Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 5 2019

Терапевтичен подход при пациенти със захарен диабет ІІ тип и остър коронарен синдром

виж като PDF
Текст A
д-р Пламен Кръстев, дм
Кардиологична клиника, УМБАЛ „Света Екатерина“, гр. София


В световен мащаб процентът на пациентите със захарен диабет се увеличава. Смята се, че на Земята живеят 382 милиона души със захарен диабет и Международната диабетна федерация очаква този брой да нарасне до 592 милиона през 2035 г. Диабетът е хронично заболяване, което се характеризира с необратими макро- и микроваскуларни усложнения. Коронарната артериална болест е често безсимптомна[1] и е водещата причина за смъртност при пациенти със захарен диабет II тип. Атипичната клиника и безболковата симптоматика при пациентите със захарен диабет определят тази болест като „тихия убиец“.

Острият миокарден инфаркт, сърдечната недостатъчност, животозастрашаващите аритмии или внезапната сърдечна смърт често се пропускат при пациентите обременени със захарен диабет. Голям клиничен проблем при пациентите представлява тихата миокардна исхемия.

Предполага се, че частична или пълна автономна денервация при диабет води до нарушено възприемане на симптомите, напр. липса на оплакване от гръдна болка, което води до тиха миокардна исхемия[2].

Таргетна цел при лечението на захарния диабет е да се намалят нивата на кръвната захар в кръвта и да се постигне препоръчително ниво на гликиран хемоглобин (HbA1C) <7%, за да се намалят проявите на сърдечно-съдови усложнения[3]. В повечето случаи контролът на нивата на серумната глюкоза е трудно и изисква използване на медикаменти, които понижават тези стойности. Това търсене на антидиабетни лекарства е насочило фармацевтичната индустрия към разработването на нови лекарства.

Няколко нови антидиабетни средства са одобрени за лечение на захарния диабет поради ефекта им да понижават глюкозата, но без доказателство за намаляване на сериозни нежелани сърдечно-съдови инциденти (MACE). Розиглитазон (Rosiglitazone) е едно от лекарствата, одобрени за контрол на диабета, който е PPAR гама агонист и значително подобрява нивата на кръвната захар при диабетиците[4]. През 2013 г. предвид възможни сърдечно-съдови усложнения FDA забранява използването на този медикамент[5]. Създадени са три групи антихипергликемични медикаменти въз основа на проведен анализ от клинични проучвания: DiPeptidyl Peptidase IV (DPP4) inhibitors – инхибитори на дипептидил пептидаза, Glucagone like Peptide-1 analogues (GLP-1) – агонисти на глюкагон-подобен пептид-1 и инхибитори на ко-транспортер 2 на натриев глюкоза (SGLT2), които все повече навлизат в лечението на захарния диабет и действието им е свързано чрез метаболизма на инкретина. GLP-1 подобрява и стимулира секрецията на инсулин от панкреасните β-клетки след хранене, както и предотвратява апоптозата на тези клетки чрез подклетъчни пътища, като c-Jun N-terminal kinase (JNK).[6] Тези пептиди имат кратък полуживот и се метаболизират от ензима DPP-4 до тяхната неактивна форма.

GLP-1 аналозите са пептиди, които са с повишена активност и имат по-дълъг полуживот. DPP-4 инхибиторите (DPP4i) увеличават полуживота на инкретините като намаляват и блокират разграждането им. Двете групи медикаменти са показали, че имат благоприятен ефект върху кръвната захар и контрола на захарния диабет[7,8]. Последни проучвания доказват, че DPP4i може да имат антитромботични и антитуморни ефекти[9] и по този начин имат протективна функция при пациенти с остър коронарен синдром (ACS).


