Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 6 2019

Лечение на хронична инсомния с Relaxophytol®

виж като PDF
Текст A
доц. д-р Пенчо Колев, дм
Началник отделение Клинична неврофизиология, Кабинет по нарушения на съня и полисомнография, УMБАЛНП “Св. Наум”, гр. София


Инсомнията се дефинира като хронично страдание, засягащо продължителността, дълбочината и качеството на нощния сън. В зависимост от това кой етап на съня е нарушен, се наблюдават нарушения в заспиването, събуждания по време на съня, ранно събуждане, комбинирани инсомнии. Според последната класификация на инсомниите (ICSD-3) най-честите са хронична и краткотрайна инсомния. Ето защо, целта на настоящето проучване беше да се оцени ефективността на Relaxophytol® при пациенти с инсомния и въздействието му върху качеството на съня. Изследвани бяха 30 пациенти с хронична инсомния на възраст 38-66 год., от които 13 мъже на възраст 41±9.4 год. и 17 жени на възраст 43±11.7 год. Продължителността на заболяването беше 5-17 години. Дизайнът на изследването беше: без лечение 7 дни, след това ежедневно прилагане на Relaxophytol® в продължение на 28 дни.

Резултатите показват статистически значимо скъсяване на времето на заспиване още в края на първата седмица и продължава достоверно и след третата и четвъртата седмица. Наблюдава се значимо удължаване на продължителността на съня след края на втората седмица от лечението, което се задържа до края на лечението. Броят на събужданията по време на сън намаляват достоверно още в края на първата седмица от лечението с Relaxophytol®. По-редкият брой събуждания продължава до края на лечението. Още след първата седмица се наблюдава значимо намаляване на времетраенето на събужданията, а след третата седмица отново има скъсяване на продължителността на събужданията в сравнение с първите две седмици.

Сравняването на резултатите между групите на мъжете и жените не показа достоверни разлики с изключение на по-краткото времетраене на събужданията по време на сън при мъжете (р≤0.05) в сравнение с жените в края на първата и втората седмица от лечението с Relaxophytol®.

В заключение можем да обобщим, че установената от нас ефективност на Relaxophytol® е при 73% от пациентите с инсомния. Няма докладвани както на сериозни нежелани лекарствени реакции, така и отпадане на пациенти поради неудовлетворение от лечението. Relaxophytol® оказва много добър ефект върху всички характеристики на съня – време за заспиване, продължителност на съня, качество на съня – брой и времетраене на събужданията по време на сън.

Инсомнията се дефинира като хронично страдание, засягащо продължителността, дълбочината и качеството на нощния сън. Честотата на инсомниите е много висока и в развитите общества достига до една трета от населението в зряла възраст, а при 10% са хронични. Жените и възрастните хора над 65 год. са по-често засегнати от заболяването.

В зависимост от това кой етап на съня е нарушен се наблюдават: нарушения в заспиването, събуждания по време на съня, ранно събуждане, комбинирани инсомнии.

Класификация на инсомниите (ICSD-3)[20]:

  • Хронична инсомния.
  • Краткотрайна инсомния.
  • Други инсомнии.
  • Изолирани симптоми и нормални вариации.
  • Прекомерно време, прекарано в леглото.
  • Кратък сън.

Най-важни са диагностичните критерии за поставянето на диагноза инсомния. Пациентът съобщава, родителят или близък наблюдават, едно или повече от следните оплаквания: трудно заспиване, трудно поддържане на съня, събуждане по-рано от желаното, трудности при лягане в удобен график, трудности при заспиване без намеса на родител или близък, умора/неразположение, нару­шение на вниманието, концентрацията или паметта, нарушени социални, фамилни, работни или научни постижения, смутено настроение/раздразнителност, дневна сънливост, поведенчески проблеми (напр. хиперактивност, импулсивност, агресия), намалена мотивация/енергия/инициативност, склонност към грешки/инциденти, загриженост за или недоволство от съня.

Съобщените оплаквания от заспиване/събуждане не могат да се обяснят ясно от неадекватни възможности (напр. достатъчно време е отделено за сън) или неадекватни обстоятелства (напр. обстановката е безопасна, тъмна, тиха и комфортна) за сън.

Трудностите при заспиване/събуждане не могат да се обяснят по-добре с друго заболяване на съня.

Въз основа на тези критерии инсомниите се разделят на хронична и краткосрочна.

Хронична инсомния

  • Нарушенията на съня и свързаните дневни симптоми се появяват най-малко 3 пъти седмично.
  • Нарушенията на съня и свързаните дневни симптоми са налице в продължение на повече от 3 месеца.


