2  – monotherapy1, LAPLACE-2 – combination therapy, RUTHERFORD-2 – HeFH, GAUSS-2 – statin intolerant, DES­CARTES – long term).

В допълнение на намалението на LDL-C, evolocumab намалява другите атерогенни липиди и леко повишава HDL-C^[6]. Показанията за приложение на evolocumab са:

• Хиперхолестеролемия и смесена дислипидемия:

- Еvolocumab е показан при възрастни с първична хиперхолестеролемия (хетерозиготна фамилна и нефамилна) или смесена дислипидемия, като допълнение към диетата.

- В комбинация със статин или статин с други понижаващи липидите лечения при пациенти, които не могат да достигнат прицелните стойности на LDL-C с в комбинация с други понижаващи липидите лечения.

• Хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия:

- Еvolocumab е показан при възрастни и юноши на възраст 12 и повече години с хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия в комбинация с други понижаващи липидите средства.

Evolocumab показва интензивна и консистентна редукция на LDL-C при различни групи пациенти:

• Високорискови пациенти – evolocumab плюс статин (намалява LDL-C 63-75% vs placebo, позволява 86–95% от пациентите да достигнат стойност на LDL-C<1.8 mmol/L).
• При пациенти със статинова интолерантност – evolocumab (намалява LDL-C 53-56%).
• При пациенти с HeFH – evolocumab (намалява LDL-C до 60-66% повече от placebo).
• При HoFH пациенти evolocumab (предоставя допълнително 31% редукция на LDL-C vs placebo).

Най-важната група, която трябва да се тества за фамилна хиперхолестеролемия и трябва да се третира със статини, са хората <50 год. с фамилна анамнеза за ранна исхемична болест на сърцето (с родственик от първа линия с ранно ССЗ: мъже <55 години и жени <60 години)^[4-6].

 
 
 
 
  
книгопис:
1.    ACC/AHA Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults. JACC 2014,vol 63,25,2890-2934.
2.    European Guidelines in Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. European Heart Journal 2016;37:2315-2381.
3.    ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidemias Еuropean Heart J, 2014;35;2146-2157.
4.    Alberico L Catapano еt al. 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. European Heart J, 2016; 37 (39): 2999–3058.
5.    Homozygous familial hypercholesterolaemia: new insights and guidance for clinicians to improve detection and clinical management. A position paper from the Consensus Panel on Familial Hypercholesterolaemia of the European. Atherosclerosis Society. Еuropean HeartJ, 2014;35;2146-2157.
6.    Robinson JG, Nedergaard BS, Rogers WJ et al. Effect of evolocumab or ezetimibe added to moderate- or high-intensity statin therapy on LDL-C lowering in patients with hypercholesterolemia: the LAPLACE-2 randomized clinical trial. JAMA,2014, May,14;311 (18):1870-82.