DIPEPTIDYL PEPTIDASE-4 INHIBITORS

В разграждането на GLP-1 съществена роля играе ензимът DPP-4. Той представлява инкретин, който стимулира секрецията на инсулин в панкреатичните β-клетки[10]. При пациенти със захарен диабет II тип ефектът на GLP-1 върху секрецията на инсулин се намалява значително, блокирайки ензимното разграждане на GLP-1, от своя страна инхибиторите на DPP-4 повишават ендогенните нива на GLP-1, стимулиращи инсулиновата секреция[10]. Лечението на диабета, свързано с използването на инхибиторите на DPP-4, предизвикват сърдечно-съдови ефекти, тъй като ендогенният GLP-1 се експресира в миокардна тъкан и съдов ендотел[11]. Проведени са три големи, двойно-слепи, плацебо-контролирани клинични проучвания, за да се оцени сърдечно-съдовата безопасност на DPP-4 инхибитори: SAVOR-TIMI 53[12-15], EXAMINE[16-18] и TECOS[19-22].


SAVOR-TIMI 53 (Saxagliptin)

Проучването SAVOR-TIMI 53 изследва саксаглиптин. Основните нежелани сърдечно-съдови инциденти (MACE) – съставен от сърдечно-съдова смърт, нефатален миокарден инфаркт и нефатален инсулт[12-15]. Изследваните 16 496 пациенти с висок риск от атеросклеротично сърдечно-съдово заболяване (CVD) са рандомизирани на саксаглиптин (5 mg дневно, 2.5 mg при пациенти с намалена бъбречна функция) или съответстващи на плацебо. По време на средно проследяване повече от 2 години, MACE се наблюдава при 7.3% от пациентите, рандомизирани на саксаглиптин и 7.2% от пациентите, рандомизирани на плацебо ([HR]: 1,00; 95% CI: 0.89-1.12). Подобни резултати са получени за вторичната съставна крайна точка, която включва MACE, хоспитализация за нестабилна ангина, коронарна реваскуларизация и хоспитализация за сърдечна недостатъчност[14].

Важно е да се отбележи, че при пациентите, рандомизирани на сакса­глиптин (3.5% vs 2.8%, HR: 1.27; 95% CI: 1.07-1.51)[14], се наблюдава неочаквано повишен риск от хоспитализация за сърдечна недостатъчност, с подобен ефект при пациенти със и без анамнеза за сърдечна недостатъчност при изходно ниво (р=0.67)[15]. Саксаглиптин води до по-голям брой бъбречни дисфункции в сравнение с плацебо (5.8% vs 5.1%, р=0.04)[14].


EXAMINE (Alogliptin)

Алоглиптинът (6.25 до 25 mg дневно, според бъбречната функция) е изследван в проучването EXAMINE при общ брой пациенти 5 380 със захарен диабет II тип и скорошен остър коронарен синдром[16-18]. Средно при 1.5-годишно проследяване 11.3% от пациентите, рандомизирани на ало­глиптин и 11.8% от тези, рандомизирани на плацебо, са имали MACE. За разлика от SAVOR TIMI 53, няма общо повишен риск от хоспитализация за сърдечна недостатъчност от алоглиптин (3.1% vs 2.9%, HR: 1.07; 95% CI: 0.79-1.46)[16]. Въпреки това в анализа на подгрупата след мониторинг, частично мотивиран от резултатите от проучването SAVOR-TIMI 53, алоглиптин е свързан с повишен риск от хоспитализация при HF при пациенти без история на сърдечна недостатъчност (2.2% срещу 1.3%; HR: 1.76; 95% CI: 1.07-2.90), въпреки че този риск не е бил налице при пациенти с предшестваща сърдечна недостатъчност (8.2% за алоглиптин срещу 8.5% за плацебо, HR: 1.00; 95% CI: 0.71-1.42; р=0.07)[17].


TECOS (Sitagliptin)

В TECOS е изследван ситаглиптин (100 mg дневно или 50 mg при бъбречна дисфункция) за първична комбинирана крайна точка на MACE и хоспитализации свързани с клиника на нестабилна ангина[19-22]. Проучването включва 14 735 пациенти с диабет ≥50-годишна възраст с анамнеза за коронарна артериална болест, исхемично мозъчно-съдово заболяване или атеросклеротично периферно артериално заболяване.