Краткосрочна инсомния

  • Наблюдава се поне 3 пъти в седмицата.
  • Продължителност по-малко от 3 месеца.
  • При нея по-често се установява причина за предизвикване или засилване на безсънието.
  • Тази инсомния възниква епизодично, най-вероятно е свързана с определен дневен стресор.

Лечението на безсънието може да бъде медикаментозно (бензодиазепини, имидазопиридини, мелатонин-рецепторни агонисти, антидепресанти, антиконвулсанти)[²¹], немедикаментозно (когнитивно-поведенческа терапия, релаксираща терапия) и лекарства без предписание (корени от валериана, мелатонин, седиращи антихистамини, триптофан и др.). През последните години все по-голямо внимание се отделя на психофармакологията, базирана на натурални растителни екстракти. Една не малка част от пациентите предпочитат лечение с медикаменти на базата на натурални растителни продукти, които имат добра ефективност и нямат сериозни нежелани лекарствени реакции.

Към тази група спада Relaxophytol®, който има следният състав в 2 капсули: тримагнезиев дицитрат със съдържание на магнезий (Mg) 130 mg, екстракт от маточина (Melissa officinalis) със съдържание на розмаринова киселина 66 mg и хидроксицинамова киселина 117 mg, екстракт от Грифония Симплицифолия (Griffonia Simplicifolia) със съдържание на 5-хидрокситриптофан (5-НТР) 147 mg, пиридоксин хидрохлорид със съдържание на Витамин B6 10 mg.

Ето защо, целта на настоящето проучване беше да се оцени ефективността на Relaxophytol® при пациенти с хронична инсомния и въздействието му върху качеството на съня.


Методи

Изследвани бяха 30 пациенти с хронична инсомния на възраст 38-66 год., от които 13 мъже на възраст 41±9.4 год. и 17 жени на възраст 43±11.7 год. Продължителността на заболяването беше 5-17 год.

Дизайн на изследването:

  • Без лечение 7 дни.
  • След това ежедневно прилагане на Relaxophytol® в продължение на 28 дни. Болните бяха инструктирани да приемат 1 капсула на обяд (един час преди хранене) и една капсула вечер преди лягане.

Оценява се въздействието на Rela­xophytol® върху различни характеристики на съня чрез ежедневно попълване на дневник на пациента: време за заспиване (min), продължителност на съня (min), качество на съня – брой събуждания и времетраене на събужданията по време на сън (min), самооценка на ефективността от пациента по 10-степенна скала. Изчислявани бяха средните стойности и стандартните отклонения за всички показатели след седмицата без лечение и на края на всяка седмица от прилагането на Relaxophytol®.


Резултати

В проведеното от нас клинично наблюдение 3 болни (10%) се отказаха след първите две седмици по лични причини без да имат оплаквания от нежелани лекарствени реакции и липса на ефективност. Трима пациенти се оплакваха от краткотрайна преходна замаяност и сънливост през първите 3-4 дни, които сред това не се наблюдаваха. При 5 от пациентите (17%) не се установи достоверно подобрение в резултат от лечението, с изключение на тенденция за намаляване на времето на заспиване (р≤0.1) след първата седмица на прием на медикамента. При 22 от болните (73%) беше установена статистически значима ефективност по отношение на всички оценявани показатели.

На Фиг. 1 са представени данните от времето на заспиване. Резултатите показват статистически значимо скъсяване на времето на заспиване още в края на първата седмица (р≤0.05). Това скъсяване беше достоверно и след третата и четвъртата седмица (р≤0.01).

Фигура 1:

На Фиг. 2 са представени резултатите от оценката на продължителността на съня. Наблюдава се статистически значимо удължаване на продължителността на съня след края на втората седмица от лечението (р≤0.05), което се задържа до края на лечението.

Фигура 2:

Броят на събужданията по време на сън (Фиг. 3) намалява достоверно още в края на първата седмица от лечението с Relaxophytol® (р≤0.05).

Фигура 3:

 

По-редкият брой събуждания продължава до края на лечението.

На Фиг. 4 са представени резултатите за времето, през което бол­ните са били будни по време на сън в min. По този показател също още след първата седмица се наблюдава значимо намаляване на времетраенето на събужданията (р≤0.05), а след третата седмица отново има скъсяване на продължителността на събужданията, в сравнение с първите две седмици (р≤0.01).

Фигура 4:

Резултатите от самооценката на ефективността от лечението, която е направена от пациентите в края на всяка седмица (Фиг. 5), показват статистически значимо увеличаване на оценката за ефективност (р≤0.05) още в края на първата седмица, което се задържа до края на лечението.

Фигура 5:

Сравняването на резултатите между групите на мъжете и жените не установи достоверни разлики, с изключение на по-краткото времетраене на събужданията по време на сън при мъжете (р≤0.05) в сравнение с жените в края на първата и втората седмица от лечението с Relaxophytol®.


Обсъждане

Получените от нас резултати показаха много добро повлияване на Relaxophytol® върху всички характеристики на съня – време за заспиване, продължителност на съня, качество на съня – брой и времетраене на събужданията по време на сън (min). Този ефект може да бъде обяснен с въздействието на съставките на Relaxophyto върху различни патофизиологични механизми на съня. Един от патофизиологичните модели приема инсомнията като свръхвъзбуда с увеличена соматична, кон­гнитивна и кортикална активност[4]. Пациентите с инсомния имат физиологична свръхвъзбудност както върху централната (корова), така и върху периферната (автономна) нервна система. Израз на свръхвъзбудимостта е активирането на хипоталамо-хипофизо-надбъбречната ос. Увеличаване на β-активността в електроенцефалографията, увеличаване количеството на кортизол, повишената температура, увеличаването на сърдечния ритъм са част от характеристиките на свръхвъзбудимостта. Установено е, че различни регулиращи съня субстанции са свързани с циркадните ритми и регулацията на съня. Някои ендогенни молекули могат да се категоризират като първично предизвикващи будност и супресия на съня (катехоламини, орексин, хистамин), а други предизвикват увеличаване на съня и потискане на будността (гама-амино маслена киселина – GABA, аденозин, серотонин, мелатонин, простагландин D2)[7,9]. Ето защо, увеличаването[15] или намаляването[26] на ГАМК при пациенти с инсомния може да бъде обяснено с хиперараузълния модел на инсомнията. Хиперараузъл във физиологичните, емоционалните или когнитивните процеси и се предполага извършване на превенция върху регулаторните процеси на съня, които се наблюдават при пациенти с инсомния. Много важна е ролята на два от невромедиаторите – GABA и серотонин (5-хидрокситриптамин, 5-НТ). GABA е основният невромедиатор в ЦНС, който има инхибиращо действие върху предаването на нервната възбудимост. Установено е, че ниските нива на GABA в централната нервна система (ЦНС) водят до хиперактивност и заболявания, свързани с разстройване на нормалната психична функция и инсомния[18].

Серотонинът е моноамин, който има ключова роля в регулацията на съня, чувството за болка, терморегулацията, апетита, агресията, сексуалното поведение и затова често се нарича „невромедиатор на щастието“. 5-НТ упражнява комплексни ефекти върху регулацията на съня при неговото взаимодействие със специфични рецептори, разположени в главния мозък, които участват в контрола на съня и будността[8].
Редица научни изследвания показват, че натуралните растителни продукти упражняват своите ефекти при терапия на безсънието, тревожността и депресията по различни механизми – включване в обратния захват на моноамини, повлияване свързването на неврорецептори, повлияване активността на транспортни канали, модулиране на невроналната комуникация или хипоталамо-хипофизо-адреналната ос и редица други[3,18].

Препаратът Relaxophytol® включва екстракт от маточина (Melissa officinalis). Маточината е многогодишно тревисто ароматно растение от семейство Устоцветни. Розмариновата киселина, която се съдържа в маточината, има изразено анксиолитично действие, поради факта че тя е силен инхибитор на ензима GABA трансаминазата (GABA-T), който е отговорен за метаболизма и разграждането на GABA[4,12]. Като потиска бързото разграждане на GABA, розмариновата киселина води до увеличаване концентрацията и времето на действие на този невромедиатор в ЦНС и така намалява невроналната възбудимост. Установено е, че сравняването между всички екстракти от различни растения, именно екстрактът от маточина притежава най-високата GABA-T инхибираща способност[6]. Фармакологични и клинични проучвания доказват ефекта на екстракта от маточина при подобряване на съня, включително при пациентки в менопауза[10,17,22], пациенти с тревожни разстройства, съпътствани с нарушения на съня[6], деца с безпокойство и нарушения на съня[16], подобряване на пременструалните симптоми[2]. В клинично проучване е доказано, че приемът на 300 mg екстракт от маточина два пъти дневно за период от 15 дни води до значимо подобрение на безсънието от 42%, не предизвиква никакви нежелани странични реакции и не променя чернодробните, бъбречните или кръвните показатели[6]. Приемът на храна води до забавяне на абсорбцията на розмариновата киселина при здрави доброволци[6], ето защо не се препоръчва да се приема екстракт от маточина непосредствено по време и след хранене.