По време на средното проследяване от 3 години, 9.6% от пациентите, рандомизирани на ситаглиптин, и 9.6% от рандомизираните на плацебо, са получили основната крайна точка в главния протокол (HR: 0.98, 95% CI: 0.88-1.09) [19]. Ситаглиптин не е свързан с повишен риск от хоспитализация за сърдечна недостатъчност (3.1% vs 3.1%, преднамерено лечение с HR: 1.00, 95% CI: 0.83-1.20), нито има данни за взаимодействие между сита­глиптин и HF (p=0.67)[19,20].


GLUCAGON-LIKE PEPTIDE 1 AGONISTS

GLP-1 агонистите влияят на нивата на кръвната захар чрез стимулиране на освобождаване на инсулин и инхибиране на секрецията на глюкагона[23]. Тези лекарства могат да бъдат краткотрайни (изискващи >1 прием на ден) или дългодействащи (изискващи ≤1 дневна доза), които постигат устойчиви ефекти чрез намалено разграждане с ендогенна DPP-4[10]. GLP-1 агонистите могат да намалят сърдечно-съдовия риск чрез няколко пътища, допълващи ефекта си върху кръвната захар: насърчаване на загубата на тегло, намалено кръвно налягане, намалено миокардно и артериално възпаление, инхибиране на агрегацията на тромбоцитите и други[23]. Проведени са трите големи, кардиоваскуларни клинични проучвания с GLP-1 агонисти при пациенти със захарен диабет II тип: ELIXA[24,25], LEADER[26,27] и SUSTAIN-6[27].


ELIXA (Lixisenatide)

Проучването ELIXA включва 6 068 пациенти със захарен диабет II тип на възраст повече от 30 години със скорошна анамнеза за остър коронарен синдром, които са били рандомизирани да получават подкожно инжектиране на ликсазинатид (10-20 μg веднъж дневно по преценка на изследователя) или съответстващи на плацебо[24,25]. След средно проследяване от 2.1 години ликсениатид демонстрира неинфериорност спрямо плацебо за първичната комбинирана крайна точка на MACE и хоспитализация за нестабилна ангина (13.4% vs 13.2%, HR: 1.02, 95% CI: 0.89-1.17)[24]. Не са наблюдавани значителни различия в двете групи за вторична крайна цел (т.е. MACE, хоспитализация за нестабилна ангина и сърдечна недостатъчност, със или без коронарна реваскуларизация) или техните отделни компоненти[25].


LEADER (Liraglutide)

Проучването LEADER рандомизира 9 340 пациенти със захарен диабет II тип над 50-годишна възраст с предшестваща анамнеза за сърдечно-съдово заболяване или на възраст ≥60 години с поне един сърдечно-съдов рисков фактор, определян от изследователя, на лираглутид (подкожно инжектиране веднъж дневно ≥1.8 mg) или съответстващ плацебо за оценка техните ефекти върху първичната крайна точка на MACE[26,27]. Вторичната крайна точка се състои от MACE, коронарна реваскуларизация, хоспитализация за нестабилна ангина и сърдечна недостатъчност. След средно проследяване от 3.8 години, лираглутид не само не е по-нисък от плацебо, но е по-добър в намаляването на MACE (13.0% vs 14.9%; HR: 0.87; 95% CI: 0.78-0.97)[26]. Подобни ползи се наблюдават и за предварително определените – смъртност от всякаква причина, сърдечно-съдова смъртност, общи микроваскуларни събития и нефропатия. Въпреки че всяка индивидуална крайна точка на комбинирания първичен резултат е била подценена, забелязва се намаляването на риска от сърдечно-съдова смъртност след лечение с лираглутид (4.7% vs 6.0%, HR: 0.78; 95% CI: 0.66-0.93)[26]. По отношение на въздействието на лираглутид върху микроваскуларните събития се наблюдава намаляване на честотата на нова или влошаваща се нефропатия (HR: 0.78; 95% CI: 0.67-0.92), но незначително повишаване на честотата на диабетната ретинопатия (HR: 1.15; 95% CI: 0.87-1.52)[26].