Друга важна съставка на Relaxo­phytol® е 5-хидрокситриптофанът (5-HTP). Той е природна аминокиселина, която се намира в най-големи количества в семената на храстовидното растение Griffonia Simplicifolia, характерно за Централна и Западна Африка. 5-HTP е интересен, поради факта че той представлява междинен продукт при биосинтеза на серотонин, а терапевтичното му значение се корени в това, че „заобикаля” превръщането на аминокиселината L-Tryptophan в 5-HTP от ензима триптофан хидроксилаза[5,23] и така води до ускорен синтез на серотонин.

В някои проучвания за безсъние 5-HTP оказва благоприятен ефект при пациентите, страдащи от безсъние, като много добре повлиява качеството на съня, увеличавайки REM-съня[11]. 5-HTP показва много добра поносимост и липса или незначителни нежелани лекарствени реакции. Макар да няма документирани случаи на серотонинов синдром, все пак трябва да се избягва едновременно приложение на 5-HTP с други антидепресанти (МАО-инхибитори и SSRI)[5].

Витамин В6 също е част от Relaxophytol® и е необходим за синтеза на много невромедиатори, включително серотонин, допамин, GABA и мелатонин. Според много автори, това е причината за неговия анксиолитичен и антидепресивен ефект, а така също и за неговия положителен ефект върху съня и регулацията на циркадния ритъм[27].

Последният елемент в състава на Relaxophytol® е магнезият (Mg). Нивото на Mg е пряко свързано с нивото на стрес, като ниските нива потенцират стреса и обратно стресът води до ускорено отделяне и до ниски нива на Mg[24]. Хипомагнезиемията се свързва с редица неврологични и психични проблеми като тревожност, депресия, разстройства на съня, намалени когнитивни функции, паметови дефицити и други. Ефектите на Mg са намаляване на пресинаптичното освобождаване на глутамат[24], намаляване на активността на N-methyl-D-aspartate (NMDA) рецепторите, които са свързани с активиране на нервната възбудимост[24], намаляване освобождаването на катехоламини[24], увеличаване на освобождаването на GABA и свързването с GABA рецепторите[24]. Mg представлява естествен антагонист на NMDA, който се свързва с активиране на нервната дейност и естествен агонист на GABA, която се свързва с потискане на нервната дейност. Така Mg води до повишена парасимпатикова активност и анксиоличитечен ефект[1]. Многобройни клинични проучвания доказват ефекта на Mg като монотерапия или в комбинации при пациенти с разстройства на съня, тревожност и депресия[1,19,24,25].

Маточината (Melissa officinalis) има GABA-ергично действие, 5-НТМ има серотонинергично действие, витамин В6 участва в синтеза на серотонин, ГАМК и мелатонин, а Mg участва в освобождаването на GABA и свързването с GABA рецепторите. Установено е синергично действие на тези природни вещества в състава на Relaxophytol®, които възстановяват баланса на естествените невромедиатори в ЦНС и по този начин подобряват съня на пациентите с инсомния.

В заключение можем да обобщим, че установената от нас ефективност на Relaxophytol® е при 73% от пациентите с инсомния. Няма докладвани както на сериозни нежелани лекарствени реакции, така и отпадане на пациенти поради неудовлетворение от лечението. Relaxophytol® оказва много добър ефект върху всички характеристики на съня – време за заспиване, продължителност на съня, качество на съня (брой и времетраене на събужданията по време на сън) и може да бъде прилаган успешно за лечение на пациенти с инсомния.