SUSTAIN-6 (Semaglutide)

В проучването SUSTAIN-6[28] са рандомизирани общо 3 297 пациенти със захарен диабет II тип, на възраст над или на 50 години, с установена коронарна болест на сърцето, хронична сърдечна недостатъчност или хронична бъбречна недостатъчност, както и пациенти ≥60 години с поне един сърдечно-съдов рисков фактор. Средното проследяване е от 2.1 години, при пациентите, приемащи Semaglutide, е имал значително по-нисък риск от MACE, отколкото тези, приемащи плацебо (6.6% срещу 8.9%, HR: 0.74; 95% CI: 0.58-0.95)[28]. Благоприятни ефекти се наблюдават и при другите вторични показатели:

  1. MACE, хоспитализация за неста­бил­на ангина, коронарна или пе­ри­­ферна реваскуларизация и хо­с­­питализация за сърдечна недо­ста­тъчност.
  2. Всеки случай на смъртност, нефатален инсулт и нефатален миакарден инфаркт. Защитният ефект на медикамента се дължи на намаляването на нефаталния инсулт (1.6% спрямо 2.7%, HR: 0.61; 95% CI: 0.38% 0.99)[28].

По отношение на микроваскуларните усложнения, Semaglutide намалява новата или влошаващата се нефропатия (HR: 0.64; 95% CI: 0.46-0.88), но значително увеличава риска от усложнения от ретинопатията (3.0% срещу 1.8%, HR: 1.76; 95% CI: 1.11-2.78)[28]. Авторите на проучването SUSTAIN-6 предполагат, че бързото понижаване на кръвната глюкоза може да доведе до влошаване на ретинопатията[28].


SODIUM-GLUCOSE CO-TRANSPORTER 2 INHIBITORS (SLGT2)

SLGT2 е глюкозен котранспортер, който спомага за реабсорбцията на глюкоза и натрий в бъбреците[29]. В отговор на хипергликемичните състояния, SGLT2 активността нараства, повишавайки способността на бъбреците да поемат отново глюкозата и да понижават секрецията на глюкозата в урината[30]. SGLT2 инхибиторите понижават прага за бъбречна реабсорбция на глюкоза и натрий, като по този начин повишават концентрациите на глюкоза и натрий в урината и намаляват плазмената концентрация на глюкоза и натрий. Като клас антихипергликемични средства се счита, че SGLT2 инхибиторите са безопасни по отношение на хипогликемията (поради тяхната присъща загуба на ефикасност, тъй като нивата на HbA1ce намаляват) и телесното тег­ло (защото подобряват калоричния баланс)[30]. Транспортите SGLT2 се намират почти изцяло в епителните клетки на бъбреците[30]. Голямо влияние се наблюдава върху сърдечната и съдовата тъкан. SGLT2 инхибирането може да доведе до няколко допълнителни сърдечно-съдови ползи чрез глюкозурия и натриуреза, включително например понижена плазмена пикочна киселина (която потенциално понижава хипертонията и сърдечно-съдовите заболявания) и намалено кръвно налягане[30,31]. За SGLT-2 инхибитори досега е проведено едно основно проучване за безопасност на сърдечно-съдовата система (EMPA-REG OUTCOME).


EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin)

EMPA-REG OUTCOME е проучване за ползата от Empagliflozin при пациенти със захарен диабет II тип (n =7.028) и налични сърдечно-съдови заболявания[32-34]. Пациентите са рандомизирани в три групи – ниска доза Empagliflozin (10 mg), висока доза Empagliflozin (25 mg) или плацебо, и са проследени за първичния резултат от MACE. Средната продължителност на лечението от 2.6 години MACE е възникнала при 10.5% от участниците в ниска доза Empagliflozin и 12.1% в плацебо групата (HR: 0.85; 95% CI: 0.74-0.99)[34]. Резултатите от МАСЕ се дължат на съществено намаляване на сърдечно-съдовата смъртност (3.7% спрямо 5.9%, HR: 0.62, 95% CI: 0.49-0.77), отколкото чрез намаляване на нефаталния миокарден инфаркт (HR: 0.87; 95% CI: 0.70-1.09) нефатален инсулт, за който е налице (HR:1.24; 95% CI: 0.92-1.67). Empagliflozin също така показва 32% относително намаляване на смъртността от всички причини, в съответствие с високия процент смъртни случаи от сърдечно-съдови заболявания. В допълнение, Empagliflozin значително намалява риска от хоспитализация за сърдечна недостатъчност (2.7% срещу 4.1%, HR: 0.65; 95% CI: 0.50-0.85)[34], ефект, който е устойчив на различни подгрупови анализи. Empagliflozin значително понижава риска от остра бъбречна недостатъчност (5.2% срещу 6.6%, р<0.01). Свързан с неговия проглюкозурия ефект, Empagliflozin повишава риска от генитални инфекции (6.4% срещу 1.8%, р<0.001)[34].

Някои метаанализи на клинични проучвания показват, че SGLT2 инхибитори предизвикват сърдечно-съдови ползи (напр. при миокарден инфаркт и сърдечна недостатъчност), въп­реки че тези резултати трябва да се интерпретират внимателно, като се има предвид размерът и продължителността на включените изпитвания. Водещите механизми, които вероятно допринасят за намаляване на риска от сърдечна недостатъчност и сърдечно-съдова смъртност, включват редукция на телесно тегло и благоприятни хемодинамични ефекти чрез смесване на глюкозурия и натриуреза. Проучването EMPA-REG OUTCOME показва, че Empagliflozin намалява теглото (с ~2 kg), систолното кръвно налягане (~4-6 mmHg) и плазмения обем (измерен като повишена концентрация на хемоглобин от ~0.8 g/dL)[34]. Комбинацията от тези ефекти може да доведе до клинично значими резултати. Други механизми, като подобряване на възпалението, аритмия и артериалната еластичност също се смятат за релевантни[35]. Дали тези механизми играят роля чрез хемоконцентрация или артериална хипотония, за да се увеличи рискът от инсулт, остава неизвестна.

При пациенти със захарен диабет II тип и висок сърдечно-съдов риск, американските, канадските и международните насоки препоръчват монотерапия с метформин. Все още няма достатъчно данни за сърдечно-съдовата полза от тези средства като монотерапии, настоящите насоки не препоръчват използването им като монотерапия.

Предпазливо трябва да се предписват медикаментите saxagliptin или alogliptin, особено при пациенти със захарен диабет II тип, които са с доказано сърдечно-съдово заболяване или бъбречно увреждане. Много от лекарите могат да избягват използването на DPP-4 инхибитори, като се има предвид наличието на алтернативни класове терапии, които могат да имат значително въздействие върху настоящото лечение.

Съобщението за безопасност на FDA обаче подчертава, че пациентите, които понастоящем се лекуват с инхибитори на DPP-4, не трябва да спират да приемат лекарствата си преди контролен преглед с личния кардиолог и ендокринолог. Основно трябва да се следят следните показатели от кардиолозите на база лечение с DPP-4 инхибитори – повишаване на телесното тегло, оточен синдром и следните симптоми (диспнея, ортопения, умора за сърдечна недостатъчност) след започване на лечението с този клас медикаменти.

Препоръчват се GLP-1 агонисти (lira­glutide) и SGLT2 инхибитори (empa­gliflozin) като второстепенно лечение на захарния диабет II тип, като се има предвид доказаното намаляване на сърдечно-съдовите инциденти при пациенти с висок риск от сърдечно-съдови заболявания.