книгопис:
1.    Abbasi B., Kimiagar M., Sadeghniiat K., Shirazi M.M., Hedayati M., Rashidkhani B. The effect of magnesium supplementation on primary insomnia in elderly: A double-blind placebo-controlled clinical trial, J Res Med Sci. 2012 Dec;17(12):1161-9.
2.    Akbarzadeh M. Effect of Melissa officinalis Capsule on the Intensity of Premenstrual Syndrome Symptoms in High School Girl Students, Nurs Midwifery Stud. 2015 June; 4(2): e27001.
3.    Alramadhan E., Dietary and botanical anxiolytics, Med Sci Monit, 2012; 18(4): RA40-48.
4.    Awad R, Muhammad A, Durst T, Trudeau VL and Arnason JT, Bioassay-guided fractionation of lemon balm (Melissa officinalis L.) using an in vitro measure of GABA transaminase activity, Phytother Res., August 2009, volume 23, issue 8, pages 1075-1081.
5.    Birdsall T., 5-Hydroxytryptophan: A Clinically-Effective Serotonin Precursor, Alternative Medicine Review, Volume 3, Number 4, 1998.
6.    Cases J., Ibarra A., Feuillere N. Pilot trial of Melissa officinalis L. leaf extract in the treatment of volunteers suffering from mild-to-moderate anxiety disorders and sleep disturbances, Mediterr J Nutr Metab (2011) 4:211–218.
7.    Clinton J. M., Davis C. J., Zielinski M. R., Jewett K. A., Krueger J. M. Biochemical regulation of sleep and sleep biomarkers. J. Clin. Sleep Med. 2011; 7(suppl. 5): S38- S42.
8.    Dugovic C, Role of serotonin in sleep mechanisms, Rev Neurol (Paris) 2001 Nov; 157 (11 Pt 2):S16-9.
9.    Griffith L. C . Neuromodulatory control of sleep in Drosophila melanogaster: integration of competing and complementary behaviors. Curr. Opin. Neurobiol. 2013; 23 (5): 819-823.
10.    Hajhashemi V., Safaei Az. Hypnotic effect of Coriandrum sativum, Ziziphus jujuba, Lavandula angustifolia and Melissa officinalis extracts in mice, Res Pharm Sci. 2015 Nov-Dec; 10(6): 477–484.
11.    Hong KB, Park Y, Suh HJ, Sleep-promoting effects of the GABA/5-HTP mixture in vertebrate models, Behav Brain Res. 2016 Sep 1;310:36-41.
12.    Lee H.J., Jeong Y.I., Lee T.H., et al. (May 2007). "Rosmarinic acid inhibits indoleamine 2,3-dioxygenase expression in murine dendritic cells". Biochem. Pharmacol. 73 (9): 1412–21.
13.    Lei Liu, Herbal Medicine for Anxiety, Depression and Insomnia, Current Neuropharmacology, 2015, 13, 481-493.
14.    Levenson J. C., Kay D. B., Buysse D. J. The Pathophysiology of Insomnia. Chest 2015;147(4):1179-1192.
15.    Morgan P. T., Pace-Schott E. F., Mason G. F., et al . Cortical GABA levels in primary insomnia . Sleep. 2012 ; 35 (6): 807-814.
16.    Müller SF, Klement S, A combination of valerian and lemon balm is effective in the treatment of restlessness and dyssomnia in children, Phytomedicine. 2006 Jun; 13(6): 383-7.
17.    Noguchi-Shinohara M. Pharmacokinetics, Safety and Tolerability of Melissa officinalis Extract which Contained Rosmarinic Acid in Healthy Individuals: A Randomized Controlled Trial, PLOS ONE | DOI:10.1371/journal.pone.0126422 May 15, 2015.
18.    Rancillac A., Serotonin and sleep-promoting neurons, Oncotarget. 2016 Nov 29; 7(48): 78222–78223.
19.    Rondanelli M, Opizzi A, Monteferrario F, Antoniello N, Manni R, Klersy C, The effect of melatonin, magnesium, and zinc on primary insomnia in long-term care facility residents in Italy: a double-blind, placebo-controlled clinical trial; J Am Geriatr Soc. 2011 Jan;59(1):82-90.
20.    Sateia M. J. International classification of sleep disorders-third edition: highlights and modifications. Chest, 2014: Vol. 146(5): 1387-1394.
21.    Sateia M. J., Buysse D. J., Krystal A. D., Neubauer D. N., Heald J. L. Clinical Practice Guideline for the Pharmacologic Treatment of Chronic Insomnia in Adults: An American Academy of Sleep Medicine Clinical Practice Guideline. J. Clin. Sleep. Med., 2017;13(2): 307-349.
22.    Scholey A., Anti-Stress Effects of Lemon Balm-Containing Foods, Nutrients 2014, 6, 4805-4821.
23.    Turner EH, Loftis JM, Blackwell AD, Serotonin a la carte: supplementation with the serotonin precursor 5-hydroxytryptophan; Pharmacol Ther. 2006 Mar;109(3):325-38.
24.    Vink R., Nechifor M., Magnesium in the Central Nervous System, Magnesium and stress, University of Adelaide Press 2011.
25.    Wienecke E., Nolden C. Long-term HRV analysis shows stress reduction by magnesium intake, MMW Fortschr Med. 2016 Dec;158(Suppl 6):12-16. Epub 2016 Dec 8.
26.    Winkelman J. W., Buxton O. M., Jensen J. E., et al. Reduced brain GABA in primary insomnia: preliminary data from 4T proton magnetic resonance spectroscopy (1 H-MRS). Sleep. 2008; 31 ( 11 ): 1499-1506.
27.    Yarlagadda A. et. al., Blood Brain Barrier: The Role of Pyridoxine [Review], Psychiatry 2007, 50-60.