 

 
  
 
книгопис:
1.    Nesto RW, Phillips RTetal. Angina and exertional myocardi al ischemia in diabetic and nondiabetic patients: assessment by exercise thallium scintigraphy. Ann Intern Med 1988; 108: 170–175
2.    Tabibiazar R, Edelman SV et al. Silent ischemia in people with diabetes: A condition that must be heard. Clinical Diabetes 2003; 21: 5-9
3.    Buse JB, Ginsberg HN, Bakris GL, Clark NG, Costa F, Eckel R, Fonseca V, Gerstein HC, Grundy S, Nesto RW, Pignone MP, Plutzky J, Porte D, Redberg R, Stitzel KF, Stone NJ: American heart association; American diabetes association. Primary prevention of cardiovascular diseases in people with diabetes mellitus: a scientific statement from the American heart association and the American diabetes association. Circulation. 2007, 115: 114-126.
4.    Nissen SE, Wolski K: Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med. 2007, 356: 2457-2471.
5.    Woodcock J, Sharfstein JM, Hamburg M: Regulatory action on rosiglitazone by the U.S. Food and drug administration. N Engl J Med. 2010, 363: 1489-1491.
6.    Kim JY, Lim DM, Moon CI, Jo KJ, Lee SK, Baik HW, Lee KH, Lee KW, Park KY, Kim BJ: Exendin-4 protects oxidative stress-induced β-cell apoptosis through reduced JNK and GSK3β activity. J Korean Med Sci. 2010, 25: 1626-1632.
7.    Langley AK, Suffoletta TJ, Jennings HR: Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and the incretin system in type 2 diabetes mellitus. Pharmacotherapy. 2007, 27: 1163-1180.
8.    Raz I, Hanefeld M, Xu L, Caria C, Williams-Herman D, Khatami H: Sitagliptin Study 023 Group. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin as monotherapy in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetologia. 2006, 49: 2564-2571.
9.    Yazbeck R, Howarth GS, Abbott CA: Dipeptidyl peptidase inhibitors, an emerging drug class for inflammatorydisease?. Trends Pharmacol Sci. 2009, 30 (11): 600-607.
10.    Koliaki C, Doupis J. Incretin-based therapy: a powerful and promising weapon in the treatment of type 2 diabetes mellitus. Diabetes Ther. 2011;2:101-21.
11.    White WB, Baker WL. Cardiovascular effects of incretin-based therapies. Annu Rev Med. 2016;67:245-60.
12.    Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, Steg PG, Davidson J, Hirshberg B, et al. The design and rationale of the Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in patients with diabetes mellitus–Thrombolysis in Myocardial Infarction (SAVOR-TIMI) 53 Study. Am Heart J. 2011;162:818-25.
13.    Mosenzon O, Raz I, Scirica B, Hirshberg B, Stahre C, Steg P, et al. Baseline characteristics of the patient population in the Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in patients with diabetes mellitus (SAVOR) TIMI 53 trial. Diabetes Metab Res. 2013;29:417-26.
14.    Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, Steg PG, Davidson J, Hirshberg B, et al. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. New Engl J Med. 2013;369:1317-26.
15.    Scirica BM, Braunwald E, Raz I, Cavender MA, Morrow DA, Jarolim P, et al. Heart failure, saxagliptin and diabetes mellitus: observations from the SAVOR-TIMI 53 randomized trial. Circulation. 2014:CIRCULATIONAHA-114.
16.    White WB, Bakris GL, Bergenstal RM, Cannon CP, Cushman WC, Fleck P, et al. EXamination of cArdiovascular outcoMes with alogliptIN versus standard of carE in patients with type 2 diabetes mellitus and acute coronarysyndrome (EXAMINE): a cardiovascular safety study of the dipeptidyl peptidase 4 inhibitor alogliptin in patients with type 2 diabetes with acute coronary syndrome. Am Heart J. 2011;162:620-6.
17.    White WB, Cannon CP, Heller SR, Nissen SE, Bergenstal RM, Bakris GL, et al. Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes. New Engl J Med. 2013;369:1327-35.
18.    Zannad F, Cannon CP, Cushman WC, Bakris GL, Menon V, Perez AT, et al. Heart failure and mortality outcomes in patients with type 2 diabetes taking alogliptin versus placebo in EXAMINE: a multicentre, randomised, double-blind trial. Lancet (London, England). 2015;385:2067-76.
19.    Green JB, Bethel MA, Paul SK, Ring A, Kaufman KD, Shapiro DR, et al. Rationale, design, and organization of a randomized, controlled Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin (TECOS) in patients with type 2 diabetes and established cardiovascular disease. Am Heart J. 2013;166:983-9.
20.    Bethel M, Green J, Milton J, Tajar A, Engel S, Califf R, et al. Regional, age and sex differences in baseline characteristics of patients enrolled in the Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin (TECOS). Diabetes Obes Metab. 2015;17:395-402.
21.    Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, Buse JB, Engel SS, Garg J, et al. Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. New Engl J Med. 2015;373:232-42.
22.    McGuire DK, Van de Werf F, Armstrong PW, Standl E, Koglin J, Green JB, et al. Association Between Sitagliptin Use and Heart Failure Hospitalization and Related Outcomes in Type 2 Diabetes Mellitus: Secondary Analysis of a Randomized Clinical Trial. JAMA Cardiol. 2016;1:126-35.
23.    Drucker DJ. The cardiovascular biology of glucagon-like peptide-1. Cell Metab. 2016;24:15-30.
24.    Bentley-Lewis R, Aguilar D, Riddle MC, Claggett B, Diaz R, Dickstein K, et al. Rationale, design, and baseline characteristics in Evaluation of LIXisenatide in Acute Coronary Syndrome, a long-term cardiovascular end point trial of lixisenatide versus placebo. Am Heart J. 2015;169:631-8.
25.    Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R, Dickstein K, Gerstein HC, Køber LV, et al. Lixisenatide in patients with type 2 diabetes and acute coronary syndrome. New Engl J Med. 2015;373:2247-57.
26.    Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, Kristensen P, Mann JF, Nauck MA, et al. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. New Engl J Med. 2016;375:311-22.
27.    Marso SP, Poulter NR, Nissen SE, Nauck MA, Zinman B, Daniels GH, et al. Design of the liraglutide effect and action in diabetes: evaluation of cardiovascular outcome results (LEADER) trial. Am Heart J. 2013;166:823-30. [27]. Marso SP, Bain SC, Consoli A, Eliaschewitz FG, Jódar E, Leiter LA, et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. New Engl J Med. 2016;375:1834-44.
28.    Marso SP, Bain SC, Consoli A, Eliaschewitz FG, Jódar E, Leiter LA, et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. New Engl J Med. 2016;375:1834-44.
29.    Tahrani AA, Barnett AH, Bailey CJ. Pharmacology and therapeutic implications of current drugs for type 2 diabetes mellitus. Nat Rev Endocrinol. 2016:566–92.
30.    Heerspink HJL, Perkins BA, Fitchett DH, Husain M, Cherney DZI. Sodium Glucose Cotransporter 2 Inhibitors in the Treatment of Diabetes Mellitus: Cardiovascular and Kidney Effects, Potential Mechanisms, and Clinical Applications. Circulation. 2016;134:752-72.
31.    Cherney DZ, Udell JA. Use of Sodium Glucose Cotransporter 2 Inhibitors in the Hands of Cardiologists. Circulation. 2016;134:1915-7.
32.    Fitchett D, Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Hantel S, Salsali A, et al. Heart failure outcomes with empagliflozin in patients with type 2 diabetes at high cardiovascular risk: results of the EMPA-REG OUTCOME® trial. Eur Heart J. 2016;37:1526-34.
33.    Zinman B, Inzucchi SE, Lachin JM, Wanner C, Ferrari R, Fitchett D, et al. Rationale, design, and baseline characteristics of a randomized, placebo-controlled cardiovascular outcome trial of empagliflozin (EMPA-REG OUTCOME™). Cardiovasc Diabetol. 2014;13:1.
34.    Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. New Engl J Med. 2015;373:2117-28.
35.    Perseghin G, Solini A. The EMPA-REG outcome study: critical appraisal and potential clinical implications. Cardiovasc Diabetol. 2016;15:1